流行病学临床试验(讲座)课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,6/5/2002,优选课件,#,流行病学研究方法的分类,流行病学研究方法,是否干预,不干预,观察性研究,是否特别设立了对照,是否分析危险因素,描述性研究,分析性研究,个案病例报告,系列病例报告,现况研究,生态学研究,队列研究,病例对照研究,实验性研究,临床试验,现场试验,社区干预试验,研究目的,研究对象,干预方式,干预,1,优选课件,流行病学研究方法的分类流行病学研究方法是否干预不干预观察性研,临 床 试 验,Clinical Trial,深圳大学 医学院 预防医学教研室,2,优选课件,临 床 试 验Clinical Trial深圳大学,第一节 临床试验的概述,临床试验发展史及必要性,临床试验的,定义（*）,临床试验的,基本特征,临床试验设计的,基本原则（*）,临床试验设计的,分类,临床试验的,主要用途,临床试验的,分期,3,优选课件,第一节 临床试验的概述临床试验发展史及必要性3优选课件,临床试验发展简史,实验室：动物研究,早期流行病研究方法：观察性,走出实验室：人群实验,理论和方法的成熟,第一节 概 述,4,优选课件,临床试验发展简史 实验室：动物研究第一节 概 述,临床试验发展简史,1747,年,5,月,20,日，在公海海域一条名为,Salisbury,船上，,Lind,把,12,患败血病船员分为六组，采取六种方法观察疗效。发现柠檬和橙子对败血病有治疗作用。,临床试验设置对照第一人。,“临床试验之父”,2005,年,5,月,20,日 成为第一个国家临床试验日,5,优选课件,临床试验发展简史1747年5月20日，在公海海域一条名为Sa,历史的教训,1,肺结核的治疗,例一：,30-40,年代,金的化合物,被认为是特效药,鱼肝油,钙,异地（高原或海滨）疗养,气胸气腹,肺切除,40-50,年代,随机对照临床试验，否定了上述疗法,证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好,1948,年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验,-,公认的第一个随机对照试验,6,优选课件,历史的教训1肺结核的治疗例一：1948年，美国医学总会进行,历史的教训,2,反应停与短肢畸形,20,世纪,50-60,年代，沙利度胺，用于治疗早期妊娠反应，导致婴儿出生缺陷，即海豹状断肢畸形， 涉及,20,多个国家，上万名胎儿。,德,国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德,斯托克,2012,8,月,31,日发表讲话，,50,年来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉,7,优选课件,历史的教训2反应停与短肢畸形德国制药商格兰泰公司首席执,吸取的教训,？,8,优选课件,吸取的教训？8优选课件,动物实验的结果不能直接作用人体，所有新药或新的措施必须在人体测试才能人群中大规模应用,科学设计 严格实施的临床试验方法 去评价临床试验,临床上，对新药或新治疗措施缺乏科学评价，对安全性认识不足，导致严重后果。,吸取的教训,9,优选课件,动物实验的结果不能直接作用人体，所有新药或新的措施必须在人体,施加药物或治疗因素,病人,随机分组,Clinical trial,疗效或不良反应,疗效或不良反应,实验组,对照组,比较实验组,与对照组的,效应的差异,一、临床试验,的概念,10,优选课件,施加药物或治疗因素病人随机分组Clinical trial疗,11,优选课件,11优选课件,一、临床试验的概念,将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。,12,优选课件,一、临床试验的概念将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验,Population Concept of A Trial,Source: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press,13,优选课件,Population Concept of A TrialS,Natural History of Disease and Trials,Source: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press,14,优选课件,Natural History of Disease and,二、临床试验的基本特征,实验性研究,前瞻性研究 （,prospective,）,试验对象具有个体差异,必须考虑医学伦理学的问题,15,优选课件,二、临床试验的基本特征实验性研究15优选课件,伦理学案例,黄金大米中的,-,胡萝卜素与油胶囊中的,-,胡萝卜素对儿童补充维生素,A,同样有效,的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构于,2008,年在湖南省一所小学进行过转基因大米,(,黄金大米,),的人体试验 。,先在试验开始时，即在与学生家长签署知情同意书时，未发放完整的知情同意书，仅发放了知情同意书的最后一页，学生家长或监护人在该页上签了字，而该页上没有提及“黄金大米”，更未告知食用的是“转基因水稻” 。,16,优选课件,伦理学案例黄金大米中的-胡萝卜素与油胶囊中的-胡萝卜素,17,临床试验的医学伦理问题,在药品临床试验的过程中，必须对,受试者的个人权益,给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性,我国国家食品药品监督管理局明确提出：“所有以人为对象的研究必须符合,世界医学大学赫尔辛基宣言,，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害,临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施,17,优选课件,17临床试验的医学伦理问题在药品临床试验的过程中，必须对受试,18,在试验进行期间，,试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会,报告。,为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的同意。在,向患者充分、详细解释试验的情况后获得患者签署的知情同意,书。,临床试验的医学伦理问题,18,优选课件,18在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后,三、临床试验设计的基本原则,临床试验应遵循以下,四项基本原则：,随机，,Random,对照，,Control,重复，,Repeat,盲法，,Blindness,其它原则：,多中心,(multicentre),：,多名研究者在不同研究机构按同一方案， 同步进行临床试验。多期内收集较多受试者，避免单一机构的局限性，更加有效的评价方法。,19,优选课件,三、临床试验设计的基本原则临床试验应遵循以下四项基本原则：1,三、,临,床试验设计的基本原则,-,随机,(Random,）,目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可比性。每个研究对象有,相同概率,被分到试验组和或对照组。,观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机码？,相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是,完美的,20,优选课件,三、临床试验设计的基本原则-随机(Random）目的：提高各,1,）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的结果,三、临床试验设计的基本原则,-,对照,影响疾病转归的原因？,21,优选课件,1）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照,2,）霍桑效应（,Hawthorne effect,）,病人在接受治疗时，因受到关照，产生某种心理变化，而改变行为，往往夸大疗效。,3,）向均数回归（,Regression to the mean,）,生理波动,有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干预的情况下，再次测试恢复到正常水平。,4,）安慰剂效应：非特异性的作用。,指某些疾病患者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，良心影响。,影响疾病转归的原因？,22,优选课件,2）霍桑效应（Hawthorne effect）影响疾病转归,三、临床试验设计的基本原则,-,对照,目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；可取得研究指标的数据差异,影响疾病转归的原因？,疾病自然史,霍桑效应（,Hawthorne effect,）,向均数回归,安慰剂效应（,placebo effect,）,23,优选课件,三、临床试验设计的基本原则-对照目的：排除非实验因素的干扰而,对照组设立的必要性,治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响疾病转归。,设立,对照，,上述因素抵消，真实反映治疗特异作用,大小。,疾病转归,对照组,治疗组,24,优选课件,对照组设立的必要性治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归,三、,临,床试验设计的基本原则,-,盲,法,目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真实,原因？,单盲,双盲,25,优选课件,三、临床试验设计的基本原则-盲法25优选课件,三、,临,床试验设计的基本原则,-,重复,相同条件下，可重复，使研究结论能外推。,26,优选课件,三、临床试验设计的基本原则-重复26优选课件,期试验一般在一个中心（医院）进行，在其他各期为了试验具有代表性，同时也保证试验的进度，一般在多个中心进行，称为多中心临床试验（,multi-center clinical trials,）,27,三、临床试验设计的基本原则,-,多医学中心,27,优选课件,期试验一般在一个中心（医院）进行，在其他各期为了试验具有代,四、临床试验设计的基本类型,平行设计,交叉设计,析因设计,28,优选课件,四、临床试验设计的基本类型 平行设计28优选课件,平行设计,随机对照试验（,r,andomized,c,ontrolled,t,rial, RCT,）,试验药物或措施,试验组 疗效,研究对象,随机分组,对照组 疗效,对照药物或措施,四、临床试验设计的基本类型,29,优选课件,平行设计随机对照试验（randomized control,交叉设计,时间方向,组,1,组,2,组,1,组,2,洗脱期,每个受试者 先后作为不同处理组的成员，即接受治疗又作为对照。 顺序随机化。,控制个体差异，减少样本含量,四、临床试验设计的基本类型,30,优选课件,交叉设计时间方向组1组2组1组2洗脱期每个受试者 先后作为,析因设计,2,个研究因素，分析交互作用,交互作用,当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。,评价受试药物有无交互作用，或探索两种药物不同剂量的组合,四、临床试验设计的基本类型,31,优选课件,析因设计 2个研究因素，分析交互作用评价受试药物有无交互,例如,拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。,研究分为四组,一般疗法（,A,药,和,B,药,均不用）,一般疗法,+,A,药,（用,A,不用,B,）,一般疗法,+,B,药,（用,B,不用,A,）,一般疗法,+,A,药,+,B,药,（,AB,均用）,四、临床试验设计的基本类型,32,优选课件,四、临床试验设计的基本类型32优选课件,五、临床试验的主要用途,新药临床试验,不同药物或治疗方案的实际效果比较,诊断研究,病因学研究,预后研究,33,优选课件,五、临床试验的主要用途新药临床试验33优选课件,六、临床试验的分期,Phase I clinical trial,Phase II clinical trail,Phase III clinical trial,Phase IV clinical trial,34,优选课件,六、临床试验的分期Phase I clinical tria,期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验,解决,药物对人体的安全性问题,而非研究药物的疗效,观察人体对于,新药的耐受程度和药代动力学,，为制定给药方案提供依据,通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者,样本量一般很小,35,优选课件,期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验35优选课件,期临床试验,疗效初步评价阶段，是,小规模的药物效果和安全性的研究,目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为,期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据,研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验,36,优选课件,期临床试验疗效初步评价阶段，是小规模的药物效果和安全性的研,期临床试验,治疗作用确诊阶段,目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据,一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。是最全面的严格的新药临床科学研究,37,优选课件,期临床试验治疗作用确诊阶段37优选课件,期临床试验,上市后监测阶段,新药上市后由申请者自主进行的研究,目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，改进给药剂量等,38,优选课件,期临床试验上市后监测阶段38优选课件,39,The Diabetes Prevention Program,A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk,The DPP Research Group,39,优选课件,39The Diabetes Prevention Prog,40,Age,25 years,Plasma glucose,（血糖,),2 hour glucose 140-199 mg/dl (7.8- 11.1 mmol/L),and,I,mpaired Fasting glucose (IFG) 95-125 mg/dl (5.3- ,24 kg/m,2,All ethnic groups,goal of up to 50% from high risk populations,Eligibility Criteria,40,优选课件,40Age 25 years Eligibility C,41,Study Interventions,Eligible participants,Randomized,Standard lifestyle recommendations,Intensive Metformin Placebo,Lifestyle,(n = 1079) (n = 1073) (n = 1082),41,优选课件,41Study InterventionsEligible,42,Placebo (n=1082),Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo,),Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin ,p0.001 vs. Placebo,),Incidence of Diabetes,Risk reduction,31% by metformin,58% by lifestyle,42,优选课件,42Placebo (n=1082)Metformin (n,小结,临床试验史及必要性,临床试验的,定义（*）,临床试验的,基本特征,临床试验设计的,基本原则（*）,临床试验设计的,分类,临床试验的,主要用途,临床试验的,分期,思考题： 详述临床试验设计的基本原则,43,优选课件,小结临床试验史及必要性思考题： 详述临床试验设计的基本原则4,第二节 临床试验的设计和实施,44,优选课件,第二节 临床试验的设计和实施44优选课件,临床试验方案设计,需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统计学家参加,临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。试验开始后，方案的修改也需要报经伦理委员会批准,45,优选课件,临床试验方案设计需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验,试验题目,试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能,申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址,试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平,受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分组的方法,根据统计学原理，计算要达到试验预期目的的所需的病例数,试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关并用药的规定，以及对包装和标签的说明,拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等,临床试验方案的基本内容,46,优选课件,临床试验方案的基本内容46优选课件,试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件,临床观察、随访和保证受试者依从性的措施,中止临床试验的标准，结束临床试验的规定,疗效评定标准，包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评定指标，评定疗效的标准，评定的方法、观察时间、记录与分析,受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续,不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施，随访的方式、时间和转归,试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定,统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择,数据管理和数据可溯源性的规定,临床试验的治疗控制与质量保证,临床试验方案的基本内容,47,优选课件,试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件临床试验,试验相关的论理学,临床试验预期的进度和完成日期,试验结束后的随访和医疗措施,各方承担的职责及其他有关规定,参考文献,临床试验方案的基本内容,48,优选课件,临床试验方案的基本内容48优选课件,设计步骤,明确研究目的,确定,研究和设计类型,选择研究对象,确定干预措施,确定样本量,随机化分组,临床试验设计的基本步骤,49,优选课件,设计步骤临床试验设计的基本步骤49优选课件,确定对照的方式,盲法的应用,确定实验观察期限,选定结局变量及其测量方法,确定基线数据，建立监测系统,对象的随访和资料收集,确定统计分析方法,临床试验设计的基本步骤,50,优选课件,确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量,（一）研究目的,PICO,研究,疾病和病人（,Patient,）,研究的干预（,intervention),比较的干预（,comparison),临床和结局（,outcome,）,举例： 与治疗相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的,5,年发病和死亡的危险。,这是典型的随机对照试验的研究问题。,51,优选课件,（一）研究目的PICO 研究51优选课件,试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应,如果问题是：某种中药能否治疗维生素,A,缺乏症,试验组：中药,+,猪肝,设立空白对照,不能回答所提出的问题,应设计为：,试验组,中药,对照组,空白或安慰剂,52,优选课件,试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的,如果问题是：中药,+,猪肝是否比单用猪肝更好？,试验组：中药,+,猪肝,对照组：猪肝,如果要同时回答上述两个问题,试验组,1,：中药,试验组,2,：猪肝,试验组,3,：中药,+,猪肝,对照组：空白或安慰剂,53,优选课件,如果问题是：中药+猪肝是否比单用猪肝更好？53优选课件,处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量,-,低剂量组,-,中等剂量组,-,高剂量组,不仅如此，如果存在剂量,-,反应关系，增强了说服力！,54,优选课件,处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有,疾病的规定,诊断标准,病情轻重,病型,合并症,体质,入院早晚,人口学特征,性别,年龄,职业,文化程度,伦理学：不适宜的对象,（二）确定研究人群,入选标准,思考：入选范围的宽窄的影响？,太宽？,太窄？,20,世纪,70,年代 经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究，排除了患有左主动脉疾病的患者，原因有证据证实这些病人接受手术可以获益,排除标准,55,优选课件,疾病的规定伦理学：不适宜的对象（二）确定研究人群思考：入选范,症状和体征明显的研究对象,孕妇或儿童不宜做研究对象,容易随访的人群,干预措施对其有益或至少无害,依从性好、乐于接受并坚持试验,（二）确定研究人群,56,优选课件,症状和体征明显的研究对象（二）确定研究人群56优选课件,研究对象是否一定为病人？,研究对象通常是患某种疾病的病人、也可以是无相关疾病的“健康人”,举例：二型糖尿病的高危人群,vs,二型糖尿病,（二）确定研究人群,57,优选课件,研究对象是否一定为病人？（二）确定研究人群57优选课件,（三）估计样本含量,1.,影响样本量大小的主要因素,（,1,）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（数量指标的改变）,（,2,）第,型（,）错误出现的概率,（,3,）第,型（,）错误出现的概率,（,4,）单侧检验或双侧检验,（,5,）研究对象分组数量,58,优选课件,（三）估计样本含量58优选课件,样本量计算：,定性数据成组设计,非连续变量样本量计算：,p,1,：,对照,组发生率,p,2,：,试验,组发生率,：,（,p,1,+p,2,）,/2,Z,:,为,水平相应的标准正态差,Z,：为,1-,水平相应的标准正态差,N,：为计算所得一个组的样本大小,样本量计算：定性数据成组设计 非连续变量样本量计算： p1：,例如：,假设对照组的发病率为,40%,，通过,干预措施,发病率下降到,20%,才有推广使用价值，规定,水平为,0.01,，,水平为,5%,，把握度（,1-,）为,95%,，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？,p,1,=40%,，,p,2,=20%,，,Z,和,Z,，双侧检验时,Z,为,2.58,，,Z,为,1.64,=,（,0.4+0.2,）,/2=0.3,代入公式,:,即每组需观察,184,例,例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到2,不同,或,水平的,Z,和,Z,值的标准正态差简表,(,或,),单侧检验时,Z,(,或,Z,*,),双侧检验,Z,0.005,2.58,2.81,0.010,2.33,2.58,0.025,1.96,2.33,0.05,1.64,1.96,0.1,1.28,1.64,0.2,0.84,1.28,*,双侧检验时,Z,与单侧检验时相同,查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：,两组中较小率为：,20%,两组间率之差为：,20%,=0.01,，,=0.05,用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为,180,例，与公式计算法近似,不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表(或)单,连续变量样本量计算：,定量数据成组设计,：为估计的标准差,d,：为两组连续变量均值之差,Z,、,Z,和,N,所示意义同上述计数资料的计算公式,以上公式适用于,N30,时,连续变量样本量计算：定量数据成组设计：为估计的标准差,例如：,假设合理膳食可以,使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低,15mg/dl,，已知从其他资料获得,胆固醇方差,为（,25mg/dl,）,2,，本设计为双侧检验，,水平为,0.05,、,为,0.05,，试计算各组样本数。,为,25,，,d,为,15,，从表,6,2,查得,Z,为,1.96,，,Z,为,1.64,，代入公式：,即每组需观察,72,例,例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低1,（三）对照组的设立,1,、,设立对照的原则,除处理因素（受试因素）外，其它因素应与试验组均衡一致,2,、,设立对照组的方法,安慰剂对照,标准对照,剂量反应对照,自身对照,交叉对照,64,优选课件,（三）对照组的设立1、 设立对照的原则64优选课件,（四）随机分组,配比可以保证那些已知的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致,随机分组可以保证那些已知的、未知的、可测量的和无法测量的会影响试验结果的因素在两组间均衡一致,随机分组还可以避免有意无意之间在指定受试者进入试验组或对照组时导入偏倚，从而增加两组间的可比性,65,优选课件,（四）随机分组65优选课件,例如：,将,10,名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,研究对象编号,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,随机数字,6,1,5,4,0,7,8,3,9,2,所属组别,甲,乙,乙,甲,甲,乙,甲,乙,乙,甲,简单随机分组,（,simple randomization,）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两,优点,：简单易行，随时可用，不需要专门工具。,缺点,：要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。,因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。,但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,优点：简单易行，随时可用，不需要专门工具。,分层随机分组,（,stratified randomization,）,例如：,根据实验研究要求，,将年龄分成,3,层，即,0,4,岁、,5,9,岁、,10,14,岁；,性别分成,2,层，即男性、女性；,种族分成,3,层，即汉族、壮族、其他族。,共计分成,18,层，每层研究对象随机分组，,分层随机分组（stratified randomiza,分层随机化，,Stratified randomization,69,优选课件,分层随机化，Stratified randomization,优点,:,增加组间均衡性，提高实验效率,缺点,:,分组前需要有一个完整的研究对象名单,这一点上具有简单随机分组同样的缺点,分层随机化，,Stratified randomization,优点:增加组间均衡性，提高实验效率分层随机化，Stratif,区组随机化，,Blocked randomization,若研究对象的同质性不好，应用某因素的不同取值，采用区组随机设计，增加均衡性和可比性。,例如动物试验中将同窝别、性别、体重的小鼠组成一个区组，然后随机分配至不同的实验组中,将不同肥胖程度的研究对象组成不同的区组。,区组中的例数应该是处理组的数目或倍数,是配对设计的扩展,71,优选课件,区组随机化，Blocked randomization若研究,整群随机分组,（,cluster randomization,）,优点,:,实际工作中易为群众所接受，,抽样和调查比较方便，节约人力、物力，,因而多用于大规模调查。,缺点,:,抽样误差大，分析工作量大。,整群随机分组（cluster randomiza,半随机对照试验（,quasi-RCT,）,根据研究对象进入研究的时间先后，交替地分配到两组，不属于随机化分配。,非随机对照试验（,non-RCT,）,利用现成的病例记录来分析，虽然也能酌情进行分组对比，例如分为新药组，老药组，两药合用组和单用其中一药组等。但这与事先设计有对照组的试验相去甚远。,73,优选课件,半随机对照试验（ quasi-RCT）根据研究对象进入研究的,（五）盲法（,Blindness,）的应用,人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生,在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者,为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法,通过安慰剂的使用来实现盲法,74,优选课件,（五）盲法（Blindness）的应用74优选课,盲法的应用,单盲（,single blind,）,研究对象不知分组情况,双盲（,double blind,）,研究对象、研究者不知分组情况,三盲（,triple blind,）,研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况,盲法的应用 单盲（single blind）,盲法,设盲对象,受试者,观察者,结局评估或,数据分析者,不盲,单盲,双盲,三盲,76,优选课件,设盲对象受试者观察者结局评估或不盲76优选课件,开放试验，,Open trials,-,不采用盲法的试验,优点：容易实施、容易发现试验过程中产生的问题而采取措施,缺点： 产生主观偏倚,77,优选课件,开放试验，Open trials77优选课件,单盲法，,Single blindness,受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中,优点：容易实施，消除了受试者带来的偏倚。能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全,缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚,78,优选课件,单盲法，Single blindnes,双盲法，,Double blindness,研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况,设立第三者负责设计、安排和控制整个试验,优点：既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，,缺点：方法复杂，较难实行,79,优选课件,双盲法，Double blindness,三盲法，,Triple blindness,不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚,优缺点基本上同双盲法,80,优选课件,三盲法，Triple blindness80优选课件,一、,资料收集,1,排除,（,exclusions,）,经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推,（,extrapolation of the result,）,，被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。,四、 资料收集与分析,研究对象,注意防止偏倚,一、 资料收集1排除（exclusions） 经过排除后，,2.,提高试验对象的不依性,（,noncompliance,）,实验组成员不遵守干预规程，相当于退出实验组，,对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入实验组。,研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：,实验或对照措施有副作用。,研究对象对实验不感兴趣。,研究对象的情况发生改变，如病情加重等。,2. 提高试验对象的不依性（noncompliance）,3.,降低研究对象的,失访,（,loss to follow-up,）,一般要求失访率,20%,试验失败,失,访情况分析,4.,严格进行质量控制,3.降低研究对象的失访（loss to follow-up）,1,、分析集（,analysis set,）,在分析试验结果时，首先要考虑哪些患者应当包括在内，哪些患者不应当包括在内，这就是“分析集”问题,分析集可分为,3,种,全分析集,符合方案集,安全集,二、 试验结果的分析,84,优选课件,1、分析集（analysis set）二、 试验结果的分析8,全分析集（,full analysis set, FAS,）,指尽可能接近符合意向性治疗（,intention to treat, ITT,）原则的理想的受试者集。是从所有随机化的受试者中，按意向性治疗原则以最少的和最合理的方法剔除受试者后得出的病例,意向性治疗原则：,对所有随机化分组的患者进行统计分析，而不管其是否依从计划完成治疗过程。这种方法有益于防止偏性,85,优选课件,全分析集（full analysis set, FA,符合方案集（,per protocol set, PPS,）,也称“有效病例”（,valid cases,），是指全分析集中更加符合方案的病例：服药的依从性好，即完成最小治疗量，主要变量可以测定并且没有重大违反方案的情况,能显示试验药物按规定方案使用的效果,由于排除了一部分在治疗中途退出或失落的患者，因而可能夸大了疗效,86,优选课件,符合方案集（per protocol set, PPS）86,安全集（,safety set, SS,）,指至少使用过一次药物者，用于安全性分析,进行安全性分析时，只要患者用过一次或一次以上他所在组的药物就可进行安全性评价，研究其不良反应或不良事件，而不管此患者在用药后是否有检查结果的数据,87,优选课件,安全集（safety set, SS）87优选课件,疗效分析采用哪个数据集要根据研究目的和研究类型而定,在优效性试验（显示试验药优于对照药的试验）中，为了避免对疗效的偏大估计，一般以全分析集作为主要的分析集，因为他比较保守,在确证性（,confirmative,）试验时，通常应当同时作全分析集和符合方案集的分析，从而可以对它们的差异进行讨论和解释,88,优选课件,疗效分析采用哪个数据集要根据研究目的和研究类型而定8,2,、主要,评价指标,用定性指标并尽可能用客观定量指标,测定方法有较高的真实性和可靠性,易于观察和测量，易为受试者所接受,二、 试验结果的分析,2、主要评价指标二、 试验结果的分析,有效率,（,effective rate,）,评价治疗措施效果主要指标,治愈率,（,cure rate,）,病死率,（,case fatality rate,）,生存率,（,survival rate,）,有效率（effective rate） 评价治疗措施效果主要,有效率,（,effective rate,）,治疗有效例数应包括,治愈,人数和,好转,人数,治愈率,（,cure rate,）,有效率（effective rate）治疗有效例数应包括治愈,生存率,（,survival rate,）,病死率,（,case fatality rate,）,生存率（survival rate） 病死率（ca,绝对危险降低度,ARR,ARR=,对照组发病率,-,试验组发病率,相对危险降低度,RRR,RRR=ARR/,对照组发病率,绝对危险降低度 ARR,94,NNT,，,number need to treat,需要治疗的人数,NNT=1/ARR?,定义：在特定时间内，为防止,1,例某种不良结局或获得,1,例某种有力结局，用某种干预方法处理所需人数。（获得,1,例效果，需要治疗的病例数）,NNT,越小越好,。,94NNT，number need to treat,对照组结局的发生率,=30/1000,治疗组结局的发生率,=25/1000,减少的发生风险,=(30-25)/1000=5/1000,即,1000,人中减少了,5,例结局,问：减少,1,例结局需要治疗多少人？,NNT=1000/5=200,举例：,95,对照组结局的发生率=30/1000举例：95,效应（结局）变量的选择,近愈,显效,好转,无效,恶化,死亡,合计,甲药,12,（,5.04,）,43,（,18.30,）,80,（,33.61,）,0,15,（,6.30,）,88,（,36.97,）,238,乙药,0,1,（,1.85,）,3,（,5.56,）,2,（,3.70,）,30,（,55.56,）,18,（,33.33,）,54,两药治疗肝癌的效果（括号内的数字为率）,96,优选课件,效应（结局）变量的选择近愈显效好转无效恶化死亡合计甲药124,评价预防措施效果主要指标,保护率,（,protective rate,，,PR,）,效果指数,(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度,（,GMT,）,2,、主要,评价指标,评价预防措施效果主要指标 保护率 （protective,效果指数,(index of effectiveness, IE),抗体阳性率,抗体几何平均滴度,（,GMT,）,C,：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。,M:,编码滴度之算术均数。,或,98,优选课件,效果指数(index of effectiveness,慢性非传染性疾病评价指标常用,中间结局变量,：,人群认知、态度、行为改变,行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、,高危人群的生活指标等,生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、,疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面,干预投入、产出效果评价等,（一）临床依从性,注 意 问 题,（二）临床不一致性,（三）安慰剂效应,（四）向均数回归,（一）临床依从性 注 意 问 题（二）临床不一致性（三,指患者执行医嘱的程度,（一）临床依从性（,clinical compliance,）,指患者执行医嘱的程度 （一）临床依从性（clinical,衡量依从性方法：,计数患者剩余的处方药量,药物水平测定方法,从治疗预期效果分析依从性,直接询问病人,衡量依从性方法： 计数患者剩余的处方药量,低依从性原因,：,患者文化素养及医学知识限制,疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作,因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗,某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚持,某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗,医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任,就诊手续繁杂困难,低依从性原因： 患者文化素养及医学知识限制,宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力,防治措施简单方便,提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用,将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来,改进管理，改善医疗服务质量,社会和家庭的关怀和支持,改善依从性措施：,宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 改善依从性措施：,临床不一致性描述：,常用,Kappa,值,，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。,2,名眼科医生对,100,张眼底图象的诊断结果,甲医生 合计,轻或无视网膜病,中或重度视网膜病,乙医生,轻或无视网膜病,46,（,a,）,10,（,b,）,56,（,r,1,）,中重度视网膜病,12,（,c,）,32,（,d,）,44,（,r,2,）,合计,58,（,c,1,）,42,（,c,2,）,100,（,N,）,Kappa,值,=55.14%,具体计算方法如下：,临床不一致性描述： 常用Kappa值，实际一致率与非机,根据,判断标准,可知两者的检查结果具有中度一致性。,判断,Kappa,一致性的强度,Kappa,值,一致性强度,0.75,，说明两组药物效果差别无显著性意义。,其余计算方法同上。,119,优选课件,H0：两种药物有效率无差别，即1=2=0.09查表得p,FLX,组与,OFX,组对下呼吸道感染治疗的效果比较,分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 细菌清除率 疗程,（,%,） （,%,） （日） （,%,） （日）,FLX,组,45 77.8 42.2 5.02.5 231.3 8.32.6,OFX,组,43 81.4 42.2 5.12.6 2.92.3 8.72.5,120,优选课件,FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比较 分 组,FLX,组与,OFX,组对腹腔感染治疗效果比较,分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 疗程,（,%,） （,%,） （,%,） （日）,FLX,组,12 91.7 91.7 91.7 5,OFX,组,13 92.3 92.3 92.3 5,121,优选课件,FLX组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较 分 组 例,FLX,组与,OFX,组对各类感染总治疗效果比较,分 组 例数 有效率（,%,） 痊愈率（,%,） 细菌清除率（,%,）,FLX,组,115 83.5 67.0 85,OFX,组,113 84.1 66.4 85.7,=0.0147 =0.09 =0.0259,P=0.903 p=0.925 p=0.872,2,、,不良反应：,3,、,临床分离菌药敏测定：对,FLX,组和,OFX,组分离菌纸片药敏测定结果显示两组细菌对该药的敏感性相仿,。,（九）结论,122,优选课件,FLX组与OFX组对各类感染总治疗效果比较分 组,思考题,临床试验的研究设计？,123,优选课件,思考题临床试验的研究设计？123优选课件,