蒽环类药物课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,可编辑,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,可编辑,*,各种蒽环类药物的使用和注意事项,蒽环类药物课件,蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素、表阿霉素等，是一类细胞周期非特异性化疗药。一般蒽环类化疗药物应用于一线或二线标准化疗方案中，经静脉给药方式应用于临床。蒽环类作为乳癌、白血病化疗中最常用的药物。,蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素药物，主要包括阿霉素、,【,药理作用,】1.,嵌入,DNA,分子非特异性插入相邻碱基对之间，与核糖,-,磷酸骨架结合，导致,DNA,分子局部解螺旋，并可干扰拓扑异构酶,重新连接断裂的,DNA,双链，从而阻碍,DNA,和,RNA,的生物合成。,2.,与细胞膜结合该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。,3.,脂质过氧化作用产生氧自由基细胞色素,P-450,还原酶（,cytochrome P-450 reductase,）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使,DNA,单链断裂。富含超氧化物歧化酶（,SOD,）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有,SOD,。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢。,【药理作用】1. 嵌入DNA分子非特异性插入相邻碱基对之间,表柔比星与阿霉素,表柔比星与阿霉素,阿霉素,(,多柔比星,)Adriamycin (Doxorubicin,ADM)【,剂量与用法,】,静注，每次,40mg,60mg/m2,，,3,周,1,次。或每日,20mg/m2,，连续,3,日，间隔,3,周再给药。目前认为总量不宜超过,450mg,550mg/m2,，以免发生严重心脏毒性。,静脉,或,动脉,内注射，临用前加,生理盐水,溶解成,2mg/m1,浓度。静脉滴注，加,100ml,250ml,生理盐水点滴。,阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubic,阿霉素,(,多柔比星,)Adriamycin (Doxorubicin,ADM),用于乳腺癌：,FAC,（多西他赛,+,多柔比星,+,环磷酰胺）方案、,TAC,（,5-Fu+,多柔比星,+,环磷酰胺）等方案主张,50mg/m 2,。,AC-,多西他赛方案、,AC,方案、,AC-,紫杉醇、 密集,AC-,密集紫杉醇（,2,周方案）等方案主张,60mg/m 2,。,阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubic,CAF,方案（,5-Fu+,多柔比星,+,环磷酰胺）,28,天,1,周期，共,6,周期,多柔比星,30mg/m 2 iv d1,、,d8,5-Fu 500mg/m 2 iv d1,、,d8,环磷酰胺,100mg/m 2 PO d1-d14,CAF方案（ 5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）28天1周期，共,不良反应,1.,心脏毒性 可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损伤程度与剂量有关，总量在,500mg/m2,以上者可多见。与放射治疗或与丝裂霉素合用，会加重心脏毒性。防治方法：用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、血清酶学等。总量应控制在,500mg/m2,以下。与自由基清除剂维生素,E,、解救剂,ATP,、辅酶,Q10,维生素,C,等并用。在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔放射治疗者，或与,MMC,、,DTIC,、,MTX,等连续用药时，每次用量和总剂量亦应酌减。停药指征：,EKG,显示诸如室上性心动过速、,P,波低平、,ST,段降低、心律失常、房性或室性早搏。继发性弥漫性心肌病变、充血性心力衰竭。,不良反应1.心脏毒性 可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损,不良反应,2.,剂量限制性毒性为骨髓抑制，白细胞、血小板减少和贫血，常见粒性和淋巴性细胞减少，给药后,10,15,天降低到最低点，大约,3,周恢复正常。,3.,胃肠道反应 恶心、呕吐、口腔粘膜炎、食欲不振，可对症处理。,4.,敏感肿瘤在初次应用,ADM,时，可因大量瘤细胞破坏而致高尿酸血症，引起关节疼痛或肾功能损害。应嘱病人多饮水，适当应用别嘌醇，必要时查血清尿酸或肾功能。,不良反应2.剂量限制性毒性为骨髓抑制，白细胞、血小板减少和贫,不良反应,5.,皮肤反应 色素沉着、皮疹、脱发。首次用药后第,2-4,周开始脱发，停药后,35,个月内头发重新长出。,6.,其他 肝肾功能损害、乏力、发热、出血、静脉炎。用药不慎外漏而引起局部组织坏死等。用药后尿可呈红色。,7.ADM,在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。,不良反应5.皮肤反应 色素沉着、皮疹、脱发。首次用药后第2-,注意事项,1.,本品能透过胎盘，故孕妇及哺乳期均禁用。,2.,老年患者、,2,岁以下幼儿或原有心脏病者要特别慎用。肝功不良者应减量或慎用。,3.,过去曾用过足量柔红霉素或阿霉素者则不能再用本药。,4.,本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但一般不用于鞘内注射。,5.,注射勿使,ADM,漏出血管外。,6.ADM,与其他抗肿瘤药物联用时，不能在同一注射器内混用。,注意事项1.本品能透过胎盘，故孕妇及哺乳期均禁用。,概述,表柔比星,（,EPI,，,epirubicin),属蒽环类抗肿 瘤药,;,作用机制,为直接嵌入,DNA,碱基对之间，干扰转录过程，阻止,mRNA,形成，可抑制,DNA,和,RNA,的合成，属细胞周期非特异性药物；,抗瘤谱,为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体瘤有抑制作用，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、小细胞性肺癌、胃癌、卵巢癌及头颈部癌等；,概述 表柔比星（EPI，epirubicin)属蒽环类抗肿,阿霉素,(,多柔比星,),表柔比星,阿霉素(多柔比星)表柔比星,1968,年,第二代蒽环类药物,1975,年,1977,年进入临床,第三代蒽环类药物,ADM,氨基糖部分的,4,羟基由顺式变成反式立体结构变化,脂溶性,细胞渗透性,骨髓抑制心脏毒性,阿霉素（,ADM,）,表柔比星（,EPI,）,结构,阿霉素（ADM）表柔比星（EPI）结构,理化特性,Whelan,等报道：在一组膀胱癌不全切除术后的病人中，比较用,ADM,或,EPI,膀胱内灌注化疗疗效；,剂量：,ADM 50mg/50ml,EPI 30mg/ 50ml,疗效：相当（,58%,）,机理：,在局部高浓度情况下，,EPI,更易进入浅表细胞内。,理化特性Whelan等报道：在一组膀胱癌不全切除术后的病人中,药代动力学,表柔比星较阿霉素的血浆半衰期及组织半衰期为短,且清除更快,体内畜积少,;,因而表柔比星总体毒性更低,尤其是心脏毒性,(,包括迟发性的,).,药代动力学表柔比星较阿霉素的血浆半衰期及组织半衰期为短,且清,引起相同毒性所需的剂量,1,、血液学毒性为,A:E=1:1.2,2,、非血液学毒性为,A:E=1:1.5,3,、心脏毒性为,A:E=1:1.8,引起相同毒性所需的剂量,一次允许使用的最大剂量,表柔比星,阿霉素 一次最大剂量,表柔比星,135 mg/m,2,阿霉素,60mg/m,2,一次允许使用的最大剂量表柔比星阿霉素,最大累积剂量,表柔比星,900 1000,mg/,m,2,阿霉素,450550,mg/,m,2,（表柔比星和 阿霉素属周期非特异性药物，是剂量依赖性的，其作用强度随药物剂量的增加而增加。一次给药剂量的大小与疗效成正比。）,最大累积剂量表柔比星 900 1000,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/29,20,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/420,阿霉素与吡喃阿霉素的比较,吡喃阿霉素与阿霉素结构相似，只是多了一个吡喃环，吡喃阿霉素的使用剂量与阿霉素相近,骨髓抑制等毒性降低不明显，只是脱发的毒副作用略轻，吡喃阿霉素同样属于剂量依赖性药物。,阿霉素与吡喃阿霉素的比较吡喃阿霉素与阿霉素结构相似，只是多了,表柔比星治疗乳腺癌,化疗方案：,CTX500mg/m,2,iv.d1,EPI90 mg/m,2,iv.d1,5-F u500 mg/m,2,ivggt.d1,21,天重复,表柔比星治疗乳腺癌化疗方案：,表柔比星治疗恶性淋巴瘤,化疗方案：,EPI60mg/,m,2,iv.d1,CTX500mg/m,2,iv.d1,VCR1.4mg/m,2,iv.d1,PDN60mg/m,2,po.d15,21,天重复,表柔比星治疗恶性淋巴瘤化疗方案：,表柔比星治疗肺癌（,NCLC,）,化疗方案：,EPI 60mg/m,2,iv.d1,MMC 6mg/m,2,iv.d1,DDP 75mg/m,2,ivggt.d1,or 30mg/m,2,ivggt.d13,21,天重复,表柔比星治疗肺癌（NCLC）化疗方案：,表阿霉素,表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表面积一次,60,90mg/m2,，联合化疗时，每次,50,60mg/m2,静脉注射。,可,1,次给予，也可于第,1,日、,8,日等分给药，,3,周,4,周后重复（腔内化疗可于,2,周,3,周后重复）。联合化疗时一般可用单剂量的,2/3,。总剂量不宜超过,700mg/m2,，儿童用量约为成人量的,1/3,1/2,。,表阿霉素表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表面积一次609,表阿霉素,配制使用的问题：（,1,）静脉注射，用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过,2mg/ml,；（,2,）建议先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用生理盐水冲洗；（,3,）可用生理盐水或,5%GS,溶解稀释后静滴；（,4,）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注较好；（,5,）不可肌肉注射和鞘内注射。,表阿霉素配制使用的问题：（1）静脉注射，用灭菌注射用水稀释，,表阿霉素乳腺癌用法,表阿霉素,(,表,柔比星,),用于乳腺癌：,FEC-,紫杉醇方案、,EC-T,方案、,FEC-,多西他赛等方案主张,90-100mg/m 2,。,但是考虑到中国人对化疗药物的耐受性与外国人的差异,在临床应用以蒽环类为主的化疗方案时,常低于国,外推,荐的,标准,剂量。,表阿霉素乳腺癌用法表阿霉素(表柔比星) 用于乳腺癌：FEC-,表阿霉素乳腺癌用法,用于复发或转移性乳腺癌：,FEC,方案：表阿霉素,50mg/m 2 IV d1,、,d8+,环磷酰胺,400mg/m 2 IV d1,、,d8+ 5-Fu 500mg/m 2 iv d1,、,d8,EC,、,AT,方案主张用表阿霉素,75mg/m 2 IV d1,（,60,90mg/m2,） 。,表阿霉素乳腺癌用法用于复发或转移性乳腺癌：,表阿霉素乳腺癌用法,部分文献资料提示因表阿霉素患者化疗反应较大者，可采用分两天用药可能减小化疗反应 。例如表阿霉素,130mg IV d1+,环磷酰胺,1g IV d1,方案，改为表阿霉素,70mg IV d1+,表阿霉素,60mg IV d2+,环磷酰胺,1g IV d1,方案。,表阿霉素乳腺癌用法部分文献资料提示因表阿霉素患者化疗反应较大,副作用较,ADM,轻，其防治可参考,ADM,。,1.,骨髓抑制表现为白细胞和血小板减少，属剂量限制性毒性。也可有血红蛋白的下降。,2.,极少病人出现心脏毒性、心绞痛样胸痛、轻度心电图异常变化，重者出现充血性心力衰竭。总剂量低于,1000mg/m2,时未发现急性心力衰竭。,3.,轻度胃肠反应恶心、呕吐、腹泻、胃粘膜炎。,4.,局部可产生静脉炎，甚至蜂窝组织炎和坏死。,5.,可发生脱发、皮炎、色素沉着。,副作用较ADM轻，其防治可参考ADM。1.骨髓抑制表现为白,注意事项,1.,定期查血象、心电图、肝功，如有异常应及时处理。,2.,既往放疗、化疗的病人及老年人、骨髓功能低下、心功能异常等应适当减量，或将每次剂量分次给药。,3.,联合用药，肝、胆疾患者亦宜适当减量。,4.EPI,引起心脏毒性的平均剂量为,935mg/m2,，而,ADM,为,468mg/m2,，故,EPI,的总量应限制使用。用过,ADM,者，则,EPI,的总量应控制在,800mg/m2,以下。,注意事项1.定期查血象、心电图、肝功，如有异常应及时处理。,比较,表柔比星的心力衰竭发生概率较多柔比星低,64%,、,34,级白细胞减少概率较多柔比星低,50%,、表柔比星的心脏毒性反应发生率低于多柔比星（,1,：,2,）。因此，在疗效与多柔比星相似的前提下，表柔比星的安全性更有利。,比较表柔比星的心力衰竭发生概率较多柔比星低64%、34,作用机理与阿霉素相似，但本品对心脏的毒性低，脱发、胃肠反应等副作用轻。,注意：,1.,吡柔比星难溶于氯化钠注射液，不宜以氯化钠注射液作为溶剂。,2.,定期检查血象、肝功能。联合用药中总量尚无一定之规，为防止慢性心脏毒性，累积剂量应控制在,900,1000mg/m2,之内。,作用机理与阿霉素相似，但本品对心脏的毒性低，脱发、胃肠反应等,心脏毒性,蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间，分为急性、慢性和迟发性三类。大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生心脏损害，而且随着时间的延长损害明显；蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。近来的研究显示，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，并没有绝对的安全剂量。多项研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第一次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。,心脏毒性蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间，分为急性、,心脏毒性,蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清楚，现有研究证据揭示可能与产生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体,DNA,的损伤等，铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。,心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤,?,相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产生活性氧（,ROS,）的根源。且蒽环心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。,心脏毒性蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清楚，现有研究,由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，往往降低患者的生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命，也影响抗肿瘤治疗及其效果，因此早监测和早预防尤为重要。,包括在应用蒽环类药物治疗前，应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型（如脂质体）等。右丙亚胺（,DZR,）可有效地预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物，目前已在欧美国家临床上广泛应用,由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性,对于低危乳腺癌患者，尤其是,65,岁以上或者存在心脏风险的患者，,TC,方案（紫杉类,+,环磷酰胺）乃至,CMF,方案可以作为一种不含蒽环类的治疗选择。,由于不含蒽环类药物，,TCH,方案（,TC+,曲妥珠单抗）应作为,HER2,阳性乳腺癌心脏毒性高危患者的优先方案；不能接受或耐受辅助化疗的患者，曲妥珠单抗单用或联合内分泌治疗也是适合的治疗。,对于低危乳腺癌患者，尤其是65岁以上或者存在心脏风险的,Thank you!,Thank you!,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/29,39,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/439,