细胞增殖和凋亡异常与疾病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大家好,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,病理生理学,1,大家好,1病理生理学1大家好,病理生理学,（,Pathophysiology,）,第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病,2,人民卫生出版社 病理生理学,2,大家好,病理生理学（Pathophysiology）第十一章,增殖,分化,凋亡,细胞,3,大家好,增殖 分化 细胞3大家好,第一节 细胞增殖异常与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,4,大家好,第一节 细胞增殖异常与疾病 人民卫生出版社,主要内容,细胞周期的概述,细胞周期的调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,5,大家好,主要内容细胞周期的概述 人民卫生出版社,细胞增殖,多阶段、多因素参与有序的调节过程,1953,年,Havard,和,Palw,：细胞周期,人民卫生出版社 病理生理学,【,细胞增殖,】,细胞分裂和再生的过程。,细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,6,大家好,细胞增殖多阶段、多因素参与有序的调节过程 人民卫生出版社,细胞周期,概念,：增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间（细胞增殖周期）,分期,（时相特点）,G,1,期（,first gap phase,，,DNA,合成前期）,S,期（,synthetic phase,，,DNA,合成期）,G,2,期（,second gap phase,，,DNA,合成后期）,M,期（,mitotic phase,，有丝分裂期）,人民卫生出版社 病理生理学,7,大家好,细胞周期概念：增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔,细胞周期分期,M-,期,有丝分裂,胞质分裂,间期,G1 = M,和,S,期间的间隔,S = DNA,和中心体复制,G2 = S,和,M,期间的间隔,8,大家好,细胞周期分期 8大家好,分裂间期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞质分裂期,有丝分裂,9,大家好,分裂间期 前期 前中期 中期 后期末期 胞质分裂期 有丝分,细胞周期,分类,（增殖特性）,周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞,（洗发水广告,去头屑？ 小肠微绒毛）,G,0,期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞,终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞,人民卫生出版社 病理生理学,10,大家好,细胞周期分类（增殖特性） 人民卫生出版社,细胞周期,特点,单向性：细胞沿,G,1,SG,2,M,方向推进,检查点,(Checkpoint),：各时相交叉处决定细胞周期是否继续（,Arrest,）,阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相,细胞微环境：细胞外信号、条件等,人民卫生出版社 病理生理学,11,大家好,细胞周期特点 人民卫生出版社,主要内容,细胞周期的概述,细胞周期的调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,12,大家好,主要内容细胞周期的概述 人民卫生出版社,“,for their discoveries of key regulators of the cell cycle,”,人民卫生出版社 病理生理学,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001,13,大家好,“for their discoveries of key,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,细胞外信号对细胞周期的调控,诱导增殖信号：,GF,cyclin/CDK,，,CKI,细胞增殖,抑制增殖信号：,TGF-,cyclin/CDK,，,CKI,细胞增殖,人民卫生出版社 病理生理学,14,大家好,细胞周期的调控细胞周期自身调控 人民卫生出版社,细胞周期的调控,人民卫生出版社 病理生理学,15,大家好,细胞周期的调控 人民卫生出版社,细胞周期自身调控,周期素,细胞周期素依赖性激酶,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,16,大家好,细胞周期自身调控周期素 人民卫生出版社,周期素（,cyclin,）,人民卫生出版社 病理生理学,各时相,cyclin,的表达和相对浓度,G,0,G,1,S,G,2,M,G,1,S,G,2,M,G,0,D,E,A,B,17,大家好,周期素（cyclin） 人民卫生出版社,周期素（,cyclin,）,人民卫生出版社 病理生理学,cyclin,CDK,Cyclin,CDK,调节亚单位,催化亚单位,18,大家好,周期素（cyclin） 人民卫生出版社,细胞周期自身调控,周期素,细胞周期素依赖性激酶,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,19,大家好,细胞周期自身调控周期素 人民卫生出版社,细胞周期素依赖性激酶（,CDK,）,CDK,丝氨酸,/,苏氨酸（,Ser/Thr,）蛋白激酶,CDK,家族：,CDK l,9,CDK,的调控,活化,：,Cyclin,CDK,活化激酶（,CAK,）,CDK,自身的磷酸化,灭活：,CKI/,泛素化（,ubiquitin,）降解,人民卫生出版社 病理生理学,20,大家好,细胞周期素依赖性激酶（CDK） CDK 人民卫生出版社,CDK,的活化,人民卫生出版社 病理生理学,21,大家好,CDK的活化 人民卫生出版社,人民卫生出版社 病理生理学,cyclin,CKI,CDK,Cyclin-CDK,（调控）,竞争性结合,抑制,CDK,活性,调节亚单位,催化亚单位,CDK,的灭活,22,大家好,人民卫生出版社,CDK,的灭活,人民卫生出版社 病理生理学,23,大家好,CDK的灭活 人民卫生出版社,细胞周期自身调控,周期素,细胞周期素依赖性激酶,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,细胞周期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,24,大家好,细胞周期自身调控周期素 人民卫生出版社,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（,CKI,）,Ink4,（,Inhibitors of kinase 4,）,Kip,（,kinase inhibitory protein,，,Kip,）,Cip,（,cdk- interacting protein1,）,Waf,（,wild-type p53 activated fragment1,）,人民卫生出版社 病理生理学,25,大家好,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI） Ink4（Inhib,Ink4,CDK4,的抑制蛋白,p16,Ink4a,、,p15,Ink4b,、,p18,Ink4c,、,p19,Ink4d,等,抑制,CDK4,活性,特异地与,CDK4/6,结合,防止,CDK4/6,与,cyclin,再结合,降低,cyclin/CDK,复合物的稳定性,人民卫生出版社 病理生理学,26,大家好,Ink4CDK4的抑制蛋白 人民卫生出版社,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（,CKI,）,Ink4,（,Inhibitors of kinase4,）,Kip,（,kinase inhibitory protein,，,Kip,）,Cip,（,cdk- interacting protein1,）,Waf,（,wild-type p53 activated fragment1,）,人民卫生出版社 病理生理学,27,大家好,细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI） Ink4（Inhib,Kip,CDK,的抑制蛋白,p21,kip1,、,p27,kip1,和,p57,kip2,等,抑制,CDK,N,端保守序列,-,非共价键,-cyclin/CDK,复合物结合, ,三元体或四元体,人民卫生出版社 病理生理学,28,大家好,KipCDK的抑制蛋白 人民卫生出版社,细胞周期自身调控,周期素,细胞周期素依赖性激酶,细胞周期素依赖性激酶抑制因子,细胞周期检查点,29,人民卫生出版社 病理生理学,29,大家好,细胞周期自身调控周期素29 人民卫生出版社,检查点分类和功能,DNA,复制检查点,：,G,1,/S,交界处,G,1,期细胞, DNA,修复, DNA,复制,DNA,损伤检查点,：,S/G,2,交界处 检查,DNA,复制进度,纺锤体组装检查点,染色体分离检查点,人民卫生出版社 病理生理学,30,大家好,检查点分类和功能DNA复制检查点： G1/S交界处 人民,DNA,损伤检查点,人民卫生出版社 病理生理学,启动凋亡程序,结合,PCNADNA,复制,p53,p21,CyclinE/CDK2,复合物活性,GADD45,DNA,损伤（射线）,pRb-P,游离的,E2F,pRb-E2F,G,1,期阻滞,DNA,合成、细胞进入,S,期,G,1,/S,期交界调控示意图,31,大家好,DNA损伤检查点 人民卫生出版社,S,期检查点,人民卫生出版社 病理生理学,Cdk 2,cyc E,cyc A,Cdk 2,cyc E,cyc A,S phase progression,Cdk 2,P,cyc E,cyc A,(,T-160),Cdk7/cyc H,Cdc25A phosphatase,Cdk 2,P,(T-160,),P,P,(Y-15),(T-14),Wee1 kinase family,cyc E,cyc A,S phase arrest,DNA Damage,Chk1 kinase,(sensors),32,大家好,S期检查点 人民卫生出版社,主要内容,细胞周期的概述,细胞周期的调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,33,大家好,主要内容细胞周期的概述 人民卫生出版社,细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度,细胞增殖缺陷,人民卫生出版社 病理生理学,34,大家好,细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度 人民卫生出版社,癌症,:,导致人类死亡的一个主要原因：,每年新发：,1400,万 死亡：,820,万 约,15.6,人,/,分钟,35,大家好,癌症: 导致人类死亡的一个主要原因：35大家好,中 国,每年新发：,309,万,，每天：,8465,人，约,5.9,人,/,分钟,死亡：,196,万，,每天：,5370,人，约,3.7,人,/,分钟,36,大家好,中 国36大家好,Abnormal Apoptosis and Diseases,Abnormal Proliferation and Diseases,37,大家好,Abnormal Apoptosis and Disease,细胞增殖过度与疾病,增殖过度：肿瘤,、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎,细胞增殖过度与肿瘤,Cyclin,增多：,cyclin D,、,E ,乳腺癌、,B,细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌,机制：,基因扩增、染色体倒位、,染色体易位,人民卫生出版社 病理生理学,38,大家好,细胞增殖过度与疾病增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、,细胞增殖过度与疾病,细胞增殖过度与肿瘤,CDK,增多：,CDK1,、,2,、,4,、,6,CKI,表达不足和突变：,InK4,失活和,Kip,（,p16,/p21/p27,）,检查点功能障碍：,p53,基因突变,人民卫生出版社 病理生理学,39,大家好,细胞增殖过度与疾病细胞增殖过度与肿瘤 人民卫生出版社,细胞周期调控异常与疾病,细胞增殖过度,细胞增殖缺陷,40,人民卫生出版社 病理生理学,40,大家好,细胞周期调控异常与疾病细胞增殖过度40 人民卫生出版社,细胞增殖缺陷与疾病,增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变,增殖缺陷与糖尿病肾病,增殖缺陷的机制：,CKI,过表达：,p27,pRb,：低磷酸化状态,Cyclin/CDK2/CDK4,（,-,）,（,糖尿病实验模型,）,人民卫生出版社 病理生理学,41,大家好,细胞增殖缺陷与疾病增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变 人,主要内容,细胞周期的概述,细胞周期的调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,42,人民卫生出版社 病理生理学,42,大家好,主要内容细胞周期的概述42 人民卫生出版社,调控细胞周期与疾病的防治,合理利用增殖相关信号,单抗,EGF,乳腺癌增殖,NGF,神经细胞增殖,调控,cyclin,或和,CDK,的表达和活性,单抗,/RNAi/,反义寡核苷酸,cyclin/CDK,表达和活性,转染基因, cyclin/CDK,表达和活性,人民卫生出版社 病理生理学,43,大家好,调控细胞周期与疾病的防治合理利用增殖相关信号 人民卫生出,调控细胞周期与疾病的防治,调控,CKI,的表达或和活性,转染基因,/,放疗,/,化疗,CKI,表达和活性,单抗,/RNAi/,反义寡核苷酸,CKI,表达和活性,修复或利用缺陷的细胞周期检查点,p53 ,修复缺陷的细胞周期检查点,放疗,/,化疗,DNA,损伤,缺陷周期检查点,DNA,损伤细胞,人民卫生出版社 病理生理学,44,大家好,调控细胞周期与疾病的防治调控CKI的表达或和活性 人民卫,45,第二节 细胞凋亡异常与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,45,大家好,45第二节 细胞凋亡异常与疾病 人民卫生出版社,主要内容,细胞凋亡的概述,细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控异常与疾病,调控细胞凋亡与疾病的防治,46,人民卫生出版社 病理生理学,46,大家好,主要内容细胞凋亡的概述46 人民卫生出版社,一,.,细胞凋亡的研究历史,1.,凋亡概念的形成和形态学的研究,(1972,）,1972,年,Kerr,等在癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡,(apoptosis),的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。,2,DNA,的降解和内源性核酸内切酶的参与。,(1987,）,3.,蛋白质水解酶活化的研究,(1995),4.,细胞膜的变化,(1997),5.,线粒体的变化和分子生物学的研究,(1998-),1),相关基因及调控,2,）信号转导,3,）各种分子及其相互作用及相互关系,4,）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。,47,大家好,一 .细胞凋亡的研究历史1. 凋亡概念的形成和形态学的,细胞凋亡概述,48,人民卫生出版社 病理生理学,48,大家好,细胞凋亡概述48 人民卫生出版社,二,.,概念,细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。,细胞程序性死亡（,programmed cell death,，,PCD,）,PCD,最初是,1956,年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。,49,大家好,二. 概念 49大家好,细胞凋亡与坏死的比较,50,人民卫生出版社 病理生理学,50,大家好,细胞凋亡与坏死的比较50 人民卫生出版社,细胞凋亡与坏死的比较,人民卫生出版社 病理生理学,51,大家好,细胞凋亡与坏死的比较 人民卫生出版社,细胞凋亡的改变,细胞凋亡的形态学改变,微绒毛的消失,空泡化（,blebbing,）,固缩（,condensation,）,出芽（,budding,）,染色质边集（,margination,）,凋亡小体（,apoptosis body,）,52,人民卫生出版社 病理生理学,52,大家好,细胞凋亡的改变细胞凋亡的形态学改变52 人民卫生出版社,细胞凋亡的改变,人民卫生出版社 病理生理学,Normal Cell,Apoptotic Cell,53,大家好,细胞凋亡的改变 人民卫生出版社,细胞凋亡的改变,细胞凋亡的生化改变,DNA,的片段化（梯形条带）,内源性核酸内切酶激活,caspase,的激活,人民卫生出版社 病理生理学,54,大家好,细胞凋亡的改变细胞凋亡的生化改变 人民卫生出版社,主要内容,细胞凋亡的概述,细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控异常与疾病,调控细胞凋亡与疾病的防治,55,人民卫生出版社 病理生理学,55,大家好,主要内容细胞凋亡的概述55 人民卫生出版社,细胞凋亡调控相关的信号,生理性凋亡信号,某些激素的和细胞因子的,直接,作用,糖皮质激素,淋巴细胞凋亡,甲状腺素,蝌蚪变青蛙,兴奋性神经递质,神经元凋亡,某些激素的和细胞因子的,间接,作用,睾丸组织,睾丸酮,前列腺上皮细胞凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,56,大家好,细胞凋亡调控相关的信号生理性凋亡信号 人民卫生出版社,细胞凋亡调控相关的信号,病理性凋亡信号,诱导性的因素：,生物及化学毒素,应激 病毒感染,射线,化疗药物,高温,抑制性的因素：,化学促癌物 某些病毒（,EB,、乳头状瘤）,57,人民卫生出版社 病理生理学,57,大家好,细胞凋亡调控相关的信号病理性凋亡信号57 人民卫生出版社,细胞凋亡的过程,诱导期：,凋亡的相关因素,启动信号转导,效应期：,死亡信号,基因,合成各种酶,（核酸内切酶,，,caspase,等）,降解期：,底物降解,核酸内切酶,破坏基因,caspase,细胞结构的解体,58,人民卫生出版社 病理生理学,58,大家好,细胞凋亡的过程诱导期： 凋亡的相关因素启动信号转导58,细胞凋亡调控相关的信号转导通路,死亡受体介导的凋亡通路,线粒体介导的凋亡通路,（死亡受体非依赖凋亡通路）,59,人民卫生出版社 病理生理学,59,大家好,细胞凋亡调控相关的信号转导通路死亡受体介导的凋亡通路59,四,.,细胞凋亡的过程及机理,接受凋亡信号,凋亡调控分子间的相互作用,蛋白水解酶（,caspases,）的活化,凋亡的级联反应,60,大家好,四. 细胞凋亡的过程及机理 接受凋亡信号60大家好,细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路,61,大家好,细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路61大家好,TNF,超家族的死亡配体和受体,死亡,配体：,FasL,、,TNF-,、,TWEAK,和,TRAIL,死亡受体：,Fas,、,TNFR,和,DR3-5,62,人民卫生出版社 病理生理学,62,大家好,TNF超家族的死亡配体和受体死亡配体：FasL、TNF-、,死亡受体介导的凋亡通路：,Fas,人民卫生出版社 病理生理学,63,大家好,死亡受体介导的凋亡通路：Fas 人民卫生出版社,死亡受体介导的凋亡通路：,TNF,人民卫生出版社 病理生理学,64,大家好,死亡受体介导的凋亡通路：TNF 人民卫生出版社,膜受体的信号转导,参与死亡受体信号转导的接头蛋白：,死亡结构域蛋白,death domain protein,TRADD,：,TNF,受体相关死亡结构域蛋白,TNF+TNFR,（死亡结构域）,+ TRADD,细胞凋亡,FADD,：,Fas,相关死亡结构域蛋白,FasL+Fas,（死亡结构域）,+FADD ,细胞凋亡,RIP,：受体相互作用蛋白,CRADD,：含有死亡结构域的,caspase,和,RIP,接头蛋白,MADD,：活化,MAP,激酶的死亡结构域蛋白,65,大家好,膜受体的信号转导参与死亡受体信号转导的接头蛋白： 65大家好,(,一,),细胞凋亡的膜受体通路,FASL+FAS +FADD,凋亡诱导复合物,(,DISC: Death-Inducing Signaling Complex,）,胞质中游离的,pro-caspase8,聚集到这个复合物上,活化足够,caspase8,细胞活化,caspase8,浓度不够,细胞凋亡 切割,Bid tBid,从胞质到线粒体,CtyC,释放,66,大家好,(一) 细胞凋亡的膜受体通路FASL+FAS,67,大家好,67大家好,线粒体介导的凋亡通路,人民卫生出版社 病理生理学,氧化应激,m,钙稳态失衡,通透性转换孔开放,膜通透性,凋亡启动因子,Smac/Diablo,(Cyto-C,、,AIF,、,Apaf-1,）, ,细胞凋亡,68,大家好,线粒体介导的凋亡通路 人民卫生出版社,线粒体介导的凋亡通路,人民卫生出版社 病理生理学,69,大家好,线粒体介导的凋亡通路 人民卫生出版社,线粒体与细胞凋亡,线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径,激活,Caspase,活化因子,细胞色素,C,：,细胞色素,C+Apaf-1+ caspase9,凋亡体,(Apoptosome),Apaf-1,：凋亡蛋白酶活化因子,(apoptosis protein activating factor-1),AIF,（凋亡诱导因子）,Caspase-3,70,大家好,线粒体与细胞凋亡 线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径70大,Cyto-C,Apaf-1,procaspase-9caspase-9,AIFCyto-C,凋亡的信号,核酸内切酶,Smac/Diablo,凋亡抑制蛋白,人民卫生出版社 病理生理学,线粒体介导凋亡的机制,71,大家好,Cyto-CApaf-1procaspase-9ca,Bcl-2,家族,P53,其他：,C-myc,72,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的基因,72,大家好,Bcl-2家族72 人民卫生出版社,六,.,细胞凋亡的调节,1 . Bcl-2,家族,(B cell lymphoma/leukemia-2,）,B,细胞淋巴瘤,/,白血病,-2),Bcl-2,家族已发现,15,个成员，所有,Bcl-2,家族成员均含有,1,个或多个,BH,结构域。蛋白含有,4,个,Bcl-2,同源结构域，依次命名为,BHl,、,BH2,、,BH3,和,BH4,。,可分为,3,个亚族：,73,大家好,六.细胞凋亡的调节1 . Bcl-2家族73大家好,The Bcl-2 family,74,大家好,The Bcl-2 family74大家好,Bcl-2,亚家族,：,Bc1-2,亚家族,是一种原癌基因。和一般的癌基因不同，,Bc1-2,延长细胞 的生存，能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖。,Bcl-2,亚家族成员：,Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w,、,Mcl-1,、,A1,。 对细胞凋亡起抑制作用,Bax,亚家族：,Bax,、,Bak,、,Bok,，它们的作用与,Bcl-2,亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。,BH3,亚家族：,Bik,、,Blk,、,Hrk,、,BNIP3,、,Bim-l,、,Bad,、,Bid,；仅有,BH3,结构域。它们的作用也与,Bcl-2,亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。,作用机制,：影响,APAF1,的功能,影响线粒体的结构与功能,75,大家好,Bcl-2亚家族： 75大家好,分布：,线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜,抗调亡作用的证据：,NGF,神经细胞,细胞凋亡,转染,Bcl-2,神经细胞凋亡,淋巴细胞性白血病病人：,Bcl-2,阳性,20,76,人民卫生出版社 病理生理学,Bcl-2,抗凋亡的作用及机制,76,大家好,分布：线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜 76 人民,直接抗氧化,抑制线粒体释放促凋亡蛋白（,Cyto-C/AIF,）,抑制促凋亡性调节蛋白（,Bax,、,Bak,）作用,抑制凋亡蛋白酶（,caspases,）的激活,维持细胞钙稳态,77,人民卫生出版社 病理生理学,Bcl-2,抗凋亡的机制,77,大家好,直接抗氧化77 人民卫生出版社,P53,与细胞凋亡,P53,是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。,P53,基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖,P53,蛋白的细胞凋亡中，,P53,基因是通过调节,Bc1-2,和,Bax,基因的表达来影响细胞凋亡的。,P53,蛋白能特异地抑制,Bc1-2,的表达，相反对,Bax,的表达则有明显的促进作用,。研究表明，,P53,蛋白是,Bax,基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，,P53,蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。,78,大家好,P53与细胞凋亡78大家好,野生型,p53,（,wt p53,）,wt p53,型：具有诱导细胞凋亡的功能,突变型,p53,（,mut p53,）,突变,p53,型：促进细胞凋亡,促进细胞增殖,人民卫生出版社 病理生理学,p53,对凋亡的调控,79,大家好,野生型p53（wt p53） 人民卫生出版社,C-myc,是癌基因，具有双向的调节作用,细胞增殖（,GF,）,C-myc,细胞凋亡（,GF,）,人民卫生出版社 病理生理学,C-myc,对凋亡的调控,80,大家好,C-myc是癌基因，具有双向的调节作用 人民卫生出版社,Caspase,内源性核酸内切酶,其他：组织型转谷氨酰胺酶,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控相关的酶,81,大家好,Caspase 人民卫生出版社,Caspase,（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是,Caspase,不可逆有序水解底物的级联放大反应过程。,半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸,C,端肽 键，因此又称之为,Caspases(,取英文,C :,C,ysteine,；,Asp :,asp,artic acid; ases:prote,ases,的词头,),Caspase,82,大家好,Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着必不可少,83,大家好,83大家好,Caspase,家族的结构与分类,凋亡启动亚类,Caspase,蛋白酶,：,Caspase8,，,Caspase2,，,Caspase 9,，,Caspase10,。,凋亡效应亚类,Caspase,蛋白酶,：,Caspase3,，,Caspase6,，,Caspase7,ICE,亚类,Caspase,蛋白酶,ICE,是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用；,Caspase1,，,Caspase4,，,Caspase5,，,Caspase11 Caspase12,，,Caspase13,，,Caspase14,。,84,大家好,Caspase家族的结构与分类84大家好,Caspase,家族的特点,以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和异源活化,活化后形成四聚体的蛋白水解酶，发挥生物学作用,C,端同源区存在半胱氨酸激活位点,85,大家好,Caspase家族的特点85大家好,Caspase,活化机制：,Caspase,的活化是有顺序的多步水解的过程，虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。,首先在,caspase,前体的,N-,端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除,N-,端前肽，然后再在大小亚基之间切割释放大小亚基，并进而形成两两组成的有活性的四聚体,。,86,大家好,Caspase活化机制： Caspase的活化是有顺序的多,87,大家好,87大家好,灭活凋亡抑制蛋白,直接破坏细胞结构,分解与细胞骨架构成相关的蛋白,瓦解核结构成核碎片,人民卫生出版社 病理生理学,Caspase,功能,88,大家好,灭活凋亡抑制蛋白 人民卫生出版社,人民卫生出版社 病理生理学,内源性核酸内切酶的作用,DNA,在连接区断裂,核酸电泳出现特征性梯状图谱,（,180,200bp,的整数倍片段）,染色质的基本结构,核小体,核小体,核小体,核染色质,DNA,裂解,89,大家好,人民卫生出版社,人民卫生出版社 病理生理学,内源性核酸内切酶的作用,90,大家好,人民卫生出版社,组织型转谷氨酰胺酶,谷氨酰,赖氨基,稳定的构架,凋亡小体,胞浆,Ca,2+,Calpains,酶,膜再塑,凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,组织型转谷氨酰胺酶,91,大家好,组织型转谷氨酰胺酶 谷氨酰赖氨基稳定的构架凋亡小,主要内容,细胞凋亡的概述,细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控异常与疾病,调控细胞凋亡与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,92,大家好,主要内容细胞凋亡的概述 人民卫生出版社,细胞凋亡调控异常与疾病,凋亡的生理意义,确保正常生长发育（指,/,趾）,维持内环境稳定（受损，突变，衰老）,发挥防御功能（清除,HIV-CD,4,+,）,凋亡的病理意义,细胞凋亡不足与疾病（肿瘤）,细胞凋亡过度与疾病（,AIDS,）,凋亡不足和过度共存与疾病（,AS,）,人民卫生出版社 病理生理学,93,大家好,细胞凋亡调控异常与疾病凋亡的生理意义 人民卫生出版社,细胞凋亡调控异常与疾病,细胞凋亡不足与相关疾病,细胞凋亡过度与相关疾病,细胞凋亡不足和过度共存与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,94,大家好,细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡不足与相关疾病 人民卫生出,凋亡不足 凋亡过度,肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管,-,食管瘘、房（室）间隙缺,、膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、,列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等,发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭,CNS Alsheimer,病、,Parkinson,病、,窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性,性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老,免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆,风湿性关节炎、桥本甲状腺炎 免疫系统 免疫缺陷病、,AIDS,、多发性的硬化症等,细胞凋亡异常和疾病,（,Diseases associated to apoptosis deregulation,）,95,大家好,细胞凋亡不足与相关疾病,细胞凋亡不足与肿瘤,细胞凋亡不足与病毒感染性疾病,EB,、,HIV,病毒感染,细胞凋亡不足与自身免疫病,系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）,人民卫生出版社 病理生理学,96,大家好,细胞凋亡不足与相关疾病细胞凋亡不足与肿瘤 人民卫生出版社,凋亡不足与肿瘤相关的证据,细胞凋亡不足与肿瘤的发生,Bcl-2,：过表达，且预后不良,P53,基因：突变或缺失（非小细胞肺癌突变,50%,）,细胞凋亡不足与肿瘤的发展,细胞增殖,细胞凋亡,人民卫生出版社 病理生理学,97,大家好,凋亡不足与肿瘤相关的证据细胞凋亡不足与肿瘤的发生 人民卫,细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制,抗凋亡或和促凋亡的信号失衡：,EGF/TNF,抗凋亡或和促凋亡的受体失衡：,EGFR/TNFR,抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡,Bcl-2,，,Bcl-XL/p53,，,p27,，,p57 or Bak,，,Bax,介导细胞凋亡的通路异常,PI3K-Akt,，,Ras-MAPK,人民卫生出版社 病理生理学,98,大家好,细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制抗凋亡或和促凋亡的信号失衡：EG,细胞凋亡调控异常与疾病,细胞凋亡不足与相关疾病,细胞凋亡过度与相关疾病,细胞凋亡不足和过度共存与疾病,99,人民卫生出版社 病理生理学,99,大家好,细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡不足与相关疾病99 人民卫,细胞凋亡过度与相关疾病,细胞凋亡过度与,AIDS,细胞凋亡过度与心脏疾病,细胞凋亡过度与神经退行性疾病,人民卫生出版社 病理生理学,100,大家好,细胞凋亡过度与相关疾病细胞凋亡过度与 AIDS 人民卫生,细胞凋亡过度与,AIDS,CD,4,+,淋巴细胞过度凋亡的机制,HIV-CD,4,+,产物的过表达, CD,4,+,凋亡,（,gp120/Fas /TNF/ ROS),gp120,糖蛋白过表达,线粒体通路,HIVFas,基因表达,死亡受体（,DR,）通路,MC/CD,4,+,TNF/,氧自由基,DR/ESR,人民卫生出版社 病理生理学,101,大家好,细胞凋亡过度与AIDSCD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制,细胞凋亡过度与,AIDS,CD,4,+,淋巴细胞过度凋亡的机制,激活的,T,细胞促,HIV,感染,CD,4,+,淋巴细胞反常凋亡,某些生长因子的低表达,T,增殖,HIV,淋巴细胞因子,T/MC,凋亡,多核巨细胞,(,合胞体,),形成, CD,4,+,凋亡,HIV,阳性,CD4+,的凋亡诱导作用,Tat,Infected CD4,+, uninfected CD4,+,apoptosis,人民卫生出版社 病理生理学,102,大家好,细胞凋亡过度与AIDSCD4+ 淋巴细胞过度凋亡的机制,细胞凋亡不足与相关疾病,细胞凋亡过度与相关疾病,细胞凋亡不足和过度共存与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,细胞凋亡调控异常与疾病,103,大家好,细胞凋亡不足与相关疾病 人民卫生出版社,人民卫生出版社 病理生理学,动脉粥样硬化,氧化型,LDL Ag,血小板激活,高血压, ,内皮细胞,平滑肌细胞,凋亡过度,凋亡不足,凋亡不足和过度共存与疾病,104,大家好,人民卫生出版社,主要内容,细胞凋亡的概述,细胞凋亡的调控,细胞凋亡调控异常与疾病,调控细胞凋亡与疾病的防治,人民卫生出版社 病理生理学,105,大家好,主要内容细胞凋亡的概述 人民卫生出版社,调控细胞凋亡与疾病的防治,合理利用细胞凋亡相关的,信号,干预细胞凋亡相关的信号转导通路,调控细胞凋亡相关的基因,调控细胞凋亡相关的酶,人民卫生出版社 病理生理学,106,大家好,调控细胞凋亡与疾病的防治 合理利用细胞凋亡相关的信号 人,合理利用细胞凋亡相关的信号,提高促凋亡,/,抗凋亡的信号,低剂量照射,Apo,急性,T,细胞性白血病,TNF-,Apo,白血病细胞株,U937,高温（,43,）,Apo,肿瘤,NGFApo,老年性痴呆,降低促凋亡,/,抗凋亡的信号,单抗,/RNAiROSApo,衰老,撤除雄激素,癌细胞,Apo,前列腺癌,人民卫生出版社 病理生理学,107,大家好,合理利用细胞凋亡相关的信号提高促凋亡/抗凋亡的信号 人民,干预细胞凋亡相关的信号转导通路,阿霉素,Fas/FasL,表达,死亡受体介导通路,凋亡不足：肿瘤等,环胞霉素, m,、,PTP,开放、膜通透, CytoC,线粒体介导通路,凋亡过度：,AIDS,、老年性痴呆,人民卫生出版社 病理生理学,108,大家好,干预细胞凋亡相关的信号转导通路阿霉素Fas/FasL表达,调控细胞凋亡相关的基因,基因激活,p53apoptosis/treat cancer,基因封闭,RNAiBcl-2apoptosis/treat cancer,人民卫生出版社 病理生理学,109,大家好,调控细胞凋亡相关的基因 人民卫生出版社,调控细胞凋亡相关的酶,内源性核酸内切酶和,caspases,：,tumor,内源性核酸内切酶和,caspases,：,PD,、,AD,Ca,2,载体,/,阻断剂,核酸内切酶活性,/,Ca,2,，,Mg,2,/Zn,2,caspases,活性,/,人民卫生出版社 病理生理学,110,大家好,调控细胞凋亡相关的酶内源性核酸内切酶和caspases：t,111,人民卫生出版社 病理生理学,发生机制,EGF,EGFR,（,Her2/neu,）,PI3K,Akt,p53,p27,细胞增殖,分化,凋亡,乳腺癌,111,大家好,111 人民卫生出版社,112,人民卫生出版社 病理生理学,防治环节,EGF,EGFR,（,Her2/neu,）,PI3K,Akt,p53,p27,细胞增殖,分化,凋亡,乳腺癌,112,大家好,112 人民卫生出版社,113,Enjoy Pathophysiology !,113,大家好,113Enjoy Pathophysiology ! 113,结束,114,大家好,结束114大家好,