术后靶向辅助治疗演示课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/4/28,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,术后靶向辅助时代是否到来,肿瘤科 张树才,2017-7-1,术后靶向辅助时代是否到来,1960,以前,1960,1980,1990,2000,2010,2017,环磷酰胺最早用于术后辅助治疗,顺铂开始应用于术后辅助治疗,靶向药物,EGFR-TKI,出现,1995,年非小细胞肺癌协作组进行,4767,例患者的荟萃分析，显示,5,年,OS,提高,5%,，但,OS,统计学差异，提示,含铂辅助化疗可能有效,2008,年,LACE,荟萃分析显示，术后辅助化疗,OS,获益，确定辅助化疗地位,2010,年,Lancet,发表一项,meta,分析，显示辅助化疗,5,年,OS,提高,4%,BR19,、,RADIANT,、,SELELT,研究，靶向药物术后辅助研究出现,CTONG1104,研究公布,手术,NSCLC,辅助治疗的发展,非小细胞肺癌患者中仅约,1/3-1/4,在初诊时可手术切除,可手术病例包括期、期和部分可切除,A,期患者。,术后辅助治疗发展史,1960以前1960198019902000 20,LACE,- Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,对,5,项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总,分析,确立了化疗在辅助治疗中的地位,研究名称,纳入标准,化疗方案,入组病人数,JBR10,pT2pN0 or pT1-2pN1,顺铂,+,长春瑞滨,482,IALT,Stage I, II, III,顺铂,+,长春瑞滨或长春花碱或长春地辛或依托泊甙,1867,ALPI,Stage I, II, IIIA,顺铂,+,丝裂霉素,+,长春地辛,1088,BLT,Stage I, II, III,顺铂,+,长春地辛或长春瑞滨或丝裂霉素联合异环磷酰胺,307,ANITA,Stage I, II, IIIA,顺铂,+,长春瑞滨,840,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559,LACE - Lung Adjuvant Cisplatin,LACE,结果,:,生存曲线,5,年生存绝对获益,：,5.3,%,Jean-Pierre Pignon etal, J Clin Oncol 26:3552-3559,在所有,NSCLC,辅助化疗阳性的随机临床试验中，,4,5,年的,生存,仅改善了,4%14%,LACE结果: 生存曲线5年生存绝对获益：5.3%Jea,TKI,在辅助治疗中的探索,BR.19,：吉非替尼辅助,治疗在未经选择患者中无获益,0,20,40,60,80,100,OS (%),0,1,2,3,4,5,6,时间,(,年,),安慰剂：中位未达到,吉非替尼,：,中位,5.1,年,HR=1.23 (95% CI 0.94-1.64),P=0.136,Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,TKI在辅助治疗中的探索BR.19：吉非替尼辅助治疗在未经,BR.19,：研究失败的原因分析,入组人群未经,筛选，同时入组人群以欧美高加索人为主，,EGFR,突变比例低，导致突变人群统计学分析效能,不足,分期偏早，,IB-IIIA,均包含在内，过多的,I,期患者影响了结果,吉非,替尼给,药剂量不足,研究设计给药,2,年,由于,ISEL,研究结果公布，,BR.19,提前结束，实际给药时间仅,6,个月左右,Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3320-6.,BR.19：研究失败的原因分析入组人群未经筛选，同时入组人群,RADIANT,：迄今为止最大样本的术后辅助靶向,III,期临床,主要终点：,DFS,次要终点：,OS,；,del19/L858R(EGFR,阳性,),患者的,DFS,和,OS,肿瘤样本,EGFR IHC +,和,/,或,EGFR FISH +,IB-IIIA,期,NSCLC,完全手术切除,无辅助化疗,4,周含铂两药,化疗方案,(n=973),分层,因素：,组织学,疾病分期,既往辅助化疗,EGFR FISH,状态,吸烟史,国家,(n=350),安慰剂,(n=623),厄洛替,尼,150mg/,天,90,天,180,天,2,：,1,治疗,2,年,随机、双盲、,III,期研究,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract,7501.,RADIANT ：迄今为止最大样本的术后辅助靶向III期临,RADIANT,研究背景介绍,EGFR-TKI,在晚期,NSCLC,的疗效已得到证实,早期,NSCLC,术后辅助化疗可使,5,年生存率从,60%,提高到,64%,，但由于化疗的毒性不是所有患者都适合含铂双药化疗,前期的探索性研究分析提示,EGFR,蛋白表达（,IHC,）和高,EGFR,拷贝数,/,基因扩增（,FISH,）是,EGFR-TKI,获益的预测因素,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,RADIANT研究背景介绍EGFR-TKI在晚期NSCLC的,主要终点,DFS,：,总体人群,突变亚组,Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.,结论：尽管全组没有达到统计学显著性差异，但突变亚组提示辅助厄洛替尼治疗完全切除的,EGFR,突变型,NSCLC,可延长,DFS,主要终点DFS：总体人群突变亚组Kelly K, et al,SELECT,研究：一项在,EGFR,突变型,NSCLC,术后采用厄洛替尼辅助治疗的,II,期临床,0,1,2,3,4,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,DFS,DFS,N=36,2,年,DFS,：,94%(79.5-98.5%),中位随访,2.5,年,0,1,2,3,4,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS,时间,(,年,),OS,N=36,中位,OS,未达到,Neal JW, et al. 2012 ASCO Abstract 7010.,EGFR,基因突变阳性,可手术切除,IA-IIIA,期,NSCLC,6-9,月常规辅助化疗,+/-,放疗,N=,36,，可扩大入组至,100,厄洛替尼,150mg/,天,2,年,前,3,年每,6,个月复查,CT,第,4,、,5,年每年复查一次,单臂、多中心、,II,期研究,SELECT研究：一项在EGFR突变型NSCLC术后采用厄,SELECT,研究后续研究结果,中位随访,3.4,年,2,年,DFS,为,89%,厄洛替尼停药后的中位至复发时间为,8.5,个月,41%,患者单个病灶复发，,12%,仅,CNS,复发,Pennell NA, et al. 2014 ASCO Abstract 7514.,0.1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,0.1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,中位随访时间：,3.4,年,mDFS,未达到,时间,(,年,),DFS,2,年,DFS 89%,时间,(,年,),OS,8,名患者死亡,研究缺陷单臂,II,期临床，且术后辅助放化疗后再加,TKI,SELECT研究后续研究结果中位随访3.4年Pennell,一项,Meta,分析：从,PUBMED,、,Embase,、,WOK,等检索,文献,研究,EGFR,突变,(%),药物,使用,中位,TKIs,持续时间,分期,NAC/AC,(%),样本量,女性,(%),不吸烟,(%),中位,随访,设计,Kelly 2015 (RADIANT),16.5,E,11.9,I-IIIA,51 vs.,57,973,59.1,20.5,47,RCT,Lv 2015,100,E/G/I,18,I-IIIA,13 vs. 45,138,68.1,19.6,31,RCS,Li 2014,100,G,6,IIIA,100 vs. 100,60,41.7,55,30.6,RCT,Goss 2013 (BR 19),4,G,4.8,IB-IIIA,17 vs. 17,503,46.1,8.3,56,RCT,DAngeio 2012,100,G/E,18.6,I-IIIA,45 vs. 16,286,73.4,60,34,RCS,Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,EGFR-TKI,辅助,治疗,(n=1019),vs.,非,EGFR-TKI,辅助,治疗,(n=941),早期,NSCLC,一项Meta分析：从PUBMED、Embase、WOK等检索,EGFR,突变亚组分析：,DFS,对,EGFR,突变患者，,EGFR-TKI,辅助治疗组的,DFS,改善更优,(HR=0.48, 95%CI 0.36-0.65),，复发相对风险降低,52%,，,3,年,DFS,提高,9.5%,1,0.5,2,2,辅助,TKI,更优,对照更优,EGFR,突变亚组,DFS,8,月,DFS (%),辅助,TKI,对照,0,6,12,18,24,30,36,42,40,40,60,70,80,90,100,63.8%,54.3%,Huang Q, et al. Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.,研究,HR (95% CI) weight,%,Kelly 2015 (RADIANT),0.60 (0.36, 0.96) 34.12,Lv 2015,0.34 (0.18, 0.73) 17.20,Li 2014,0.37 (0.16, 0.85) 12.09,Goss 2013 (BR 19),1.84 (0.44, 7.73) 4.10,DAngeio 2012,0.43 (0.26, 0.72) 32.49,总值,(I-squared=28.,2%,p=0.233),0.48 (0.36,0.65,) 100.00,EGFR突变亚组分析：DFS对EGFR突变患者，EGFR-T,对于,EGFR,突变患者*，相比于无辅助治疗，,EGFR-TKI,显著改善,DFS,Lv,C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6,.,*EGFR,突变阳性：,19del,或,L858R,30,例辅助,TKI,治疗,vs.26,例未接受辅助治疗,TKI,辅助治疗显著改善,DFS,TKI,辅助治疗是复发影响因子,对于EGFR突变患者*，相比于无辅助治疗，EGFR-TKI,对于,EGFR,突变阳性,II-IIIa,期患者，,相比辅助化疗，,EGFR-TKI,显著改善,DFS,II-IIIa,期,EGFR,突变阳性患者,(n=61),：辅助,TKI vs.,辅助化,疗,EGFR-TKI,显著改善,DFS,TKI,辅助治疗是复发影响因子,Lv,C, et al. Clin Lung Cancer. 2015 Apr 20. pii: S1525-7304(15)00085-6,.,对于EGFR突变阳性II-IIIa期患者，相比辅助化疗，E,Gefitinib (G) versus vinorelbine / cisplatin (VP) as adjuvant treatment in stage II-IIIA (N1-N2) non-small-cell lung cancer (NSCLC) with EGFR activating mutation (ADJUVANT): A randomized, Phase III trial (CTONG 1104),Yi-Long Wu,1,Wen-Zhao Zhong,1,Qun Wang,2,Song-Tao Xu,2,Wei-Min Mao,3,Lin Wu,4,Yi Shen,5,Yong-Yu Liu,6,Chun Chen,7,Ying Cheng,8,Lin Xu,9,Jun Wang,10,Ke Fei,11,Xiao-Fei Li,12,Jian Li,13,Cheng Huang,14,Zhi-Dong Liu,15,Ke-Neng Chen,16,Hong-Hong Yan,1,Xue-Ning Yang,1,Abstract 8500 presented by Y-L Wu,Guangdong Lung Cancer Institute,，,Guangdong General Hospital, China,吉非替尼对比长春瑞滨,/,顺铂（,VP,）辅助治疗,II-IIIA,（,N1-N2,）期伴有,EGFR,活化突变的非小细胞,肺癌,（,ADJUVANT,）：一项随机，,III,期,研究,（,CTONG 1104,）,Abstract 8500,Gefitinib (G) versus vinorelbi,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/29,17,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/317,研究背景,基于,9,项随机对照临床研究，,EGFR TKIs,是治疗,EGFR,突变阳性进展期,NSCLC,的标准一线治疗方案,1,；,BR19,和,RADIANT,研究中，,EGFR TKIs,作为可切除,NSCLC,的辅助治疗方案，获益有限,2,3,；,ADJUVANT (NCT01405079),研究是首个在完全切除且病理分期为,II-IIIA,（,N1-N2,）期的,EGFR,突变阳性,NSCLC,患者中，对比吉非替尼与,长春瑞滨联合顺铂的辅助治疗。,Abstract 8500 presented by Y-L Wu,Guangdong Lung Cancer Institute,，,Guangdong General Hospital, China,研究背景基于9项随机对照临床研究，EGFR TKIs是治疗E,ADJUVANT(CTONG1104),研究设计,完全切除的,II-III,A(N1-N2),期,NSCLC,EGFR,活化突变,(,外显子,19,缺失或外显子,21 L858R),ECOG PS 0-1,18,岁年龄,18.1,12.1-18,6.1-12,6,长春瑞滨,+,顺铂,(N=87),吉非替尼,(N=106),治疗周期,月,73 (83.9%),4 (4.6%),2 (2.3%),8 (9.2%),72(67.9%),12 (11.3%),9 (8.5%),13 (12.3%),药物暴露Wu YL, et al. 2017 ASCO Ab,主要终点：,DFS(ITT,人群,),100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,DFS (%),10.7m,3,年,DFS,率,34% vs 27%,吉非替尼,长春瑞滨,+,顺铂,患者数,111,111,事件,65,59,中位,月,(95% Cl),28.7,(24.9,32.5),18.0,(13.6,22.3),复发,HR=0.60,95%Cl 0.42,0.87; p=0.005,时间,(,月,),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,主要终点：DFS(ITT人群)100806040200012,DFS,的亚组分析,(ITT,人群,),亚组,总体,总体,Cox,风险比模型,性别,男,女,吸烟者,否,是,EGFR,突变状态,EGFR,外显子,19,缺失,EGFR,外显子,21 L858R,淋巴结,N1,N2,病理学,腺癌,非腺癌,患者数,222,89,130,167,52,115,106,77,143,207,11,DFS,HR(95% CI),0.58(0.40,0.83),0.60(0.33,1.09),0.58(0.37,0.92),0.61(0.40,0.92),0.56(0.27,1.19),0.55(0.33,0.92),0.62(0.37,1.04),0.89(0.45,1.76),0.52(0.34,0.80),0.58(0.40,0.84),0.85(0.16,4.46),0,0.5,1,1.5,吉非替尼更佳,长春瑞滨,/,顺铂更佳,P,值,0.003,0.094,0.020,0.018,0.132,0.024,0.071,0.743,0.003,0.004,0.852,交互,P,值,0.754,0.896,0.701,0.232,0.506,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,DFS的亚组分析(ITT人群)亚组患者数DFSHR(95%,发生率,10%,的不良事件,(,安全性人群,),AE,%,吉非替尼,(n=106),%,长春瑞滨,+,顺铂,(n=87), %,所有级别,3,级,所有级别,3,级,全部,AEs,57.5,12.3,80.5,48.3,中性粒细胞减少,2.8,0.0,52.9,34.5,贫血,1.9,0.9,50.6,5.7,白细胞减少,3.8,0.0,47.1,16.1,骨髓抑制,0.0,0.0,13.8,3.4,恶心,2.8,0.0,43.7,6.9,呕吐,4.7,0.0,41.4,9.2,厌食,1.9,0.0,23.0,0.0,皮疹,40.6,0.9,0.0,0.0,ALT,升高,27.4,1.9,3.4,0.0,AST,升高,11.3,1.9,1.1,0.0,腹泻,26.4,0.9,4.6,0.0,咳嗽,10.4,0.0,17.2,0.0,乏力,3.8,0.0,11.5,0.0,发热,0.9,0.0,10.3,1.1,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,发生率10%的不良事件 (安全性人群)AE, %吉非替尼(,健康相关生活质量,P=0.025,OR 0.48,(95%CI 0.25,0.91),P=0.002,OR 0.34,(95%CI 0.18,0.67),P=0.041,OR 0.47,(95%CI 0.23,0.97),总体,FACT-L,LCSS,TOI,研究期间伴临床相关改善的患者,(%),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,健康相关生活质量P=0.025P=0.002P=0.041总,ADJUVANT,研究小结,ADJUVANT,达到主要终点：,与,NP,相比，吉非替尼的疗效具统计学意义，中位,DFS,：,28.7 vs. 18.0,个月,(HR 0.60, P=0.005),3,年,DFS,：,34% vs. 27%,吉非替尼的,AE,与既往报告的一致；未报告间质性肺病病例,在辅助治疗情况下，吉非替尼治疗持续,2,年是合理且安全的,OS,数据不成熟,吉非替尼辅助治疗或可成为,N1/,N2,（,II,-,IIIA,期）,EFGR,突变,NSCLC,切除,患者的常规或首选治疗方,案,Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,ADJUVANT研究小结ADJUVANT达到主要终点：Wu,研究,ID,期,患者,N,治疗组,TKI,治疗,持续时间,终点,完成,IMPACT,WJOG6410L,UMIN,000006252,III,II-III,19、L858R,230,吉非替尼,vs.VP,2,年,DFS,2019,ADJUVANT,CTONG 1104,NCT,III,II-IIIA,19、L858R,220,吉非替尼,vs.VP,2,年,DFS,2017,ML 28280,NCT,II,II-IIIA,19、L858R,94,厄洛替尼,vs.VP,2,年,2,年,DFS,2019,ICWIP,NCT,III,II-IIIA,19、L858R,300,铂类化疗,vs.,铂类化疗,+,埃克替尼,2,年,DFS,2021,Evidence,NCT,III,II-IIIA,19、L858R,316,埃克替尼,vs.VP,2,年,DFS,2023,包括,2,项埃克替尼辅助,治疗的研究汇总,研究ID期患者N治疗组TKI治疗终点完成IMPACT UMI,埃克替尼注册临床,EVIDENCE,研究设计,一项多中心,III,期非盲随机对照研究（计划入组,320,例）,He JX,et al. 2016 ASCO Abstract TPS8570.,经术后病理确认的肺腺癌患者,II-IIIA,期,EGFR,敏感突变（,19,缺失或,21 L858R,）,ECOG0-1,埃克替尼,125mg,tid,口服,2,年,诺维本,25mg/m,2,iv,第,1,8,天,+,铂类,75mg/m,2,第,1,21,天*,最多,4,周期,主要终点：,DFS,次要终点：,OS,、,QoL,、耐受性,R,1,：,1,*诺维本,/,铂类组疾病进展后换埃克替尼治疗,埃克替尼注册临床EVIDENCE研究设计一项多中心III期,ICWIP,：埃克替尼辅助治疗,EGFR+,的,II-IIIA,期肺腺癌,患者多中心、随机、对照、双盲,III,期临床研究,主要研究终点：,DFS,次要研究终点：,OS,，安全性及耐受性、,QoL,探索性指标：生物标志物研究,根治性手术切除、,EGFR,基因敏感突变的,II-IIIA,期肺腺癌患者,含铂两药方案辅助化疗,4,个周期,埃克替尼治疗,2,年,或至出现疾病复发,或,出现,难以耐受的毒性,安慰剂治疗,2,年,或至出现疾病复发,或,出现,难以耐受的毒性,随访至术后,5,年,(DFS),1:1,随机,PI,：石远凯 教授,样本量,：,300,例,ICWIP：埃克替尼辅助治疗EGFR+的II-IIIA期肺腺,术后靶向辅助治疗时代来了吗？,TKI,辅助治疗的最佳时间？,1,年或,2,年还是更长？,能否影响长期生存？,DFS,或,OS,哪个更重要？,能否改变辅助治疗临床实践？,靶向治疗与放疗及化疗联合应用的整体治疗策略？,术后靶向辅助治疗时代来了吗？ TKI辅助治疗的最佳时间？1年,谢谢,谢谢,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,学习总结,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量学,结束语,当,你尽了自己的最大努力,时,，,失败,也是伟大,的，所以不要放弃，坚持就是正确的。,When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The,End,演讲,人：,XXXXXX,时,间：,XX,年,XX,月,XX,日,结束语,