肝功能障碍患者合理用药PPT资料课件

Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药物,肝脏肾脏与药物体内处置,肝脏代谢,（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍,药效增强,药效降低,肾功能障碍,药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,2024/8/30,1,药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肾脏排泄胆道排泄肝功能障,肝功能不全,（,hepatic insufficiency,）,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的,物质代谢障碍,、,解毒功能降低,、,胆汁的形成和排泄障碍,及,出血倾向,等肝功能异常改变，称之。,肝性脑病,严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起,中枢神经系统功能紊乱,，又称为肝功能衰竭,（,hepatic failure,）。,2024/8/30,2,肝功能不全（hepatic insufficiency）2,肝脏疾病常见的原因,生物性因素,病毒、细菌、寄生虫等,化学性因素,工业毒物、抗生素、药物,慢性酒精中毒,遗传性因素,肝豆状核变性、原发性血色病等,免疫性因素,原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素,饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,2024/8/30,3,肝脏疾病常见的原因 生物性因素 营养性因素2023/9/63,肝功能,障碍,病理生理,改变,药动学,改变,吸收,分布,代谢,排泄,药效学,改变,基础内容：,重点内容：,肝功能障碍时的用药原则,Outline,2024/8/30,4,肝功能病理生理药动学吸收分布代谢排泄基础内容：重点内容：肝功,一、肝功能障碍时的病理生理改变,门静脉高压,：肝窦血流受阻肝窦压,肝血流量下降,侧支循环的建立与扩大,：门静脉体静脉,-,广泛交通支,水、电解质代谢紊乱,：肝性腹水、低钾与低钠,糖、蛋白质代谢障碍,：低血糖、白蛋白及运载蛋白,胆汁分泌和排泄障碍,：血浆高胆红素,生物转化功能障碍,：药物代谢、解毒功能及激素灭活,凝血功能障碍,2024/8/30,5,一、肝功能障碍时的病理生理改变 门静脉高压：肝窦血流受阻肝,二、肝功能障碍对药代动力学的影响,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,2024/8/30,6,二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降病理生理改变药动,吸收,药物,胃肠道,血液,2024/8/30,7, 吸收药物胃肠道血液2023/9/67,“,门静脉,-,体静脉,”,侧枝循环的建立,口服药物,肠道吸收 门静脉肝脏代谢,50%,75%,体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig 1a - normal anatomy,FIG 1b - The architecture,of intrahepatic shunt,Fig 1c - The extrahepatic,shunt,2024/8/30,8,“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立肝硬化时Fig 1a - n,具有,“,肝首过消除效应,”,的药物,如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、,“,他汀,”,类,(,生物利用度,20%),、硝苯地平、尼群地平,(,30%),、利多卡因等,药物效应变化增强：,1,多数口服药物生物利用度增加,2,“,肝首过效应,（,liver first pass effect,),”,减小,药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至,200%,2024/8/30,9,具有“肝首过消除效应”的药物药物效应变化增强：2023/9,低蛋白血症,：,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd,低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,肝硬化时游离型药物浓度改变（,%,）,药 物,结合型,%,游离型增加,%,甲苯磺丁脲,70,115,保泰松,98,400,分布,高胆红素血症,：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争,结合白蛋白，使血液中,游离药物浓度,2024/8/30,10,低蛋白血症：肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药 物结合型,代谢,影响因素,药物效应变化结果,有效肝细胞数量减少,药物的摄取及代谢能力均降低,肝血流量减少,影响肝脏对药物的摄取,门脉血液分流,肝首过清除减少,肝药酶,CYP450,含量减少、活力降低,与肝药酶（,CYP450,）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟,胆汁分泌与排泄障碍,经胆汁排泄的药物消除延迟,摄取 代谢消除,t,1/2,药效增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响环节,2024/8/30,11, 代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：,经代谢灭活的药物,：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应,利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等,经代谢活性增强的药物,：肝脏疾病可能导致药效明显减弱,泼尼松、可的松、维生素,D3,、环磷酰胺等,某些具有活性代谢产物的药物,：肝脏疾病可能导致药效相应减弱,依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等,代谢产生毒性代谢物,：活性物质生成减少,异烟肼,2024/8/30,12,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：2023/9/612,排泄,经胆道排泄的药物特点：,可主动分泌,药物是极性物质,相对分子量,300,（,5000,以内），,500,左右胆汁排泄率高,胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一,肝肠循环：延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量,胆汁药物浓度,血浆药物浓度,2024/8/30,13, 排泄经胆道排泄的药物特点：胆汁清除率胆汁流量胆汁药,效应变化,：,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄,胆汁排泄,药物体内蓄积,胆汁浓度,血清,青霉素,G,氨苄西林,头孢西丁,阿莫西林,头孢唑啉,头孢哌酮,头孢呋辛,头孢噻肟,头孢拉啶,头孢他啶,阿米卡星,环丙沙星,万古霉素,克林霉素,多西环素,甲硝唑,肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！,2024/8/30,14,效应变化： 胆汁浓度血清青霉素,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,疾病,影响药动学的因素,影响的结果,实例,脂肪肝,酒精性肝病,基本正常,基本不受影响,肝炎,胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；,肝药酶活性基本正常或降低；,游离药物增加；,药物清除取决于肝脏受损的程度与速度,对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，,t,1/2,由正常的,2.7h,延长至,12h,肝硬化,门,-,腔静脉分流，肝血流量减少；,低蛋白血症；,肝药酶含量降低；,生物利用度增加；,游离药物增加；,药物清除率下降；,药物蓄积,中度肝硬化患者吗啡的,F,由正常的,47%,增加到,100%,清除率下降,59%,剂量应减半,肝肾综合症,（,HRS,）,肝衰竭；,肾衰竭；,药物清除严重受阻，,药物蓄积,羧苄青霉素的,t,1/2,由正常的,1h,延长至,24h,2024/8/30,15,不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结,肝功能障碍患者药动学相关问题：,肝功能障碍与肝清除率,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,肝功能损害程度与药物清除的关系,2024/8/30,16,肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率2023,1,肝清除率,CL,H,CL,H,=QER= Qf,u,CL,int,/(Q + f,u,CL,int,),Q,：肝血流量,ER,：肝抽提率,f,u,：游离药物分数,Cl,int,：肝脏内在清除率,(,肝药酶活性、肝内药物转运速率,),2,肝清除率,CL,H,的意义,肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标,影响因素：,肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率,/,肝药酶活性,肝功能障碍与肝清除率,2024/8/30,17,1 肝清除率CLH 肝功能障碍与肝清除率2023/9/6,肝功能损害程度与药物清除的关系,肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的,临床表现、实验室检查,来评估严重程度。,Child,分级法：,1964,年,Child,根据肝病患者的,3,项临床指标,（,腹水、神经症状、营养状态,）,及,2,项实验室检查指标,（,胆红素、白蛋白,），,将严重度分为,A,、,B,、,C,三级,Child-Pugh,分级法：,1973,年，,Pugh,在,Child,分级的基础上，,去掉营养状态,，加入,凝血酶原时间,一项，将严重度分为轻、中、重三度。,目前临床使用的是,Child-Pugh,分级法,2024/8/30,18,肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度的评估：一般,Child-Pugh,分级法,共,5,项指标，每项,3,分，总分,15,分,评估参数,评分,1,分,2,分,3,分,脑病分级,0,1-2,3-4,（根据症状及脑电图分为,0-4,共,5,级）,腹水,无,轻度,中度,总胆红素,(mg/dl),1-2,2-3,3,白蛋白,(g/dl),3.5,2.5-3.5,10,总分,5-6,7-9,9,严重程度,轻,中,重,2024/8/30,19,Child-Pugh分级法共5项指标，每项3分，总分15分评,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,情形一,：下降慢且程度较小,CYP2D6,葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低,重度肝损时尚有,50%,以上,情形二：,降低快而明显,CYP3A4,、,CYP2C19,轻度肝损时明显降低,重度肝损时保留不到,20%,2024/8/30,20,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病,严重肝病可以影响药物的浓度,-,效应反应，表现在：,敏感性增加：,麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药,反应性降低：,髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响,肾衰风险增加,：,ACEI,及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍对药物反应性,/,药效学的影响,肝性脑病患者,苯二氮卓类,常规剂量即可诱发肝昏迷：,血脑屏障功能减退；,异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；,脑内抑制性神经递质受体（,GABA,）数目增加,这类患者也不应使用,巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,2024/8/30,21,严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：三、肝功能障碍,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；,类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。,麻醉镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时,VitK,依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,2024/8/30,22,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；麻醉镇痛药,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：,髓袢利尿剂反应低，效果差；,宜采用保钾利尿药螺内酯：,因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；,不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；,不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,2024/8/30,23,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：利尿药：2023/9/623,四、肝功能障碍时的,6,项用药原则,肝功能障碍对药物的影响主要是：,在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低,具有首过消除效应的药物：生物利用度增大,蛋白结合降低、游离药物浓度升高,药物胆汁排泄减少、减慢,Cmax,和,AUC,增大,药物的血浆半衰期延长,药效增强、体内蓄积,2024/8/30,24,四、肝功能障碍时的6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：,控制,药物,备注,禁用,麻醉镇痛药：,吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因,镇静催眠药：,巴比妥类、水合氯醛,禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动,抗菌药物：,依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素,B,、灰黄霉素,损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者,解热镇痛药：,阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等,抗肿瘤药：,氟尿嘧啶、丝裂霉素等,严重肝病时禁用,慎用,异丙嗪、地西泮,抗菌药物：,头孢菌素、红霉素、羧苄西林,不宜久用，肝昏迷先兆时禁用,口服降糖药,：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲,口服避孕药、甲基多巴,胆汁淤积者禁用口服避孕药,利尿剂：,噻嗪类、速尿、依他尼酸,解热镇痛药：,保泰松及其他含钠药物,特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者,原则一：,尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害,2024/8/30,25,控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因禁用,原则二：,精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物,不宜使用疗效不确定的,“,保肝药,”,，而加重肝脏消除负担,宜停止用药，充分卧床休息,2024/8/30,26,原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物2,原则三：,避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药,肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用,泼尼松龙,和,氢化可的松,，避免使用泼尼松和可的松：,泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效,环磷酰胺,无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为,磷酰胺氮芥,才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用,依那普利,活性低肝内水解成,二羧酸依那普利拉,，作用是依那普利的,10,倍以上,2024/8/30,27,原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母,原则四：,评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药,必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护,抗结核治疗药物,利福平、异烟肼,都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）,必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量,中度肝硬化患者术中及术后使用,吗啡、芬太尼,等麻醉镇痛药时，剂量应减半,2024/8/30,28,原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝,原则五：,正确解读血药浓度监测结果,考虑蛋白结合率的影响,血药浓度测定值：,全血浓度,，肝功能损害游离药物,某药的正常蛋白结合率,99%,，某肝硬化患者,TDM,测得全血浓度为,A,，则推测的游离药物浓度为,1%A,。而该患者实际蛋白结合率,98%,，实际游离药物浓度为,2%A,，比预计值增加一倍,考虑活性代谢物的影响,降压药：,氯沙坦,E3174/,羧酸代谢产物,(,活性是母药的,10,40,倍,),肝硬化患者口服,50mg, ,血药浓度：,增加,4,倍 增加,2,倍,Q:,如何进行剂量调整？,1.,剂量减半,2.,剂量减到,1/4,2024/8/30,29,原则五：正确解读血药浓度监测结果2023/9/629,原则六：,充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化,避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等,避免使用,ACEI,、,NSAID,以免诱发急性肾衰竭,2024/8/30,30,原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化2023/,THE END,2024/8/30,31,THE END2023/9/631,肝功能障碍患者合理用药PPT资料课件,32,肝功能障碍患者合理用药PPT资料课件,33,