神经系统遗传性疾病培训ppt课件

第十八章 神经系统遗传性疾病,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,第十八章 神经系统遗传性疾病,第十八章 神经系统遗传性疾病,第一节,遗传性共济失调,第二节,遗传性痉挛性截瘫,第四节,神经皮肤综合征,第三节,腓骨肌萎缩症,第十八章 神经系统遗传性疾病,第一节 遗传性共济失调 第二节 遗传性痉挛性截瘫 第四节,由于遗传物质异常或由遗传因素决定,单基因病、多基因病、染色体病及线粒体病,可在任何年龄发病，多在小儿或青少年期起病,具有家族性和终生性特点,不少疾病的病因和发病机制尚未阐明,遗传性疾病,概 述,由于遗传物质异常或由遗传因素决定遗传性疾病 概 述,以神经功能缺损为主要临床表现,我国神经系统单基因遗传病患病率约,109.3/10,万,神经系统遗传代谢性疾病以种类多、发病率低,致残、致畸及致愚率很高,治疗困难,神经系统遗传性疾病,概 述,以神经功能缺损为主要临床表现 神经系统遗传性疾病 概 述,临床核心问题,是否具有家族遗传性,再发风险率是多少,发病受环境因素影响的大小,预防或延缓疾病发生的可能性,概 述,临床核心问题 是否具有家族遗传性概 述,医学伦理问题,产前和症状前诊断,基因诊断和治疗,贯穿遗传病的诊断和治疗等过程,概 述,医学伦理问题 产前和症状前诊断贯穿遗传病的诊断和治疗等过程概,在有血缘关系的个体之间有一定的发病比例,一种遗传病一般不延伸到无亲缘关系的个体,每一疾病有特定的发病年龄和病程,疾病的发生在单卵双生较异卵双生者为高,第十八章 神经系统遗传性疾病,遗传性疾病的特点,概 述,在有血缘关系的个体之间有一定的发病比例第十八章 神经系,染色体畸变或基因突变,环境因素,先天性疾病,遗传病,出生后发病,出生时发病,遗传病不一定都是先天性疾病,与先天性疾病的关系和区别,概 述,染色体畸变或基因突变先天性疾病 遗传病 出生后发病 遗传,家族性,共同的环境因素,遗传病,家系,散发,常染色体隐性遗传纯合子发病,常染色体显性遗传首次突变发病,遗传病也不是一定都有家族性,与先天性疾病的关系和区别,概 述,家族性 共同的环境因素 遗传病 家系 散发 常染色,三核苷酸重复扩增,离子通道病,遗传代谢病,异常蛋白产物沉积,金属离子转运障碍,病因及发病机制,概 述,三核苷酸重复扩增 离子通道病 遗,Huntington,蛋白基因编码区,(CAG)n,，,n,37,Huntington,病,Ataxin,蛋白基因编码区,(CAG)n,，,n,40,脊髓小脑共济失调,三核苷酸重复扩增,减数分裂复制不稳定,基因表达产物功能异常,病因及发病机制,概 述,Huntington蛋白基因编码区(CAG)n， 三,低钾性周期性麻痹,CACNL1A3,钙通道,遗传性共济失调,CACNL1A4,钙通道,原发性癫痫,CHRNA4,钾通道,离子通道病,钙、钠、钾和氯通道功能改变,编码离子通道蛋白亚基的基因突变,病因及发病机制,概 述,低钾性周期性麻痹 CACNL1A3 钙通道 离子通道,糖原病,-GPUT,基因突变,糖原贮存异常或分子结构异常,粘多糖病,-IDUA,基因突变,酸性粘多糖分子不能降解,基因突变,酶活性降低或缺乏,物质正常代谢障碍：,额外产物毒性,遗传代谢病,病因及发病机制,概 述,糖原病-GPUT基因突变 基因突变 酶活性降低或,异常蛋白产物沉积,家族性老年性痴呆,APP,基因突变,淀粉样斑块,家族性帕金森病,a-synuclein,基因突变,路易氏小体,克雅病（,Creutzfeldt-Jakob disease,）,-PrP,PrP,病因及发病机制,概 述,异常蛋白产物沉积 家族性老年性痴呆 AP,金属离子转运障碍,Menkes,病,肝豆状核变性病,铜离子在不同组织器官中沉积或缺乏,神经功能缺陷,P,类,ATP,酶的金属转运蛋白基因突变,病因及发病机制,概 述,金属离子转运障碍 Menkes病铜离子在不,分类及遗传方式,单基因病,多基因病,染色体病,线粒体基因病,4,1,2,3,概 述,分类及遗传方式 单基因病 多基因病 染色体病 线粒体基因病,单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变,常染色体显性遗传病,(AD),常染色体隐性遗传病,(AR),X-,连锁显性遗传病,(XD),X-,连锁隐性遗传病,(XR),Y,连锁遗传病,(Y-linked,inheritance disease),分类及遗传方式,概 述,1,单基因病,1,单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变 常染色体显,常见的单基因病,Huntington,病,脊髓小脑性共济失调,腓骨肌萎缩,肝豆状核变性,脊肌萎缩症,假肥大型肌营养不良,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,X-,连锁隐性遗传,概 述,常见的单基因病 Huntington病肝豆状核变性假肥大,又称多因子病,一个主基因和其他基因加上环境因子共同作用,多个微效基因共同参与加上环境因子引起,分类及遗传方式,概 述,多基因病,2,又称多因子病分类及遗传方式 概 述 多基因病 2,常见的多基因病,癫痫,偏头痛,帕金森病,阿尔茨海默病,脑动脉硬化症,概 述,常见的多基因病 癫痫概 述,染色体数目或结构异常所致,常见的染色体病,先天愚型,(Down,综合征,),体细胞中多了一个,21,号染色体,21-,三体性,分类及遗传方式,概 述,染色体病,3,染色体数目或结构异常所致 常见的染色体病先天愚型(Down综,常见的线粒体基因病,线粒体肌病,线粒体脑肌病,线粒体,DNA,发生变异所致,呈母系遗传,分类及遗传方式,概 述,线粒体基因病,4,常见的线粒体基因病线粒体肌病 线粒体DNA发生变异所致分类,发病年龄早,进行性加重,家族聚集现象,认知、行为和发育异常,语言运动障碍,多系统、多器官和多功能障碍,普遍性症状,症状和体征,概 述,发病年龄早 普遍性症状症状和体征 概 述,眼底樱桃红斑提示黑朦性痴呆,皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤,面部血管纤维瘤提示结节性硬化症,角膜,K-F,环提示肝豆状核变性,特征性症状,症状和体征,概 述,眼底樱桃红斑提示黑朦性痴呆 皮肤牛奶咖啡斑提示神经纤维瘤 面,角膜,K-F,环,角膜K-F环,面部血管纤维瘤,面部血管纤维瘤,临床资料收集,系谱分析,常规辅助检查,遗传物质和基因产物检测,诊断方法,概 述,临床资料收集 系谱分析 常规辅助检查 遗,发病年龄和性别,疾病进展,多系统和多功能障碍,独特的症状和体征,初步提出神经遗传病的可能,临床资料收集,概 述,发病年龄和性别初步提出神经遗传病的可能临床资料收集 概,是否为遗传病,是单基因,/,多基因,/,线粒体遗传,是显性,/,隐性遗传,有无遗传早现现象,画出的系谱图,系谱分析,概 述,是否为遗传病画出的系谱图 系谱分析概 述,假肥大型肌营养不良,血清肌酸激酶,生化检查,肝豆状核变性,血清铜和铜蓝蛋,(CP),、尿铜,常规辅助检查,概 述,假肥大型肌营养不良 生化检查 肝豆状核变性 常规辅助检查,强直性肌营养不良,EMG,脊髓小脑性共济失调,头颅,/,脊髓,MRI,影像学检查,Add Title,腓骨肌萎缩症、线粒体脑肌病,肌活检,病理学检查,神经电生理,常规辅助检查,概 述,强直性肌营养不良脊髓小脑性共济失调影像学检查Add Titl,遗传物质和基因产物检测,染色体检查,DNA,诊断,基因产物检测,概 述,遗传物质和基因产物检测 染色体检查 DNA诊断 基因产物检测,遗传物质和基因产物检测,染色体数目异常和结构畸变,21-,三体性,-,先天愚型,大,Y-,症状性癫痫,患者及家庭成员,多次流产的妇女及其丈夫,精神发育不全伴体态异常者,疑似患儿及其双亲,适用人群,染色体检查,概 述,遗传物质和基因产物检测 染色体数目异常和结构畸变21-三体性,主要针对单基因遗传病,单个基因发生碱基替代,/,插入,/,缺失,/,重复,/,动态突变,例,Xp21Dys,基因缺失,假肥大型肌营养不良,14q32.1MJD-1,基因动态突变,遗传性共济失调,遗传物质和基因产物检测,DNA,诊断,概 述,主要针对单基因遗传病单个基因发生碱基替代/插入/例Xp21D,遗传物质和基因产物检测,有症状患者,症状前患者,基因携带者,高危胎儿,(,产前诊断,),DNA,诊断适用人群,DNA,诊断,概 述,遗传物质和基因产物检测 有症状患者 DNA诊断适用人群DNA,针对已知基因产物的遗传病,分析特定蛋白,例,假肥大型肌营养不良症,例,免疫法测定肌细胞膜的抗肌萎缩蛋白,(Dys),含量,肌活检检测,Dys,缺失或异常,遗传物质和基因产物检测,基因产物检测,概 述,针对已知基因产物的遗传病分析特定蛋白例假肥大型肌营养不良症,治 疗,缺乏有效的治疗方法,针对遗传缺陷采取替代疗法,对症治疗、康复、手术矫正,神经营养,基因治疗,(gene therapy),替换、增补或校正缺陷基因,肝豆状核变性,青霉胺排铜,苯丙酮尿症,低苯丙氨酸奶粉,苯丙氨酸降氨酶,概 述,治 疗缺乏有效的治疗方法针对遗传缺陷采取替代疗法对症治疗、,预 防,通过避免近亲结婚,推行遗传咨询,携带者基因检测,产前诊断、选择性流产,概 述,预 防通过避免近亲结婚 概 述,第一节 遗传性共济失调,Hereditary Ataxia,第一节 遗传性共济失调 Hereditary Ataxi,慢性进行性共济失调,家族遗传背景,小脑损害为主的病理改变,伴有复杂多变的多系统损害所导致的症状和体,征高度的临床异质性,遗传性共济失调,特 征,慢性进行性共济失调 遗传性共济失调 特 征,临床表现,遗传方式和致病基因及位点,复杂性小脑共济失调,小脑皮质性共济失调,脊髓小脑性共济失调,性连锁遗传性共济失调,常染色体隐性遗传性共济,失调,常染色体显性遗传性小脑,性共济失调,伴有线粒体疾病的共济失调,分 类,遗传性共济失调,临床表现遗传方式和致病基因及位点复杂性小脑共济失调小脑皮质性,Friedreich(1863),首先报道,人群患病率是,2/10,万,欧美地区多见,最常见的常染色体隐性遗传性共济失调,概 述,一、,Friedreich,型共济失调,Friedreich(1863)首先报道 人群患病率是2,第一个突变部位,9q13-21.1frataxin,蛋白编码基因,内含子区内,GAA,三核苷酸扩增突变,病人重复扩增,66,个拷贝，正常人,42,个,第二个突变部位,9p23-11,错义突变,重复扩增的次数越多，症状越重，发病年龄越早,一、,Friedreich,型共济失调,病因,/,发病机制,第一个突变部位 9q13-21.1frataxin蛋白编码,基因突变的后果,形成异常螺旋结构,抑制基因的转录,frataxin,蛋白表达水平,减少和功能丧失,一、,Friedreich,型共济失调,病因,/,发病机制,基因突变的后果形成异常螺旋结构frataxin蛋白表达水平一,frataxin,的缺乏,frataxin,铁在线粒体中集聚,增加线粒体对氧,化应激的敏感性,一种线粒体基质蛋白,调节线粒体内铁的,内环境,自由基的释放介导,细胞死亡,一、,Friedreich,型共济失调,病因,/,发病机制,frataxin 的缺乏frataxin铁在线粒体中集聚增加,脊髓变细，尤其是胸段,后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性,背根神经节和,Clarke,柱的神经元丢失,有髓纤维脱失，纤维性胶质细胞增生,心肌纤维肥厚变性,大脑、脑干、小脑相对不受累或受累较轻,一、,Friedreich,型共济失调,病 理,脊髓变细，尤其是胸段后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性背根神经,足距增宽,站立不稳,行走困难,左右摇晃,首发症状,步态共济失调,双下肢受累,数月或数年后,双上肢受累,动作性震颤,意向性震颤,发病年龄,4,岁,15,岁，偶见婴儿和,50,岁以后起病,男女均可受累,一、,Friedreich,型共济失调,临床表现,足距增宽首发症状数月或数年后双上肢受累动作性震颤发病年龄4岁,位置觉和振动觉减退,触觉、痛温觉轻度减退,腱反射早期消失,巴氏征阳性和屈肌痉挛,最后,-,构音障碍、暴发性、难以理解的言语,一、,Friedreich,型共济失调,临床表现,位置觉和振动觉减退最后-构音障碍、暴发性、难以理解的言语一,弓形足,-,皮质脊髓束受累,脊柱后侧凸畸形,-,椎旁肌肉的平衡障碍,限制性呼吸功能障碍,-,脊柱的后侧凸畸形,呼吸和吞咽动作受影响,-,共济失调,心肌病,-,心律失常或充血性心力衰竭,一、,Friedreich,型共济失调,临床表现,弓形足-皮质脊髓束受累 一、Friedreich 型共济失,可有水平性眼球震颤,可有耳聋、眩晕、视神经萎 缩、面肌轻度无力,后期可见轻度肌萎缩,可伴有糖尿病,一、,Friedreich,型共济失调,临床表现,可有水平性眼球震颤 一、Friedreich 型共济失调,神经系统体征,跟膝胫试验和闭目难,立征,(+),动作性和意向性震颤,腱反射消失,双下肢关节位置觉和,振动觉减退,视神经萎缩,相关系统体征,弓形足,上胸段脊柱畸形,心律失常和心脏杂音,糖尿病相关体征,一、,Friedreich,型共济失调,临床表现,神经系统体征 跟膝胫试验和闭目难 相关系统体征 弓形足一,Friedreich ataxia with,retained reflexes,FARR,腱反射保留甚至亢进,伴有,肢体痉挛,无脊柱后侧凸和心脏病,变异型,Late-onset Friedreich ataxia,LOFA 25,岁后起病,Very- Late-onset Friedreich ataxia,VLOFA 40,岁后起病,骨骼畸形的发生率低,视觉诱发电位正常,病程进展较慢,一、,Friedreich,型共济失调,Friedreich ataxia with 腱反射保留甚至,心电图,超声心动图,神经传导速度,视觉诱发电位,X-ray,CT,MRI,分生学,影像学,基因检测,电生理,影像学,分子生物 学,一、,Friedreich,型共济失调,辅助检查,心电图X-ray分生学影像学基因检测电生理 影像学 分,儿童或少年期起病,呈常染色体隐性遗传,进行性共济失调,深感觉障碍,腱反射消失,一、,Friedreich,型共济失调,临床诊断,儿童或少年期起病一、Friedreich 型共济失调,伴有上述表现 确诊,构音障碍,伸性跖反射,脊柱侧凸,/,后凸畸形,弓形足,心肌病,MRI,示脊髓萎缩,FRDA,基因,GAA,异常扩增,一、,Friedreich,型共济失调,临床诊断,伴有上述表现 确诊 构音障碍一、Friedreich,家族性小脑皮质萎缩,发病年龄较晚，进展缓慢,进行性小脑性共济失调,腱反射活跃或亢进,一、,Friedreich,型共济失调,鉴别诊断,家族性小脑皮质萎缩发病年龄较晚，进展缓慢一、Friedrei,腓骨肌萎缩症,遗传性周围神经病,可出现弓形足,肢体远端无力萎缩为主要特征,一、,Friedreich,型共济失调,鉴别诊断,腓骨肌萎缩症遗传性周围神经病一、Friedreich 型共济,Roussy-L,vy,综合征,通常在婴儿期发病,弓形足,反射缺失,感觉性共济失调,无小脑受累的表现,一、,Friedreich,型共济失调,鉴别诊断,Roussy-Lvy综合征通常在婴儿期发病一、Friedr,维生素,E,缺乏症引起的共济失调,无构音障碍,无骨骼及心脏异常,检测血清中维生素,E,的水平,一、,Friedreich,型共济失调,鉴别诊断,维生素E缺乏症引起的共济失调无构音障碍一、Friedreic,慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病,儿童期发病,伴有反射缺失的共济失调,无构音障碍和,Babinski,征,一、,Friedreich,型共济失调,鉴别诊断,慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病儿童期发病一、Friedre,抗氧化剂改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢,支持疗法和功能训练,外科手术矫正脊柱和足部的畸形,治疗心力衰竭、心律失常和糖尿病,防治长期残疾所致的并发症,无特效治疗方法,一、,Friedreich,型共济失调,治 疗,抗氧化剂改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢 无特效治疗方法 一、,症状出现后,5,年内不能独立行走,10,年,20,年内卧床不起,平均死亡年龄约,35,岁,死亡原因,心脏病,(,主要死亡原因,),糖尿病,限制性呼吸功能障碍,一、,Friedreich,型共济失调,预 后,症状出现后5年内不能独立行走心脏病(主要死亡原因)一、Fri,包括,SCA1SCA 29,SCA 9,是目前知之未详的类型,SCA 24,是常染色体隐性遗传,高度遗传异质性疾病,大多为常染色体显性遗传,(,表,18-1),遗传早现现象,二、脊髓小脑性共济失调,概 述,包括SCA1SCA 29 SCA 9是目前知之未详的类型,SCA,多在成年期发病,各亚型的症状相似，交替重叠,SCA,发病与人种有关,SCA1,和,SCA2,在意大利和英国多见,SCA3,常见于中国、德国和葡萄牙,概 述,二、脊髓小脑性共济失调,SCA多在成年期发病各亚型的症状相似，交替重叠SCA发病与人,表,18-1,常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,疾病,基因,染色体位点,基因产物,SCA1,ATXN1,6p23,（,CAG,，,n,：,6,36,，,p,：,39,83,）,Ataxin-1,SCA2,ATXN2,12q24.1,（,CAG,，,n,：,15,33,，,p,：,34,400,）,Ataxin-2,SCA3,ATXN3,14q24.3-q32.2,（,CAG,，,n,47,，,p,：,53,86,）,Ataxin-3,SCA4,SCA4,16q22.1,Puratrophin-1,SCA5,SPTBN2,11q13,- spectrin,SCA6,CACNA1A,19p13.2-p13.1,（,CAG,，,n18,，,p,：,20,33,）,电压依赖性钙通道,-1A,亚单位,SCA7,ATXN7,3p21.1-p12,（,CAG,，,n:4,35,，,p,：,37,300,）,Ataxin-7,SCA8,ATXN8,13q21,（,CTG,，,n,：,15,52,，,p,：,80,800,）,Kelch-like 1,SCA10,ATXN10,22q13,（,ATTCT,，,n,：,10,22,，,p,：,280,4500,）,Ataxin-10,SCA11,SCA11,15q14-q21.3,不明,SCA12,PPP2R2B,5q31-q33,（,CAG,，,n,：,7,31,，,p,：,55,78,）,丝,-,苏氨酸蛋白磷酸酶,SCA13,KCNC3,19q13.3-q13.4,电压门控性钾通道,SCA14,PRKCG,19q13.4-qter,蛋白激酶,C,型,表18-1 常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,表,18-1,常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,疾病,基因,染色体位点,基因产物,SCA15,SCA15,3p24.2-3pter,不明,SCA16,SCA16,8q22.1-q24.1,接触蛋白,4,SCA17,TBP,6q27,（,CAG,，,n,：,25,44,，,p,：,45,63,）,TATA,盒子结合蛋白,SCA18,SCA18,7q22-q32,不明,SCA19,SCA19,1p21-q21,不明,SCA20,SCA20,11p11.2-q13.3,不明,SCA21,SCA21,7p21.3-p15.1,不明,SCA22,不明,1p21-q23,不明,SCA23,不明,20p13-p12.3,不明,SCA24,不明,1p36,不明,SCA25,SCA25,2p21-p15,不明,SCA26,不明,19p13.3,不明,SCA27,FGF14,13q34,纤维母细胞生长因子,14,SCA28,不明,18p11.22-q11.2,不明,SCA29,不明,3p26,不明,表18-1 常染色体显性遗传性脊髓小脑性共济失调的分类及遗传,病因,/,发病机制,CAG,扩增,释放多聚谷氨酰胺尾的毒性片断,多聚谷氨酰胺,多聚谷氨酰胺蛋白,核内发挥作用,蛋白质水解,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制CAG扩增 释放多聚谷氨酰胺尾的毒性片断,病因,/,发病机制,转录异常,(SCA7,和,SCA17),钙信号缺陷,(SCA6),磷酸化缺陷,(SCA12,和,SCA14),泛素化和蛋白酶体功能的缺陷,(SCA3),蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷,(SCA1),二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制转录异常(SCA7和SCA17) 钙信号缺陷(,病因,/,发病机制,ataxin,蛋白是一种转录调节因子,转录异常（,SCA7,和,SCA17,）,与多聚谷氨酰胺的相互作用可以导致转录过程受抑制,ataxin,蛋白可以被隔离至多聚谷氨酰胺的聚集物中，导致转 录终止,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制ataxin蛋白是一种转录调节因子转录异常（S,病因,/,发病机制,钙信号缺陷（,SCA6,）,SCA6,的,CAG,重复扩增,是在一个电压依赖性钙离子通道的,亚单位上,多聚谷氨酰胺在胞浆内聚集,可能是通过改变钙通道的功能而致病,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制钙信号缺陷（SCA6）SCA6的CAG重复扩增,病因,/,发病机制,磷酸化缺陷（,SCA12,和,SCA14,）,SCA12,影响的是丝,-,苏氨酸磷酸酶家族,SCA14,影响的是丝,-,苏氨酸激酶家族,调控的蛋白磷酸化过程受累,下游的信号传导异常,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制磷酸化缺陷（SCA12和SCA14）SCA12,病因,/,发病机制,磷酸化缺陷（,SCA12,和,SCA14,）,细胞内蛋白质的处理和清除可以通过泛素,-,蛋白酶体通路来实现,导致细胞内蛋白质内环境稳态失衡,这个通路的一些成分可以被隔离到多聚谷氨酰胺的聚集物中,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制磷酸化缺陷（SCA12和SCA14）细胞内蛋白,病因,/,发病机制,蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷,(SCA1),伴侣蛋白的功能障碍导致蛋白质的错误折叠,伴侣蛋白有利于蛋白质的正确折叠,蛋白质的折叠和结构对功能的发挥是重要的,二、脊髓小脑性共济失调,病因/发病机制蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷(SCA1)伴侣,小脑、脑干和脊髓变性、萎缩,SCA1,主要是脊髓小脑束和后索受损,SCA3,主要损害脑桥、脊髓小脑束、黑质和脊髓前角细胞,SCA2,下橄榄核、脑桥和小脑损害为重,SCA7,的特征是视网膜神经细胞变性,二、脊髓小脑性共济失调,病 理,小脑、脑干和脊髓变性、萎缩SCA1主要是脊髓小脑束和后索受损,肌张力障碍、锥体束征和深感觉障碍,首发症状,下肢共济失调,30,岁,40,岁隐袭起病，也有儿童期及,70,岁起病者,走路摇晃,步基宽,突然跌倒,双手笨拙,意向性震颤,辨距不良,构音障碍,眼球震颤,通常在起病,10,年,20,年,后不能行走,二、脊髓小脑性共济失调,临床表现,肌张力障碍、锥体束征和深感觉障碍首发症状30岁40岁隐袭起,SCA1,周围神经病、锥体束征,眼肌麻痹和吞咽障碍,SCA1,SCA2,面肌束颤、眼睑退缩、眼球慢扫视运动、反射低、,动作性或姿势性震颤、,周围神经病和痴呆,SCA3,锥体束和锥体外系受累的体征,面肌和舌肌束颤、眼肌麻痹和突眼,感觉性周围神经病、肌肉萎缩,二、脊髓小脑性共济失调,临床表现,亚型特点,SCA1周围神经病、锥体束征SCA1SCA2面肌束颤、眼睑退,SCA1,振动觉和关节位置觉减退，没有锥体束、锥体外系症状和认知功能障碍,病情进展缓慢,SCA6,SCA7,眼肌麻痹、锥体束和锥体外系体征、,振动觉减弱、视力下降、视网膜变性,SCA8,振动觉减退、反射,亢进,病情进展缓慢,SCA10,纯小脑性共济失调,可有癫痫发作,二、脊髓小脑性共济失调,亚型特点,临床表现,SCA1振动觉和关节位置觉减退，没有锥体束、锥体外系症状和认,CT,或,MRI,示小脑及脑干萎缩,脑干诱发电位异常,肌电图示周围神经损害,脑脊液检查正常,分子遗传学检查,二、脊髓小脑性共济失调,辅助检查,二、脊髓小脑性共济失调 辅助检查,共济失调病史,家族史,构音障碍、锥体束征及其他相关伴随症状和体征,神经影像学,分子遗传学的检查,临床诊断,确诊及分型,二、脊髓小脑性共济失调,诊 断,共济失调病史分子遗传学的检查 临床诊断确诊及分型二、脊髓,与非遗传性、获得性共济失调鉴别,酒精中毒,多发性硬化,原发性或转移性肿瘤,副肿瘤综合征,血管性疾病,二、脊髓小脑性共济失调,鉴别诊断,与非遗传性、获得性共济失调鉴别酒精中毒二、脊髓小脑性共济失调,无特异性治疗方法,对症治疗,金刚烷胺改善共济失调症状,左旋多巴缓解锥体外系症状,康复训练、物理治疗及辅助行走,进行遗传咨询,二、脊髓小脑性共济失调,治 疗,无特异性治疗方法 对症治疗金刚烷胺改善共济失调症状 康复训,第二节,遗传性痉挛性截瘫,hereditary spastic paraplegia,Str,mpell-Lorrain,第二节 hereditary spastic parapl,双下肢进行性肌张力增高,肌无力,剪刀步态,Seeligmuller,（,1874,）首先报道,特征,遗传性痉挛性截瘫,概 述,双下肢进行性肌张力增高Seeligmuller（1874）首,HSP,的患病率是,3/10,万,具有高度的遗传异质性,分为单纯型和复杂型两类,约,10,是复杂型,HSP,遗传性痉挛性截瘫,概 述,HSP的患病率是3/10万遗传性痉挛性截瘫 概 述,主要的遗传方式是常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传和,X,连锁隐性遗传少见,已发现,48,个基因位点,依次命名为,SPG1SPG48,遗传性痉挛性截瘫,概 述,主要的遗传方式是常染色体显性遗传已发现48个基因位点遗传性,病因,/,发病机制,常染色体显性遗传性单纯型,HSP,SPG4,、,SPG3A,、,SPG6,占了大多数,SPG4,致病基因位于染色体,2p22,，编码,spastin,蛋白,基因缺陷的结果使细胞骨骼不稳定,线粒体分布异常,轴浆转运障碍,遗传性痉挛性截瘫,病因/发病机制常染色体显性遗传性单纯型HSPSPG4、SPG,病因,/,发病机制,常染色体显性遗传性单纯型,HSP,SPG3A,致病基因位于染色体,14q11-q21,，编码,atlastin,SPG6,致病基因位于染色体,15q11,，编码,NIPA1,遗传性痉挛性截瘫,病因/发病机制常染色体显性遗传性单纯型HSPSPG3A致病基,病因,/,发病机制,常染色体隐性遗传性,HSP,SPG5,、,SPG7,、,FALDH,SPG5,定位于,8q,编码,paraplegin,蛋白,SPG7,致病基因位于染色体,16q,基因缺陷可以导致氧化磷酸化障碍,FALDH,编码脂肪醛脱氢酶,遗传性痉挛性截瘫,病因/发病机制常染色体隐性遗传性HSPSPG5、SPG7、F,病因,/,发病机制,X,连锁隐性遗传性,HSP,少见,SPG1,致病基因定位于,Xq 28,编码神经细胞粘附分子,L1(L1- CAM),编码髓鞘蛋白脂质蛋白,(PLP),SPG2,致病基因定位于,Xq 21,遗传性痉挛性截瘫,病因/发病机制X连锁隐性遗传性HSP少见SPG1致病基因定位,病 理,脊髓前角细胞的丢失，背根神经节、后根和周围神经是正常的,轴突变性,皮质脊髓束和薄束的终末部分改变最明,显，脊髓小脑束纤维受累较轻,变性纤维的神经元胞体保留，没有原发的,脱髓鞘改变,常染色体显性遗传性单纯型,HSP,遗传性痉挛性截瘫,病 理脊髓前角细胞的丢失，背根神经节、后根和周围神经是,缓慢进行性痉挛性双下肢无力，严重程度不一,抬足困难，拖曳而行,大腿屈曲困难，不能抬小腿走路,多在儿童期或青春期发病，男性略多,典型症状,首发症状,后期,临床表现,遗传性痉挛性截瘫,缓慢进行性痉挛性双下肢无力，严重程度不一抬足困难，拖曳而行大,临床表现,可见到弓形足,短足畸形,腓肠肌绷紧,(,假性挛缩,),双腿发育落后变细,儿童期起病,遗传性痉挛性截瘫,临床表现 可见到弓形足儿童期起病遗传性痉挛性截瘫,临床表现,肌张力高,剪刀步态,腱反射亢进,病理征阳性,肌力检查可正常,体征,遗传性痉挛性截瘫,临床表现 肌张力高体征遗传性痉挛性截瘫,单纯型,仅表现为痉挛性截瘫,双下肢僵硬，易跌倒，剪刀步态,可有尿失禁、尿急，足部的振动觉减退,可出现双手僵硬,动作笨拙,轻度构音障碍,双上肢受累程度不一,临床表现,遗传性痉挛性截瘫,单纯型仅表现为痉挛性截瘫双下肢僵硬，易跌倒，剪刀步态可出现双,复杂型,痉挛性截瘫,合并其他表现构成各种综合征,临床表现,遗传性痉挛性截瘫,复杂型痉挛性截瘫 合并其他表现构成各种综合征 临床表,临床表现,-,复杂型,30,岁,40,岁出现脊髓小脑性共济失调，双腿痉挛性无力、感觉异常，构音障碍、眼球注视障碍、复视，情感障碍、病态哭笑，视神经萎缩，膀胱功能障碍,腱反射增强，双侧,Babinski,征阳性，肢体远端感 觉减退,HSP,伴脊髓小脑和眼部症状,(Ferguson-Critchley,综合征,),遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 30岁40岁出现脊髓小脑性共济失调，,临床表现,-,复杂型,HSP,伴有锥体外系体征,痉挛性截瘫,帕金森综合征样强直,动作性和静止性震颤,舌肌张力障碍样运动,肢体的手足徐动症,遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 HSP伴有锥体外系体征痉挛性截瘫遗传性,临床表现,-,复杂型,HSP,伴有视神经萎缩,(Behr,综合征,),痉挛性截瘫,合并小脑体征,也称为视神经萎缩,-,共济失调综合征,遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 HSP伴有视神经萎缩(Behr 综合征,临床表现,-,复杂型,HSP,伴有黄斑变性,(Kjellin,综合征,),痉挛性截瘫,肌萎缩,精神发育迟滞,中心性视网膜变性,合并眼肌麻痹称为,Barnard-Scholz,综合征,遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 HSP伴有黄斑变性(Kjellin 综,临床表现,-,复杂型,HSP,伴有精神发育迟滞或痴呆,HSP,的儿童可以在早期或其它神经症状进展后出,现精神发育迟滞,Sjgren-Larsson,综合征,痉挛性截瘫,鱼鳞病,婴儿期出现精神发育迟滞,遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 HSP伴有精神发育迟滞或痴呆HSP的儿,临床表现,-,复杂型,HSP,伴有多发性神经病,症状类似肾上腺脑白质营养不良的脊髓神经病,HSP,伴有远端肌肉萎缩,(Troyer,综合征,),以手部肌肉萎缩起病,而后出现下肢肌肉的痉挛或挛缩,可以合并有轻度小脑体征、手足徐动症和耳聋,遗传性痉挛性截瘫,临床表现-复杂型 HSP伴有多发性神经病症状类似肾上腺脑,辅助检查,MRI,显示脊髓的萎缩，偶尔可见大脑皮质的萎缩,电生理检查,周围神经传导速度多正常,下肢感觉诱发电位可见后索纤维传导延迟,皮质诱发电位,皮质脊髓束的传导速度减慢,诱发电位波幅降低,遗传性痉挛性截瘫,辅助检查MRI显示脊髓的萎缩，偶尔可见大脑皮质的萎缩电生理检,临床诊断,家族史,儿童期发病,缓慢进行性双下肢无力,肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性、剪刀样步态,下肢远端轻度的振动觉减退,根据是否伴有其它症状,分为单纯型和复杂型,根据基因诊断分型,遗传性痉挛性截瘫,临床诊断家族史根据是否伴有其它症状 遗传性痉挛性截瘫,鉴别诊断,脊髓和枕骨大孔附近缓慢生长的肿瘤,颈椎病,脊髓型多发性硬化,Arnold-Chiari,畸形,维生素,B12,和维生素,E,缺乏症,脑白质营养不良,精氨酸酶缺乏症,多巴反应性肌张力障碍,僵人综合征,慢性脊髓炎,原发性侧索硬化,脊髓空洞症,与以下疾病鉴别,遗传性痉挛性截瘫,鉴别诊断脊髓和枕骨大孔附近缓慢生长的肿瘤维生素B12和维生素,治 疗,本病无针对病因的治疗方法,主要是对症治疗,-,诱导肌肉松弛,物理疗法可以改善肌力，减少肌肉萎缩程,度，预防肌肉痉挛,遗传性痉挛性截瘫,氯苯氨丁酸（又称巴氯芬）,苯二氮卓类药物,治 疗本病无针对病因的治疗方法 主要是对症治疗-,第三节 腓骨肌萎缩症,Charcot-Marie-Tooth,病,CMT,第三节 腓骨肌萎缩症 Charcot-Marie-Toot,概 述,Charcot,、,Marie,和,Tooth(1886),首先报道,发病率为,1/2500,遗传性周围神经病最常见的类型,特点,对称性、缓慢进行性、髓鞘脱失和轴索变性不成比例,腓骨肌萎缩症,概 述Charcot、Marie和Tooth(1886,概 述,也可为常染色体隐性或,X,连锁遗传,遗传方式主要是常染色体显性遗传,腓骨肌萎缩症,概 述也可为常染色体隐性或X连锁遗传 遗传方式主要是常,病因,/,发病机制,60%,70%,由,17p11.2,的,PMP 22,重复突变所致（,CMT 1A,）,10%,20%,由,Xq13.1,的,GJB1,突变所 致（,CMTX,）,目前已发现的,CMT,致病基因或位点有,40,余个,其中超过,30,个基因及其产物在维持有髓神经纤维、的正常功能上起重要作用,腓骨肌萎缩症,病因/发病机制60%70%由17p11.2的PMP 22重,病因,/,发病机制,PMP22,、,MPZ,等是周围神经髓鞘的成分,EGR2,是生成髓鞘的施万细胞分化过程中的重要,转录因子,NEFL,基因编码神经丝三联子,L,蛋白，是有髓鞘轴、突的细胞骨骼成分等,基因的突变,导致髓鞘脱失和轴索变性而致病,腓骨肌萎缩症,病因/发病机制PMP22、MPZ等是周围神经髓鞘的成分,分 型,脱髓鞘型，,CMT1,型，,NCV38m/s,轴索型，,CMT2,型，,NCV,正常或接近正常,婴儿期起病的严重脱髓鞘性,CMT,称为,CMT3,大部分隐性遗传性,CMT,归为,CMT4,X,连锁遗传,CMT,称为,CMTX,腓骨肌萎缩症,分 型脱髓鞘型，CMT1型，NCV5mm,，青春,期后直径,15mm,，对,NFI,具有诊断价值,一、神经纤维瘤病,临床表现特征性NFI 皮肤症状 皮肤牛奶咖啡斑往往出生,临床表现,NFI,皮肤症状,色素沉着,腋窝、腹股沟和乳房下的雀斑样或弥漫性色素沉着，以及小圆形白点也是特征之一,面积大而色黑提示簇状神经纤维瘤,位于中线提示脊髓肿瘤,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI 皮肤症状 色素沉着 腋窝、腹股沟和乳房,临床表现,NFI,皮肤肿瘤,位于皮内,形成软或硬的丘疹,大小从数毫米到数厘米不等，形状各异，无蒂,或有蒂,颜色呈肉色或紫罗兰色,丘疹顶端有黑头粉刺，按压的时候，软瘤可以,陷进皮内,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI 皮肤肿瘤 位于皮内一、神经纤维瘤病,临床表现,NFI,皮下肿瘤,一种是分散附着于一条神经上的硬结节，可以移,动，也可以引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常,一种是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴,有皮下组织的过度生长，称为丛状神经纤维瘤或,称神经纤维瘤性象皮病,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI 皮下肿瘤 一种是分散附着于一条神经上的硬,临床表现,NFI,皮下肿瘤,多分布于面部、头皮、颈部和胸部,具有局部侵袭的特点，可以出现骨侵蚀和疼痛,也可伴有明显的色素沉着或多毛症,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI 皮下肿瘤 多分布于面部、头皮、颈部和胸部,临床表现,NFI,周围神经或神经根肿瘤,周围神经均可累及，马尾好发,肿瘤呈串珠状沿神经干分布,一般无明显症状，但大的肿瘤可产生压迫症状,肿瘤突然长大或伴剧烈疼痛可能为恶变,支配内脏和血管的自主神经也可出现肿瘤,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI周围神经或神经根肿瘤周围神经均可累及，马尾好发,临床表现,NFI,颅内肿瘤,可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤、胶质瘤、脑,室管膜瘤等,视神经、三叉神经及后组脑神经均可发生,少数病例可有智能减退、学习困难、发育障碍和,癫痫发作,一、神经纤维瘤病,临床表现NFI 颅内肿瘤 可合并脑膜脊膜瘤、多发性脑膜瘤,临床表现,NFI,椎管内肿瘤,任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤、,脊膜瘤,可合并脊柱畸形和脊髓空洞症,一、神经纤维瘤病,临床表现NF