环孢素A的肾毒性课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,环孢素,A,的肾毒性（,CsA-NT）,及防治,1,.,环孢素A的肾毒性（CsA-NT）及防治1.,环孢素,A（ cyclosporin A ,CsA）,简介,CsA,是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取。为脂溶性。,CsA,的免疫抑制机制主要是选择性地抑制,T,辅助细胞的产生和释放。,CsA,对细胞的抑制作用是可逆的，停药后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响。,2,.,环孢素A（ cyclosporin A ,CsA）简介CsA,CsA,治疗慢性肾小球肾炎（1）,剂量为,5,mg/kg/d,，,口服,3-6,个月，病情好转后可开始逐渐减量至,1,mg/kg/d,维持应用。,用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的30%时，应减量或停药。,患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大于2.5,mg/kg/d,，,基础血清肌酐大于,180,umol/l(2.0mg/dl),者，最好不用。,CsA,治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应停止使用。,3,.,CsA治疗慢性肾小球肾炎（1） 剂量为5mg/kg/d，口服,CsA,治疗慢性肾小球肾炎（2）,治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗，,CsA,全血浓度的谷值应维持在100-200,ng/ml，CsA,血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表明,CsA,血浓度峰值在280-600,ng/ml,范围时，随着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增大,应用,CsA,疗程在一年以上者，应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况。,4,.,CsA治疗慢性肾小球肾炎（2）治疗期间应定期监测血药浓度以指,CsA,用于肾移植,CsA,在肾移植患者开始剂量为5-8,mg/kg/d。,监测血药浓度，一般血,CsA,浓度半年为,300,ng/ml,，,一年为,250,ng/ml,，,2,年为,150-200,ng/ml,。,5,.,CsA用于肾移植CsA在肾移植患者开始剂量为5-8mg/kg,CsA,的不良反应,肾 肾毒性，溶血-尿毒症综合征；,肝 肝毒性 ；,肿瘤 淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等；,皮肤 皮疹，角质化，增厚等；,胃肠道 恶心，呕吐，体重下降等；,代谢 高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等；,神经系统 头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等；,心血管 水钠潴留，高血压，血栓形成等；,口腔 齿龈增生；,血液系统 溶血性贫血。,6,.,CsA的不良反应 肾 肾毒性，溶,CsA,的药物相互作用,提高血药浓度: 酮康唑，氟康唑，红霉素，强的松，维拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃复安等。,降低血药浓度,:,苯妥因钠，苯巴比妥，异烟肼，利福平等。,增加肾毒性：氨基糖甙类抗生素，两性霉素,B，,顺铂，复方新诺明，,TMP，,甘露醇，头孢菌素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等,。,7,.,CsA的药物相互作用 提高血药浓度: 酮康唑，氟康唑，红霉素,CsA,的急慢性肾毒性的临床表现,移植肾功能延迟恢复；,急性肾功能不全；,慢性环孢素肾病；,不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常；,高血压；,肾小管功能障碍等。,（这种改变是剂量依赖性的，一般血中,CsA,浓度超过400,ng/ml,时出现肾毒性。治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。）,8,.,CsA的急慢性肾毒性的临床表现 移植肾功能延迟恢复；8.,CsA-NT,的病理组织学表现,急性,CsA-NT：,近曲小管上皮细胞内等大的空泡变性，坏死，可见细胞内包涵体，病变以皮髓质交界处为重。,慢性,CsA-NT：,各级肾小管均可见空泡变性，小管萎缩，坏死脱落，间质纤维化，入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩等。,9,.,CsA-NT的病理组织学表现 急性CsA-NT：近曲小管上皮,CsA-NT,的诊断与鉴别诊断,CsA-NT,的临床表现不具有特异性，临床诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别。,有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒，肾穿刺活检等。,10,.,CsA-NT的诊断与鉴别诊断 CsA-NT的临床表现不具有特,急性肾毒性,环孢素,A,收缩,入球小动脉。多系统参与该过程（具体见后）。,这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的，减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。,治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常。,11,.,急性肾毒性11.,急性肾毒性的发病机制（1）,CsA,对细胞钙信号传递的影响：,脂溶性,CsA,和胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性，使胞浆钙增加，因此细胞对收缩性血管活性介质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素等介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收缩状态。,CsA,对前列腺素系统的影响：,CsA,抑制磷脂酶,A2,的活性，破坏血管收缩性活性介质（,TXA2,）,和舒血管活性介质（,PGI2,）,之间的平衡，促进缩血管效应的发生。,12,.,急性肾毒性的发病机制（1）CsA对细胞钙信号传递的影响：脂溶,急性肾毒性的发病机制（2）,CsA,对血管内皮依赖性舒张功能的影响:,CsA,可能可通过降低,NO,产生，使肾血管收缩。,氧自由基系统:,活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响。,破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞、平滑肌细胞的过度收缩。,与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能。,13,.,急性肾毒性的发病机制（2）CsA对血管内皮依赖性舒张功能的影,慢性肾脏毒性,产生慢性肾毒性的危险因素:,男性,初始剂量大,发生急性肾功能不全次数,14,.,慢性肾脏毒性 14.,慢性肾脏毒性的发病机制（1）,慢性,CsA-NT,呈进展性的学说：,即持久的入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降。残存肾单位代偿性肥大，以保持,GFR,稳定。这种变化达到一定阈值时，适应性代偿阶段迅速瓦解，进入终末期肾衰。,15,.,慢性肾脏毒性的发病机制（1） 慢性CsA-NT呈进展性的学说,慢性肾脏毒性的发病机制（2）,肾素,-,血管紧张素系统,在,CsA,慢性肾毒性的发病机理中占重要位置。,AngII,刺激转化生长因子,-,1,（,TGF-1,）,在肾脏表达增加，,TGF-1,直接刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的产生，引起间质纤维化。,CsA,还可直接诱导肾内肾素,-,血管紧张素水平增高，后者引起肾皮质和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤。,CsA,对许多,间质纤维化相关因子,也有影响，如血小板来源生长因子（,PDGF,）、,单核细胞趋化蛋白（,MCP-1,）,等。,16,.,慢性肾脏毒性的发病机制（2）肾素-血管紧张素系统在CsA慢性,慢性肾脏毒性的发病机制（3）,P-,糖蛋白（,P-gp,）：,P-gp,是阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药有关。正常肾小管上皮细胞表达,P-gp,。,研究发现,CsA,能抑制肿瘤细胞,P-gp,活性，提高化疗药物的敏感性。推测,CsA,对正常肾小管细胞,P-gp,的抑制，促进内源性与外源性的分子在肾小管上皮细胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。,CsA,还可能,影响线粒体的功能,，主要是通过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响,ATP,的合成,。,17,.,慢性肾脏毒性的发病机制（3）P-糖蛋白（P-gp）：P-gp,CsA-NT,的防治,改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为,CsA,的介质可使,CsA-NT,大为改善。鱼油富含不饱和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增加,PG,释放，抑制,TXA2,等合成，改善,CsA,急慢性肾损害。,减低,CsA,的剂量或停用,CsA,。,CsA-NT,为剂量依赖性，停药或减量后肾功能可恢复。可通过监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于,400,ng/ml,。,保护肾脏，避免使用可增加,CsA,肾毒性的药物。,减轻,CsA-NT,的各种药物。,18,.,CsA-NT的防治 改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为Cs,减轻,CsA-NT,的各种药物（1）,钙拮抗剂（,CA）：,通过扩张,CsA,引起的收缩的入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使,GFR,升高。,具有防护,CsA-NT,的,CA,有三类：（,1,）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等。（,2,）苯烷胺类，异搏定。（,3,）苯硫氮卓类，地尔硫卓。,二氢吡啶类不影响,CsA,血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。,19,.,减轻CsA-NT的各种药物（1） 钙拮抗剂（CA）：19.,减轻,CsA-NT,的各种药物（2）,乙酮可可碱：,一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断,cAMP,转变为,AMP,，,能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。,镁：,镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用,CsA,时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与,CsA-NT,的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治,CsA-NT,有一定意义。,20,.,减轻CsA-NT的各种药物（2）乙酮可可碱：一种非选择性磷酸,减轻,CsA-NT,的各种药物（3）,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）,和血管紧张素受体拮抗剂（,ARB,）,L-,精氨酸（,L-Arg）：,是合成,NO,的基本原料，可明显加快,NO,的化学合成。,抗氧化剂：,如维生素,E,等,心钠素（,ANF）：,ANF,为一种强的利钠利尿因子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加,GFR。ANF,还能抑制肾素-血管紧张素系统活性。,21,.,减轻CsA-NT的各种药物（3）血管紧张素转换酶抑制剂（AC,减轻,CsA-NT,的各种药物（4）,溴隐亭（,BR）：,催乳素（,PRL）,可促进免疫细胞分化并增强其功能，,BR,可抑制垂体释放,PRL，,从而影响机体的免疫状态。,BR,与,CsA,有协同作用，低剂量的,CsA,与,BR,合用可获得充分的免疫抑制效果。,1,6-二磷酸果糖（,FDP）：,机制不清，可能与改善细胞内能量状况有关。,HMG-CoA,还原酶抑制剂：,改善肾间质纤维化。但与,CsA,合用可增加肌毒性。,各种中药：,如人参总甙、丹参、冬虫夏草等。,22,.,减轻CsA-NT的各种药物（4）溴隐亭（BR）：催乳素（PR,