免疫检查点抑制剂与消化系肿瘤临床进展与未来挑战课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,1,1,1,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,消化内科,大,坪,医院,秉德 创新 博学 求精,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,消化内科,大,坪,医院,秉德 创新 博学 求精,免疫检查点抑制剂与消化系统肿瘤临床进展与未来挑战,Immune Checkpoint,B,lockade for Gastrointestinal,C,ancers,免疫检查点抑制剂与消化系统肿瘤临床进展与未来挑战Immune,2,What is the new immunotherapy drug,behind Jimmy Carters cancer cure?,2015,年,8,月美国,91,岁高龄前总统,吉米,卡特（,JimmyCarter,）,恶性黑色素瘤伴肝转移、脑转移,免疫检查点,抑制剂,:,治愈癌症不是梦！,免疫检查点抑制剂等综合治疗,3,年后,Jimmy Carter at Multnomah Falls,Oregon, Jun28, 2018,2What is the new immunotherapy,Immune checkpoint inhibitors,免疫检查点,抑制剂,一、,临床应用概述,3,Immune checkpoint inhibitors一、,细胞毒性,T,淋巴细胞（,CTL,）：抗肿瘤免疫的中坚力量,抗原捕获,与交叉呈递,CTL,迁徙,免疫应答,4,细胞毒性T淋巴细胞（CTL）：抗肿瘤免疫的中坚力量抗原捕获C,CD8,Nat Rev Cancer.2012Mar 15;12(4):298-306,J Clin Oncol.2011 May 20;29(15):1949-55,5,细胞毒性,T,淋巴细胞（,CTL,）：抗肿瘤免疫的中坚力量,CD8Nat Rev Cancer.2012Mar 15,第一信号：,油门,第二信号：,刹车,N Engl J Med.2012 Jun 28;366(26):2517-9.,6,CTL,抗肿瘤的双重信号：,肿瘤抗原,与,协同信号,第一信号：油门第二信号：刹车N Engl J Med.20,Why doesnt directly stimulate the immune response to cure cancer ?,7,肿瘤免疫治疗，,为何不直接踩油门？,Why doesnt directly stimulate,8,肿瘤组织中,CTL,主要处于,免疫抑制状态,8肿瘤组织中CTL主要处于免疫抑制状态,N Engl J Med.2012 Jun 28;366(26):2517-9.,9,谁在踩,CTL,免疫应答的刹车？,免疫检查点！,N Engl J Med.2012 Jun 28;366(,10,怎样抬起,CTL,免疫应答的刹车？,Immune checkpoint inhibitors,免疫检查点,抑制剂，,PD1/PD-L1,抑制剂,10怎样抬起CTL免疫应答的刹车？Immune checkp,Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without,BRAF,Mutation,phase 3 (CheckMate 066),达卡巴嗪化疗,PD1,单抗,1,年总体生存率,72.9%,1,年总体生存率,42.1%,N Engl J Med.2015Jan 22;372(4):320-30,11,Nivolumab in Previously Untrea,Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous NSCLC,phase 3 (CheckMate 057),PD1,单抗,多烯紫杉醇,N Engl J Med.2015 Oct 22;373(17):1627-39,12,10%,Nivolumab versus Docetaxel in,免疫检查点抑制剂的临床研究进展,Anti-PD-1,Nivolumab,(BMS),，,Opdivo,，,纳武单抗,Pembrolizumab,(Merck),，,Keytruda,，,派姆单抗,Pidilizumab(Curetech),MEDI-0680 (Medimmune-AZ),PDR001 (Novartis),REGN2810 (Regeneron),Anti-PD-L1,Atezolimumab(MPDL3280, GNE),Durvalumab(MEDI-4736 Medimmune-AZ),Avelumab(MSB0010718C EMD Serono),MDX-1105 (BMS),大量临床试验正在进行之中,13,免疫检查点抑制剂的临床研究进展Anti-PD-1 13,Immune checkpoint inhibitors,免疫检查点,抑制剂,二、,消化系统肿瘤新进展,14,Immune checkpoint inhibitors二、,I,nciden,ce of,stomach,cancer, worldwide in 2012,Data source: GLOBOCAN 2018,International Agency for Research on Cancer 2018,胃癌,国家癌症中心,:,2018,年全国癌症报告,我国最常见的消化系统恶性肿瘤,，,每年新发,42,万例，,占全球,42.6%,。,15,Incidence of stomach cancer, w,Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):717-726,Pembrolizumab for PD-L1,+,advancedgastriccancer,phase 1/2 (Keynote012),36,名复发或转移胃癌,/,胃食管结合部癌患者：,客观缓解率（,ORR,）,22%,治疗反应从第,8,周开始,中位有效期为,40,周,中位总体生存期,11.4,月,16,Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):7,36,名复发或转移胃癌,/,胃食管结合部癌患者：,53%,（,17/32,）患者发生至少一处病灶缩小,中位有效期为,40,周,Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):717-726,Pembrolizumab for PD-L1,+,advancedgastriccancer,phase 1/2 (Keynote012),17,36名复发或转移胃癌/胃食管结合部癌患者：Lancet On,JAMA Oncol.2018 May 10;4(5):e180013,Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With,Previously Treated,Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer : phase 2 (Keynote059),18,JAMA Oncol.2018 May 10;4(5):e,Tumor Response in 223 Patients with 1 or more post baseline radiologic imaging assessments,JAMA Oncol.2018,May 10;4(5):e180013,233,名复发或转移胃癌,/,胃食管结合部癌患者：,95,例,(42.6%),患者至少一处病灶缩小,治疗反应从第,2.1,月开始,中位有效期为,8.4,月,19,Tumor Response in 223 Patients,2017,年,9,月,22,日美国,FDA,批准,PD1,抑制剂,Pembrolizumab,用于,二线治疗失败进展期胃癌,患者,20,2017年9月22日美国FDA批准PD1抑制剂Pembrol,I,nciden,ce of,liver,cancer, worldwide in 2012,肝癌,Data source: GLOBOCAN 2018,International Agency for Research on Cancer 2018,国家癌症中心,:,2018,年全国癌症报告,我国,第二大,消化系统恶性肿瘤,，,每年新发,40,万例以上，死亡人数超过,38,万，占全球肝癌新增病例,50%,。,21,Incidence of liver cancer, wor,Lancet.2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.,A phase 3 randomised study of nivolumab vs sorafenib is underway,Nivolumab in patients with,advanced HCC,: phase 1/2 (CheckMate 040),154,名索拉非尼耐药者,：,ORR: 22,名（,14%,）,ORR,维持,3.2-38.2,月,50%,至少维持,12,月,214,名,HCC,患者：,总缓解率 （,ORR,）,20%,CR,：,3,例,PR,：,39,例,疾病稳定：,45%,（,96,）,中位有效期为,9.9,月,64%,疾病稳定,6,月,6,月,OS,为,83%,月,9,月,OS,为,74%,月,22,Lancet.2017 Jun 24;389(10088),2017,年,9,月,22,日美国,FDA,批准,PD1,抑制剂,Nivolumab,用于,索拉非尼耐药肝癌,患者,23,2017年9月22日美国FDA批准PD1抑制剂Nivolum,Lancet Oncol.2017 Sep;18(9):1182-1191,Nivolumabinpatientswith metastatic dMMR or MSI-H CRC:,phase 2 (CheckMate 142),74,名一线治疗失败和转移的,CRC,患者：,总缓解率 （,ORR,）,23%,CR,：,0,例,PR,：,23,例,疾病稳定：,38%,（,28,）,69%,疾病稳定,3,月,24,Lancet Oncol.2017 Sep;18(9):1,Lancet Oncol.2017 Sep;18(9):1182-1191,74,名一线治疗失败和转移的,CRC,患者：,治疗反应从第,2.8,月开始,86%,疾病稳定,12,月,12,月,OS,率为,73%,12,月,PFS,率为,50%,25,Nivolumabinpatientswith metastatic dMMR or MSI-H CRC:,phase 2 (CheckMate 142),Lancet Oncol.2017 Sep;18(9):1,2017,年,7,月,31,日美国,FDA,批准,PD1,抑制剂,Nivolumab,用于,dMMR,和,MSI-H,一线治疗失败结直肠癌患者,26,2017年7月31日美国FDA批准PD1抑制剂Nivolum,Immune checkpoint inhibitors,免疫检查点,抑制剂,三、,临床适应症,27,Immune checkpoint inhibitors三、,免疫检查点,抑制剂临床应用中的,主要问题,费用昂贵、药物见效时间长、响应患,者比,例低,Melanoma,40s%,Lung cancer,30s%,Kidney cancer,30s%,Hodgkins lymphoma,90s%,Bladder cancer,30s%,Gastr,i,c cancer,30s%,Ovarian cancer,30s%,Head & neck cancer,30s%,Liver cancer,20s%,Merkel cell carcinoma,30s%,Breast cancer,30s%,Mesothelioma,50s%,Glioblastoma,30s%,Colorectal cancer,10%,Prostate cancer,10%,60%,30%,90%,243,clinical studies with 55,099 patients,28,免疫检查点抑制剂临床应用中的主要问题费用昂贵、药物见效时间长,肿瘤细胞高表达,PD-L1,则临床疗效好,29,肿瘤细胞高表达PD-L1 则临床疗效好29,Nature.2013Jul 11;499(7457):214-218.,基因突变频率,(/Mb),人类肿瘤大量基因突变，突变蛋白可能成为肿瘤抗原,30,Nature.2013Jul 11;499(7457):,DNA,错配修复功能缺陷,（,dMMR,）,DNA,错配修复异常导致基因突变和,MSI-H,，产生新生抗原,31,微卫星,不稳定性,（,MSI,）,新生抗原,（,neoantigen,）,DNA错配修复功能缺陷DNA错配修复异常导致基因突变和MSI,2017,年,5,月,23,日美,国,FDA,批,准,pembrolizumab,（派姆单抗）用,于治,疗微,卫星不稳定性高（,MSI-H,），,且不可切除或转移性实体,瘤成,人和儿童癌症患者,。,这,是美国,FDA,批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义,。,MSI-H,则,免疫检查点,抑制剂,获益概率大,12,种恶性肿瘤（,86,例患者），一,/,二线治疗失败：,总缓解率 （,ORR,）,53%,，,CR,：,21%,！,Science.2017Jul 28;357(6349):409-413,32,2017年5月23日美国FDA批准pembrolizumab,MSS/MSI-L,结,直肠癌患者使用含,5-FU,辅助化疗，相比,不使用辅助化疗，,OS,显著延长,MSI-H,结,直肠癌患者,使用,5-FU,辅助化疗，相比不使用,辅助化疗，,OS,未见改善,MSI-H,型,II,期结直肠癌：,5-FU,辅助化疗,缩短,OS,！,33,N Engl J Med.2003 Jul 17;349(3):247-57.,MSS/MSI-L结直肠癌患者使用含5-FU辅助化疗，相比不,各种癌症,MSI-H,比,例：消化系肿瘤,MSI-H,比例,较,高,MSI-H,型胃癌，免疫检查点抑制剂,ORR,值为,60%,MSI-H,型结直肠,癌，免疫检查点抑制剂,ORR,值为,52,%,Science.2017Jul 28;357(6349):409-413,34,各种癌症MSI-H比例：消化系肿瘤MSI-H比例较高MSI-,不同,分子亚型胃癌,对免疫检查点抑制剂敏感性是否相同？,Nature.2014 Sep 11;513(7517):202-9.,EBV,阳性亚型, Epstein-Barr virus positive,微卫星不稳定亚型, microsatellite unstable, MSI,基因组稳定亚型, Genomically stable, GS,染色体不稳定亚型, Chromosomal instability, CIN,35,不同分子亚型胃癌对免疫检查点抑制剂敏感性是否相同？Natur,MSI-H,和,EBV+,亚型胃癌对,免疫检查点抑制剂异常敏感,Nat Med.2018 Jul 16. doi: 10.1038. Epub ahead of print,57,名一,/,二线治疗失败胃癌患者：,MSI-H,亚型的,ORR,：,85.7%,EBV+,亚型的,ORR,：,100.0%,PD1+,亚型的,ORR,：,50.0%,PD1-,亚型的,ORR,：,0.0%,36,MSI-H和EBV+亚型胃癌对免疫检查点抑制剂异常敏感Nat,Nat Med.2018 Jul 16. doi: 10.1038. Epub ahead of print,37,MSI-H,和,EBV+,亚型胃癌对,免疫检查点抑制剂异常敏感,Nat Med.2018 Jul 16. doi: 10.,检,测,指标,临床意义,肿瘤类型,PD-L1,PD-L1,表达量高，对免疫药物敏感度较高,PD-L1,表达量低，对免疫药物敏感度较低,所有,实,体瘤,微卫星不稳定性,（,MSI,）,MSI-H,型,，,对,免疫药物敏感度较高,MSI-L,型,，,对,免疫药物敏感性较低,肿瘤突变负荷（,TMB,）,TMB,高,，对免疫药物敏感度,较,高,TMB,低,，对免疫药物敏感度较低,肿瘤新生抗原负荷（,TNB,）,TNB,高,，对免疫药物敏感度较高,TNB,低,，对免疫药物敏感度较低,HLA,杂合性缺失,（,HLA LOH,）,HLA LOH,对,免疫药物敏感度较低,POLE/,POLD1,POLE/POLD1,突变，对免疫药物敏感度较高,PTEN,PTEN,缺失，可能导致对免疫药物耐药,MDM2/4,MDM2/4,基因扩增，与免疫药物超进展相关,DNMT3A,DNMT3A,基因扩增，与免疫药物超进展相关,38,免疫检查点,抑制剂,适用于哪些肿瘤,？,检测指标临床意义肿瘤类型PD-L1PD-L1表达量高，对免疫,检,测,指标,临床意义,肿瘤类型,KRAS,KRAS,、,STK11,都突变，对免疫药物敏感度较低,KRAS,、,TP53,都突变，对免疫药物敏感度较高,KRAS,突变、其他不突变,，敏,感度介,于两,者之间,肺癌,STK11,TP53,ALK,ALK,融合，对免疫药物敏感度较低,EGFR,EGFR,突变，对免疫药物敏感度较低,JAK1,JAK1/2,纯合性功能失活，可能导致对免疫药物耐药,黑色素瘤,JAK2,B2M,B2M,缺失，可能导致患者对免疫药物耐药,ATM,DDR,基因功能缺失突变，对免疫药物敏感度较高,无,DDR,基因突变，对免疫药物敏感度较低,膀胱癌,ATR,BRCA1,BRCA2,BRIP1,CHEK2,FANCA,RAD50,PALB2,MSH6,MSH2,PBRM1,PBRM1,功能缺失突变，对免疫药物敏感度较高,无,PBRM1,突变，对免疫药物敏感度较低,肾癌,39,免疫检查点,抑制剂,适用于哪些肿瘤,？,检测指标临床意义肿瘤类型KRASKRAS、STK11都突变，,Immune checkpoint inhibitors,免疫检查点,抑制剂,四、,未来挑战,40,Immune checkpoint inhibitors四、,Immune-mediated toxicity,Overall, gentler than CTLA-4 inhibitors,Occasional (5-20%),Fatigue,Rash maculopapular, pruritis,Diarrhea/colitis initiate steroids early, taper slowly,Hepatitis/liver enzyme abnormalities,Infusion reactions,Endocrinopathies thyroid, adrenal, hypophysitis,Infrequent (5%),Pneumonitis,Grade 3 or 4 toxicities are uncommon,免疫检查点抑制剂的,毒副作用,41,肠道,肝脏,肺,心脏,CNS,Immune-mediated toxicity免疫检查点抑,免疫细胞浸润导致假性进展,(pseudoprogression),，,需要,8-12,次治疗,才可精确评估疗效,免疫检查点抑制剂的特殊副作用：,假性,进展,42,四种治疗有效的影像学表现,：,维持基线水平,基线,水平缓慢,缩小,早期,体积,增大,缩小,后出现新病灶,免疫细胞浸润导致假性进展 (pseudoprogressio,免疫检查点抑制剂的特殊副作用：,超进展,Clin Cancer Res.2017Aug 1;23(15):4242-4250,Endometrial stromal sarcoma,在,155,位肿瘤患者当中，治疗后,6,位,患者,2,月内疾病进展，都具有,MDM2/MDM4,扩增；,另外,5,位具有,DNMT3A,突变患者,4,位,TTF1%,派姆单抗,派姆单抗,Avelumab,46,基于免疫检查点抑制剂的,联合治疗,ASCO 2018, Abstract #560; ASCO,The landscape of T cell activating and,inhibitory receptors that,can be exploited to identify novel druggable targets for immunotherapy,47,开发免疫检查点抑制剂,的,新靶点,The landscape of T cell activa,肿瘤基因组,临床治疗,肿瘤微环境,基因组学、遗传学、免疫学、肿瘤生物学,生物信息学、临床医学,48,肿瘤基因组临床治疗肿瘤微环境基因组学、遗传学、免疫学、肿瘤生,49,免疫治疗进展大,消化肿瘤疗效佳,科学把握适应症,规避风险与耐药,精准医学新典范,攻克肿瘤新希望,免疫检查点,抑制剂,49免疫治疗进展大免疫检查点抑制剂,敬请各位专家批评指正,！,谢谢！,敬请各位专家批评指正！,