NIR在制药行业中的应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,NIR制药行业应用,杨辉华,清华大学中药现代化研究中心,8/29/2024,西药,成分：原料药、辅料,有效成清楚确、成分数量较少,作用机理较明确,剂型较少,生产工艺较简单,常量分析,西药制药工艺,合成,混合,压片,包衣,枯燥,中药,传统中药,剂型种类多：,丸、散、膏、丹,成分太复杂：,每一味中药成百上千种成分，复方，大复方。,但主要、指标成分较少。,药理不明晰：,有效成分、作用机理多不明确,来源差异大：,中药材有动、植、矿、金等来源；,植物药具多，但又有根茎叶花果实种子等不同药用部位；,不同产地地块、不同年限、不同采收季节药材品质不同。,工艺较落后：传统的煎煮、浓缩。,控制手段少：温度、压力、液位、流量、密度、时间、pH,生产标准差：目前以手工操作为主，自动化程度低，人为因素影响较大。,质量标准低：含量检测项很少；没有规定上下限。,微量分析、甚至痕量分析,现代中药,创制新剂型：,颗粒剂、注射剂、纳米、脂质体、缓控释等,成分简化：,去除无效成分，保存有效成分,药理明晰,减少药材、原料差异,通过提取物入药,采用先进工艺：先进的提取、精制、浓缩、枯燥等工艺,实时在线质量分析与智能控制：,实时在线分析中药质量的变化，根据质量实施控制,标准生产：实行全自动化操作，减少人为因素，实施企业信息化改造，建立信息化企业,提高质量标准：增设含量检测项；规定上下限,中药制药工艺,炮制,提取多种提取方式,浓缩,精制醇沉、水沉、柱层析,混合、造粒,压片、包衣,枯燥多种枯燥方式,制剂,天然产物加工,通常都有提取、纯化工艺。,银杏提取物,罗汉果提取物罗汉果苷 可乐,桅子提取物,黄芩提取物,黄芪提取物,药品质量控制系统工程,GAP/GACP,GLP,GMP,GSP,NIR光谱,检测技术,GMP vs. cGMP,SFDA: GMP(药品生产质量管理标准),FDA: cGMP (current Good Manufacture Practices )，动态药品生产质量管理标准，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。,药品生产质量控制认证,中药生产过程质量控制趋势: 将在线分析技术、过程分析技术PAT,引入中药生产过程质量控制，逐步到达cGMP的要求。,中药生产过程质量控制现状: 沿用传统过程控制方法，基于过程参数温度、压力、流量、时间进行控制,NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing,中药指纹图谱,近红外光谱,关联建模：,智能,计算算法,智能控制,自动控制,控制方法：,智能,控制算法,基于过程参数,(温度、压力、,流量、时间),的控制,基于中药内在质量,(成分含量、,相似度、纯度),效益最优的控制,质控模式：拟人,智能,的控制,智能的三重含义,基于中药内在质量、,效益最优的控制,现代中药,生产过程,(GMP),执行器,NIR光谱仪,传感器,工控机,PLC,生产过程控制,自动控制,智能控制,中药指纹图谱质量控制方法,中药生产全面质量控制：原料、半成品、成品,对中药生产工艺进行监控,指纹图谱质量控制已获得国际广泛认可：美国FDA、英国草药典、印度草药典、德国药用植物学会,中药指纹图谱 中药的整体特征模糊控制,多指标成分定量 中药的个别成分定量精确控制,NIR技术在制药领域中的应用,在线近红外光谱仪与工厂DCS集中控制系统、APC先进控制系统进行无缝集成，配合化学计量学软件，特别适合于制药行业在线质量分析和过程控制,西药生产的合成、别离纯化、发酵、混合、造粒和包衣等工艺过程以及包装线的半成品在线质量监测,中药的提取、浓缩、枯燥、混合、柱层析等工艺过程。,合成、发酵过程：,可用于化学合成、生物发酵的过程监测、终点判断。,混合过程：,一般通过漫反射方式采集光谱，实时检测固体粉末的混合均匀度，保证每一批混合物都符合均匀度要求，同时可对药物成分进行含量测定。与传统方法相比，能够更加全面和及时地反映混合均匀度变化，实现对混合均匀度的在线、精准控制。传统人工分析方法操作复杂，需要较长的检测时间和较高的检测费用，不能实时在线反映混合过程中的变化趋势。,造粒和包衣过程：,实时在线检测水分、溶剂含量、颗粒度、包衣厚度等指标。,中药天然产物提取过程：,实时在线检测中药天然产物提取过程中有效成分的溶出趋势，实现对中药复杂化学成分群的实时、在线、无损的检测，判断提取过程终点。可适用于中药的水煎煮提取、有机溶剂回流提取、有机溶剂渗漉提取。,浓缩/减压浓缩过程：,实时在线检测水分溶剂及目标成分含量、相对密度等，控制浓缩过程终点。,枯燥过程：,实时在线检测水分含量，对枯燥过程进行反响控制。,柱层析过程：,实时在线监测流出液的成分及其含量变化情况，准确判断并控制流出液收集的起点和终点，保证质量、提高得率。,别离纯化：,不仅中药，西药因为合成产品的得率问题，也往往需要进一步别离纯化，经常用到柱层析。,包装线半成品的在线质量监测：,例如片剂的铝塑包装，如果一片有问题如破损、不完整、外表有污点、有裂缝等，那么整板都报废或返工，因此，在半成品在包装线上需进行在线检测。,另外，对于液体产品，灌封包装线也应当有近红外在线监测。目前，酒厂都有应用，小针剂、口服液等都需应用。,成品的快速检测：,可实现所有个体的在线检测如鉴别、外表完整度、均匀度、光洁度、水份检查等，较通常的事后抽样检查，可提高成品的合格率。,西药NIR的应用举例,原料鉴定,生产过程分析与控制,产品分析,中药的NIR应用举例,中药柱层析,中药提取,中药药粉混合,定性分析,原、辅料鉴别,包装材料鉴别,中药材产地、真伪、品质鉴别,目标：,1柱层析生产过程全自动控制：溶剂混配，上样，洗脱，柱再生,2在线质量分析：在线监测柱层析过程流出液的成分含量、品质,3智能控制：收集品质合格的流出液，效益最大化,原料罐,溶剂罐,层,析,柱,NIR,柱层析过程自动控制、智能控制,基于工控机上位机和PLC下位机的柱层析生产过程自动控制系统。,输入：流量计，液位计，阀门位置，NIR在线光谱仪质量分析数据,输出：泵的启停、阀的开关。,控制量：需要收集的流出液的质量。,中药提取过程近红外在线质量分析与智能控制系统,吉林敖东,中药药粉混合均匀性近红外在线检测系统,近红外光谱仪通过电池供电,近红外光谱仪通过无线方式传送数据,适合于初混、制粒后终混,实时监测混合均匀度,中药生产过程在线质量分析与智能控制系统,一个系统,中药生产过程在线质量分析与智能控制系统,二个结合,将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合,在线质量分析与智能控制结合,三个关键,NIR/HPLC关联模型,自动控制,智能控制,四个效果,消除废品，保证品质,提高得率，节省资源,降低能耗，节约能源,减少污染，保护环境,NIR在线光谱仪应用中的技术问题,取样方式,：在线、侧线等取样方式,检测方法,：透射、透反射、漫反射等,检测部件,：各式光纤探头、流通池,预处理,： 过滤、脱气、恒温、稳流、抓样等,防爆,： NIR在线检测仪及配套设备采用防爆技术,系统集成与优化,：,(1) 与中药的质量控制要求接轨；,(2) 与自控系统集成；,(3) 基于质量控制方式的生产过程优化。,NIR主要厂商在制药行业的应用分析,Bruker：流动检测车中检所；,微生物发酵，,Thermo Fisher：天士力、正大青春宝；,Brimrose：,承德颈复康药业；,美国，较多的西药混合均匀度在线检测装置,FOSS：,谢谢！,