临床常用抗凝药物的应用课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,-,*,常用抗凝药物的应用,武汉市第一医院,欧阳方,-,常用抗凝药物的应用,1,ATIII + Xa + IIa,(1:1 ratio),普通肝素,(,凝血酶间接抑制剂,),1930,s,ATIII + Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980,s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,抗凝药物的发展历程,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,-,ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII,2,普通肝素,平均分子量,15000,有相似的抗,a,和,a,活性,低分子肝素,平均分子量,4000-5000,抗,a,大于,a,活性,戊糖,平均分子量,1728,只有抗,a,活性,肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较,-,普通肝素低分子肝素戊糖肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较-,3,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）,非口服给药,依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用,随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗,a,）增强、半衰期延长,-,普通肝素：抗,a,和抗,a,活性,1,：,1,-,低分子肝素：,抗,a,活性,抗,a,活性,-,磺达肝癸钠：只有抗,a,活性,大多有,HIT,风险：,UFHLMWH,磺达肝癸钠,-,肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）非口服给药-,4,华法林,华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物,华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林,-,华法林华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患,5,6,华法林优缺点,-,6华法林优缺点-,6,新型抗凝药分类,-,新型抗凝药分类-,7,常见,NOAC,的作用机制及其与华法林的区别,NOAC,2,起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。,Va,Xll,Xl,lX,X,VII,TF,II,I,纤维蛋白凝块,VIIIa,抑制,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,口服直接,IIa,因子抑制剂,达比加群酯,1.,中华心血管病杂志血栓询证工作组,.,中华心血管病杂志,2014; 42(5): 362 2.,周建光,等,.,临床药物治疗杂志,2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a,因子是凝血级联中的放大位点,3,，,在凝血级联反应中发挥重要作用，一个,a,因子分子可产生近,1,000,个凝血酶分子,VK,维生素,K,拮抗剂,华法林,华法林,1,通过干扰维生素,K,合成，从而非特异性抑制维生素,K,依赖性凝血因子的合成，起效慢；,同时降低蛋白,C,活性，与某些副作用相关,-,常见NOAC的作用机制及其与华法林的区别NOAC2VaXll,8,新型口服抗凝药与华法林的药动学比较,项目,华法林,达比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,前体药,否,是,否,否,作用标靶,维生素,k,凝血酶,a,因子,( fa),a,因子,( fa),半衰期,40 h,14,17 h,5,13 h,8,15 h,达峰时间,72,96h,2 h,2. 5,4 h,3 h,生物利用度,90%95%,6%,66%100%,50%,蛋白结合率,99%,35%,92%95%,87%,监测,INR,无需监测,无需监测,无需监测,用法用量,qd,110/150mg,qd/bid,20mg,qd/bid,5mg,bid,代谢排泄途径,细胞色素,P450,80%,经肾,20%,经胆汁,66%,经肾,33%,经胆汁,25%,经肾,75%,经胆汁,药物相互作用,较易发生,很少发生,很少发生,很少发生,出血干预方法或拮抗剂,维生素,K,，,FFP,，,PCC,，重组激活因子,FFP,，无拮抗剂,FFP,，无拮抗剂,: PCC,FFP,，无拮抗剂,FFP:,新鲜冰冻血浆,; PCC:,凝血酶原复合物浓缩物,INR:,国际标准化比值,-,新型口服抗凝药与华法林的药动学比较项目华法林达比加群酯,9,新型直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：,阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂：,肝素,/,低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。,可逆地与凝血酶活性位点结合,，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶,C,的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。,-,新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶抑制剂的药理作用机制直接凝,10,阿加曲班的临床应用,急慢性动静脉血栓性疾病,-,缺血性脑梗死急性期（发病,48,小时内），改善患者的神经症状,（运动麻痹）、日常活动障碍。,-,用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。,-,用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危,人群的经皮冠脉介入术。,-DVT/PE,抗凝治疗。,确诊或疑诊,HIT,的抗凝预防或治疗,-,阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病-,11,深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,2012,直接,a,因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，,对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。,HIT,及存在,HIT,风险的患者更适合使用。,抗凝药物的临床应用,ICU,病人深静脉血栓形成预防指南,内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（,2015,）,由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些,陈旧,或者已经部分,机化的血栓,仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于,慢性病变,仍然有相当的作用。,当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂,阿加曲班,、水蛭素或达那肝素。,肾功能不全,的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。,在应用,UFH,的过程中发生不能解释的血小板计数下降,50%,时，应该考虑病人是否发生,HIT,。如是，应停止应用,UFH,。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和,阿加曲班,。,阿加曲班是陈旧血栓、,HIT,抗凝首选,-,深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012 直接a因子抑制,12,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂,达比加群为,全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用,这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，,具有里程碑意义,-,达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶,13,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂,起效和失效迅速,2,小时达到,Cmax,半衰期：,12-17,小时,药代,/,药效可预期，,抗凝效果可预测,无需常规抗凝监测,无具有临床意义的药物食物相互作用,与细胞色素,P450,相关的药物发生相互作用的风险较低,-,达比加群酯的药代特性：新型口服直接凝血酶抑制剂起效和失效迅速,14,达比加群酯的临床应用,达比加群酯适用于,CHA2DS2-VASC,评分,1,并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者,。,心力衰竭，,NYHA,心功能级,高血压,年龄,75,岁,糖尿病,先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞,以下情况禁忌应用：,重度肾功能不全（,CrCl,不足,30ml/min),临床活动性出血或合并大出血风险的疾病,合并禁忌药物者（具体见后）,人工瓣膜,-,达比加群酯的临床应用达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC,15,达比加群酯剂量选择,达比加群酯,150mg,适用于大部分人群,达比加群酯,110 mg,：,年龄,75,岁,中度肾功能不全（,CrCL 30-50 ml/min,）,合并使用具有相互作用的药物*,HAS-BLED,评分,3,分以上者,*包括强效,P-,糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂或选择性,5-,羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。,CHA2DS2-VASC,评分,1,分以上的非瓣膜病房颤患者,-,达比加群酯剂量选择达比加群酯150mg达比加群酯110 mg,16,达比加群酯与,CYP450,酶代谢相关药物相互作用,达比加群不通过细胞色素,P450,代谢,联用,强效,P-gp,抑制剂、诱导剂时会出现相互作用,显著增加达比加群血药浓度,强效,P,糖蛋白抑制剂如,全身性酮康唑，决奈达隆,预期类似作用：,依曲康唑、他克莫司、环孢菌素,血药浓度增加,胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素,血药浓度下降,利福平、卡马西平或苯妥英,增加出血风险,非甾体消炎药,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛,质子泵抑制剂,H,2,受体抑制剂,-,17,达比加群酯与CYP450酶代谢相关药物相互作用达比加群不通过,老年和肾功能不全患者的用药建议,高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。,老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议,患者群,建议剂量,年龄,75,岁,110mg bid,中度肾功能不全（,CrCl 30-50 ml/min,）,110mg bid,重度肾功能不全（,CrCl 50 30 ,50,4,天前,2-3,天前（,48,小时）,-,围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。,19,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换,达比加群,VKAs,停用华法林，待,INR2.0,，立即起始达比加群,达比加群,VKAs,CrCl50ml/min,时，达比加群停药前,3,天开始给予华法林,30ml/min,CrCl2,时，停用达比加群,转换后的最初一个月，严密监测,INR,达比加群,肠外抗凝,达比加群末次给药,12,小时后开始,肠外抗凝,达比加群,下一次治疗时间前,2,小时内服用达比加群酯,（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯,-,达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林,20,达比加群酯遗漏服药的处理,患者不慎遗漏服药：,若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量,如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量,-,达比加群酯遗漏服药的处理患者不慎遗漏服药：-,21,消化道不良反应的处理,研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组,（包括,上腹部疼痛,、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）,消化不良症状通常为,暂时性,，且,程度较轻,。,预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。,临床可对症处理，例如用质子泵或,H,2,受体拮抗剂治疗。,-,消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于,22,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂,小分子抑制剂,无需辅助因子,特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心,同时抑制游离的、结合的Xa因子,抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段,对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能,利伐沙班,-,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂利伐沙,23,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除,吸收,20mg片剂空腹口服生物利用度为 66%,当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度,分布,血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等,代谢,约2/3 需要代谢,无活性循环代谢物产生,消除,约1/3 以活性成分原型经尿液排泄,经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除,-,利伐沙班药代动力学特点： 吸收好，双通道消除吸,24,快速吸收：口服,2-4,小时达,Cmax,-,快速吸收：口服2-4小时达Cmax-,25,使用利伐沙班时大多无需监测,药代动力学和药效学可预测,治疗窗宽,较少的药物、食物相互作用,-,使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测-,26,使用利伐沙班时大多无需剂量调整,通常情况下，影响用药剂量的因素,年龄,性别,体重,脏器,(,尤其是肝肾,),功能,使用华法林需要调整剂量,不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大,使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：,无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量,-,使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素,27,利伐沙班的循证依据,-,利伐沙班的循证依据-,28,预防VTE：10mg qd,治疗VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid；,21天后20mg qd,利伐沙班,用,于静脉疾病,-,预防VTE：10mg qd利伐沙班用于静脉疾病-,29,利伐沙班用于动脉疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd,使用人群：,（1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（75,岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为,15mg qd,-,利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病非瓣膜性房颤成年患者，利伐沙班可,31,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换,LMWH/,磺达肝癸钠利伐沙班,下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,静脉普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻给予利伐沙班,利伐沙班,LMWH/UFH,于下次利伐沙班给药时开始,-,利伐沙班与非口服抗凝剂的转换LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班下,32,利伐沙班与维生素,K,拮抗剂,(VKA),的转换,VKA,转换为利伐沙班,利伐沙班说明书,利伐沙班临床应用中国专家建议,-,非瓣膜病心房颤动卒中预防分册,VKA,INR,2.0,监测,INR,停用,VKA,立即开始利伐沙班治疗,利伐沙班转换为,VKA,VKA,与利伐沙班联用,INR,2.0,监测,INR*,停用利伐沙班,#,*患者联用利伐沙班与,VKA,时，检测,INR,应在利伐沙班给药,24,小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行,#,停用利伐沙班后，至少在末次给药,24,小时后，可检测到可靠的,INR,值,INR,2.0-2.5,可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药,INR,2.5,连续监测,INR,至上述范围再开始给药,当,INR3.0,，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）,-,利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班,33,肾功能不全患者剂量推荐,肾功能损害程度,推荐剂量,CrCl,：,50-80ml/min,轻度,肾功能损害,前三周,15mg,，每日,2,次,三周后,20mg,，每日,1,次,CrCl,：,30-49ml/min,中度,肾功能损害,前三周,15mg,，每日,2,次,三周后,20mg,，每日,1,次,若出血风险超过DVT复发及PE的风险,降为,15mg,，每日,1,次,CrCl,：,15-29ml/min,重度,肾功能损害,避免使用,CrCl65,岁,1,药物、饮酒各记,1,分,1,或,2,-, 年龄75岁、体重50kg的患者给药剂量为15mg，1,36,常用药物与新型抗凝药的相互作用,Heidbuchel H et al.,Eur Heart J,2013;34:20942106;,Europace,2013;15:625651.,酯,达比加群酯,利伐沙班,阿托伐他汀,P-gp/CYP3A4,抑制,+18%,无反应,地高辛,P-gp,竞争,无反应,无反应,维拉帕米,P-gp,竞争，弱,CYP3A4,抑制剂,+12-180%,（同时减少剂量和次数）,轻微影响（,CrCl15-50ml/min,时需注意）,地尔硫卓,P-gp,竞争,无反应,轻微影响（,CrCl15-50ml/min,时需注意,奎尼丁,P-gp,竞争,+50%,+50%,胺碘酮,P-gp,+12-60%,轻微影响（,CrCl15-50ml/min,时需注意）,决奈达隆,P-gp,竞争,/CYP3A4,+70-100%,（美国：,2x75mg),酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑,P-gp/CYP3A4/BCRP,+140-150%(,美国：,2x75mg),最高,+160%,红色,-,禁用；,桔色,-,减少剂量；,黄色,-,如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；,灰色,-,无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,-,常用药物与新型抗凝药的相互作用Heidbuchel H et,37,常用药物与,新型抗凝药,的相互作用,Heidbuchel H et al.,Eur Heart J,2013;34:20942106;,Europace,2013;15:625651.,酯,达比加群酯,利伐沙班,氟康唑,弱,CYP3A4,抑制,+40%,（如果全身用药）,环孢菌素；他克莫司,P-gp,竞争,+50%,卡拉霉素；红霉素,P-gp,竞争，及,CYP3A4,抑制剂,+15-20%,+30-50%,HIV,蛋白酶抑制剂（比如：利托那韦）,P-gp,竞争和,BCRP,竞争或诱导剂；,CYP3A4,抑制剂,最高,150%,利福平；金丝桃；卡马西平；苯妥英；苯巴比妥,P-gp,竞争和,BCRP,及,CYP3A4/CYP2J2,诱导剂,-66%,最高,-50%,抗酸剂（,H2B;PPI;,铝镁氢氧化合物）,肠胃吸收,+12-30%,无反应,红色,-,禁用；,桔色,-,减少剂量；,黄色,-,如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；,灰色,-,无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议,-,常用药物与新型抗凝药的相互作用Heidbuchel H et,38,出血并发症的处理,-,出血并发症的处理-,39,小结,优势,劣势,半衰期短，起效快，失效快,半衰期短，药物依从性要求高,固定剂量,肾功能不全患者需调整剂量,无需常规监测凝血功能,缺少常用的方法评估抗凝强度,颅内出血并发症少,无特异性拮抗剂,药物、食物影响小,价格较高,-,小结优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求,40,参考文献,1,心房颤动防治专家工作委员会,.,心房颤动：目前的认识和治疗建议,J.,中华心律失常学杂志,.2015.19,（,5,）,321-367,2,宋鑫宇，唐惠芳,.,非瓣膜性房颤患者新型抗凝药物研究进展,J.,现代医药卫生,.2015.31(8):1167-1169,3,陈松文，刘少稳,.,心房颤动患者应用新型口服抗凝药物指南解读,J.,诊断学理论与实践,.2015.14,（,3,）,:204-206,4,何改平，张彬,.,新型口服抗凝药物研究进展,J.,医学综述,.2015.21,（,8,）：,1432-1435,5,李林立，陈续君，董有海,.,新型口服抗凝药物在预防全髋全膝关节置换术后血栓形成的进展,J.,中华关节外科杂志,.2015.9,（,1,）,:123-127,6,王丹，张佳美,.,新型口服抗凝药物预防房颤相关卒中的研究进展,J.,实用心肺脑血管病杂志,.2015.23,（,8,）,:1-3,-,参考文献1心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动：目前的认,41,谢 谢！,-,谢 谢！-,42,