第十三章-肿瘤遗传学课件

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,第,13,章 肿瘤遗传学,(Cancer Genetics),第13章 肿瘤遗传学(Cancer Genetics),1,本章重点,肿瘤染色体理论,肿瘤的克隆演化,Ph,染色体形成机制及意义,癌基因概念、功能分类、激活机制,抑癌基因及研究途径,肿瘤发生的遗传学说,本章重点肿瘤染色体理论,2,肿瘤是一大类疾病，种类在,100,种以上，涉及到人体的多个脏器和组织,据卫生部统计中心近年来的统计资料，恶性肿瘤已居我国城市居民主要死因的第一位，居农村居民死因的第二位。这些清楚地表明，恶性肿瘤对人类的生命健康构成了严重的威胁,肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的多个脏器和,3,肿瘤,：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（,neoplasm,）,85%,为癌,(carcinoma),2%,为肉瘤,(sarcoma),5%,为淋巴瘤,(lymphoma),3%,为白血病,(leukemia),What is cancer ?,间叶组织（结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨）,造血组织,脾、淋巴结,上皮细胞,肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物（neopla,4,肿瘤的病因是复杂的,大量研究揭示，许多环境因素,(,如某些病毒 、辐射、黄曲霉素等理化和生物因素,),可以致癌，可见环境是肿瘤发生的重要因素。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却远非都发生肿瘤，这些环境因子可能使某些有遗传素质的人患癌。,What does cause the cancer ?,致癌剂,;,生活方式,;,地理环境；遗传因素,肿瘤的病因是复杂的What does cause the,5,Etiologic factors in cancer: relative contributions,Tobacco +,Alcohol +,Diet +,Infection +,Occupation +,Environmental pollution +,Medications +,Additional factors +,Genetic susceptibility +,Etiologic factors in cancer: r,6,肿瘤遗传学（,Cancer Genetics,）,应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。,第十三章-肿瘤遗传学课件,7,家族聚集现象,肿瘤发生的种族差异,肿瘤与遗传,染色体异常,基因突变,肿瘤 “遗传” 的证据,:,家族聚集现象肿瘤 “遗传” 的证据:,8,肿瘤的家族聚集现象：,1.,癌家族,(cancer family),：家族中多个成员患一或几种器官的恶性肿瘤。,G,家族：,7,代，,842,人，,95,患者（男,47,女,48,），,113,个癌,(13,人多发,),19,人,90%,恶变,神经纤维瘤,：,3-15%,恶变,遗传性癌前病变：一些单基因遗传的疾病，有不同程度的恶变倾向，,15,易患肿瘤的染色体不稳定综合征：,染色体不稳定综合征,：,一些疾病中，由于,DNA,修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。,易患白血病或其它恶性肿瘤,易患肿瘤的染色体不稳定综合征：染色体不稳定综合征：一些疾病中,16,染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤,综合征名称,遗传方式,染色体异常表现,易 患 肿 瘤,Bloom,综合征（,BS,）,AR,双着丝粒,(dicentric,）,三射体（,triradial,）,四射体,(quadriradial,）,微小染色体,(minute,）,SCE,增高,急性非淋巴细胞白血病、舌癌、淋巴瘤、胃肠道肿瘤,着色性干皮病（,XP,）,AR,双着丝粒,染色体断裂,皮肤癌、黑色素瘤、急性白血病、舌癌,毛细血管扩张性共济失调症（,AT,）,AR,自发性染色体裂隙、断裂，双着丝粒,急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、脑瘤,染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤综合征名称遗传方式染色体异常,17,综合征名称,遗传方式,染色体异常表现,易患肿瘤,Fanconi,贫血（,FA,）,AR,双着丝粒及核内复制,急性白血病、皮肤癌、食道癌、肝癌,Mibelli,汗管角化症（,PM,）,AD,染色体断裂或裂隙,皮肤癌,基底细胞痣综合征（,BCNS,）,AD,染色体断裂或裂隙,基底细胞癌、脑神经管母细胞瘤、卵巢癌、腭部纤维肉瘤,色素失调症（,IP,）,AD,或,XD,染色体断裂或裂隙,急性粒细胞性白血病、嗜铬细胞瘤,硬皮病,多种因素,染色体断裂或裂隙,支气管肺癌,综合征名称遗传方式染色体异常表现易患肿瘤Fanconi贫血（,18,多基因遗传的肿瘤：,为大多数肿瘤的遗传方式,亲属发病率高于群体发病率,环境因素和生活习性为重要的促发因素,多基因遗传的肿瘤：为大多数肿瘤的遗传方式,19,基因突变：,癌基因,抑癌基因,肿瘤抑制基因,肿瘤转移基因,肿瘤转移抑制基因,基因突变： 癌基因,20,癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。,癌起源于,单细胞,的恶变,癌有,家族性,和散发性。,发生在生殖细胞的突变是可遗传的,肿瘤的发生,多基因,、,多因素,、,多途径,、,多阶段,几个观点,癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。肿瘤的发生多基因、多因素、多,21,癌发生涉及多个基因的变化,细胞水平,癌是,体细胞遗传病,基因水平,癌是,多基因病,癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果,癌是,多因素病,癌的遗传事件不是单一而是多途径如,DNA,甲基化,癌是,多途径,机制,癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程,癌是,多阶段,早发现、早治疗、早预防,癌发生涉及多个基因的变化,22,第一节 染色体异常与肿瘤,肿瘤的染色体异常,Ph,染色体的发现及其意义,肿瘤中其他特异性标记染色体改变,第一节 染色体异常与肿瘤 肿瘤的染色体异常,23,肿瘤的染色体异常,肿瘤的染色体异常,24,肿瘤染色体理论的提出,1902,，遗传的染色体理论,1914,，肿瘤的染色体理论,Boveri,染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因,Boveri 1914,肿瘤染色体理论的提出 1902，遗传的染色体理论1914，,25,肿瘤染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞,肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞,染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因,肿瘤染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常,26,同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点,经分裂、增殖而成的克隆,同一突变细胞,但由于各种因素影响，,克隆癌细胞,核型有不同变化。,克隆演化（,clone evolution),主导克隆,-,干系,(stem line)-,众数,(modal number),非主导克隆,-,旁系,(side line),干系,(stem line):,肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。,众数,(modal number),：干系的染色体数目。,旁系,(side line),：干系以外的非主导细胞系。,同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点,27,数目异常,多为非整倍体或异倍体,超二倍体 （染色体,46,条,),非整倍体,亚二倍体 （染色体,46,条）,三倍体,多倍体,四倍体,数目变化并不反映恶性程度,一个癌细胞的染色体共,104,条，包括许多异常的染色体,数目异常多为非整倍体或异倍体,28,结构异常,多为非整倍体或异倍体,染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体,经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为,标记染色体,(marker chromosome),。,染色体结构异常,易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础,结构异常多为非整倍体或异倍体染色体断裂、重排形成的结构异,29,1973,，,Rowley t(9;22,）,1960,年，,Nowell CML,t(9;22)(22pter22q11:9q349qter,),Ph,染色体的发现及其意义,1973，Rowley t(9;22）1960年，No,30,临床意义,:,作为,CML,诊断依据，约,95%,的,CML,病例中存在,Ph,染色体；,用于预后判断, Ph,阴性,CML,对治疗反应差，预后不佳；,用于早期诊断, Ph,染色体先于临床症状出现。,临床意义:,31,肿瘤中其他特异性标记染色体改变,Burkitt,淋巴瘤,(BL),t(8;14)(q24;q32),肿瘤中其他特异性标记染色体改变Burkitt淋巴瘤(BL)t,32,病名,染色体异常,慢性粒细胞白血病,Burkitt,淋巴瘤,急性非淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,恶性淋巴瘤,小细胞肺癌,卵巢乳头状腺癌,神经母细胞瘤,脑膜瘤,Wilms,瘤,睾丸癌,畸胎瘤,Ph,即,t(9;22),t(8;14),t(2;8),t(8;22),+8;7q,5q,或,-5,t(8;21),t(15;17),t(9;22),t(11;14),+12,t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14),t(8;14),t(4;11),+21,t(4;11),+12,14q+,+12,del(3)(p14-23),Del(13)(p14),，,t(6;14),Del(22)(q11),或,-22,Del(11)(p13p14),-22,22q,11p,，,1(12p),一些肿瘤的标志染色体,病名染色体异常慢性粒细胞白血病 Ph,即t(9;22) 一些,33,第二节 癌基因,癌基因的发现及识别,癌基因、原癌基因及其功能,癌基因的激活机制,第二节 癌基因癌基因的发现及识别,34,癌基因,(oncogene),：引起细胞恶性转化的基因,癌 基 因,1910,发现,RSV,（,Rous,肉瘤病毒）可以在动物中引发恶性肿瘤,1970,Martin, v-src (viral oncogene, v-onc),1976,Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC),癌基因,是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化,癌基因(oncogene)：引起细胞恶性转化的基因癌 基,35,LTR,GAG,POL,ENV,V-src,LTR,v-src,C-SRC,病毒癌基因（,v-onc,）,是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。,正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为,细胞癌基因,(c-onc),序列上高度同源；,c-onc,有内含子，,v-onc,无内含子；,v-onc,有致癌能力，而,c-onc,无，但突变后可能致癌,LTRGAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SR,36,原癌基因（,proto-oncogene,）,正常细胞内存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。,癌基因（,oncogene,）,使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。,在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态,37,癌基因在细胞内的分布,癌基因在细胞内的分布,38,一些重要癌基因及其致癌作用,癌基因,染色体定位,功 能,相关肿瘤,1.,生长因子,HST,11q13,成纤维细胞生长因子,胃癌,sis,22q12,血小板起源生长因子,B,亚基,脑瘤,2.,生长因子受体,RET,10q,酪氨酸激酶受体,多发性内分泌瘤,erb-B,上皮生长因子受体,脑瘤、乳腺癌,erb-A,17q11,甲状腺素受体,前骨髓细胞白血病,NEU,蛋白激酶受体,神经母细胞瘤,一些重要癌基因及其致癌作用癌基因染色体定位功 能相关肿瘤1,39,癌基因,染色体定位,功能,相关肿瘤,3.,信号转导因子,Ha-ras,11p15,GTP,酶,肺、胰及直肠癌,Ki-ras,12p12,GTP,酶,甲状腺癌、黑色素瘤,Abl,9q34,蛋白激酶,慢性髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病,4.,转录因子,N-myc,2p24,DNA,结合蛋白,神经母细胞瘤、肺癌,MYB,6q22,DNA,结合蛋白,恶性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病,fos,14q24,与,jun-onc,一道调节转录,骨肉瘤,癌基因染色体定位功能相关肿瘤3.信号转导因子Ha-ras11,40,癌基因激活机理：,（,1,）,点突变,：使原癌基因,癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。,例如：膀胱癌，,ras,的,CD12,（,G,G,C-G,T,C,，甘氨酸,-,缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现,ras,，其编码产物,p21,蛋白为一种膜信号转导蛋白。,（,2,）,染色体易位和重排,：,A.,使癌基因形成融合蛋白，产生异常的活性。,例如，,CML,：,t(9;22),融合基因,bcr-abl,，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。,癌基因激活机理：（1）点突变：使原癌基因癌基因，产生异常的,41,癌基因激活机理：,B.,使原癌基因与,强启动子或增强子相连，,导致激活。例如，,Burkitt,淋巴瘤，,t(8;14),，,8,号染色体的,c-myc,易位到,14,号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，在,H,链基因的强启动子控制下，转录活性明显增高，最终导致细胞恶变。,癌基因激活机理：B. 使原癌基因与强启动子或增强子相连，导致,42,见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变,疾 病,常见的染色体异常,已知的相关基因,白血病,慢性骨髓性白血病,(CML),t(9;22)(q34;q11),BCR,1,-ABL,：激活癌基因,急性骨髓性白血病,(AML),t(8;21)(q22;q22),AML-1-ETO,：影响转录活性,急性前髓细胞性白血病,(APL),t(15;17)(q22;q11-12),PML-RARA,：影响转录活性,急性非淋巴细胞性白血病,(ANLL),+8,-7,-5,del(5q),del(20q),免疫基因重排等,A,见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变疾 病常见的染,43,疾 病,常见的染色体异常,已知的相关基因,实体瘤,Burkitt,淋巴瘤,t(8;14)(q24;q32),lg H-MYC,：激活癌基因,脑膜瘤,22,单体,附加抑癌基因,NF2,等,Ewing,肉瘤,t(11;22)(q24;q12),EWS-FLI1,：影响转录活性,视网膜母细胞瘤,del(13)(q14),Rb,：丢失抑癌基因,Wilms,瘤,del(11)(p13),WT,1,：丢失抑癌基因,肺癌,(,小细胞癌、腺癌和鳞癌,),del(3)(p14;q23),或,1p,-,6q,-,RARA,：丢失抑癌基因,胃癌,+8,+9,或,1p,-,7q,-,见于一些白血病和实体瘤的特异性细胞遗传学改变,B,疾 病常见的染色体异常已知的相关基因实体瘤Burkitt淋,44,（,3,）,癌基因扩增,：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加，产生过度表达蛋白而癌变。,细胞遗传学检查：在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的,双微体,（,double minutes,）和染色体上的,均染区,（,homogenously staining region,）就是原癌基因,DNA,片段扩增的表现。,例如，在肿瘤细胞中,c-myc,可扩增数百到数千倍。,癌基因激活机理：,（3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增，拷贝数增加,45,Myc,基因扩增形成双微体,Myc基因扩增形成双微体,46,Myc,基因扩增形成均染区,Myc基因扩增形成均染区,47,第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的发现,部分重要的肿瘤抑制基因,第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因的发现,48,肿瘤抑制基因：,正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分 化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。,与原癌基因区别：,原癌基因是显性基因，一个等位基因突变即可显示致癌效应；,肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。,肿瘤抑制基因：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分,49,视网膜母细胞瘤的,RB,基因,视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因,RB,基因突变所致。两个,RB,等位基因同时发生突变才会发病。,杂合性丢失,（,Loss of heterozygosity-LOH,）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。,视网膜母细胞瘤的RB基因,50,13q14,RB-1,遗传性,视网膜母细胞瘤,野生型,突变,等位基因,生殖细胞,野生型等位基因发生体细胞丢失成为,突变基因半合子,野生型等位基因发生体细胞突变成为,突变基因纯合子,体细胞变化,散发性,视网膜母细胞瘤,野生型等位基因发生,第,1,次,体细胞突变,野生型等位基因发生体细胞丢失成为,突变基因半合子,野生型等位基因发生,第,2,次,体细胞突变成为,突变基因纯合子,基因杂合性丢失,(Loss of heterozygosity, LOH),二次突变,(,打击,),学说,13q14遗传性视网膜母细胞瘤野生型突变生殖细胞野生型等位基,51,Schematic of,Cell Cycle,E2F,G,1,S,G,2,M,G,0,pRB,Schematic of E2FG1SG2MG0pRB,52,“,分子警察”,P53,基因,p53,基因定位于,17p13.1,，其编码的蛋白质含,393,个氨基酸残基，其突变与近,50,种类的肿瘤发生有关。,P53,的突变或缺失将使细胞在受到辐射损伤或致癌物刺激时无法阻断细胞周期，细胞失去了对,G1,期的监控功能，使细胞带着受损伤的,DNA,继续分裂，加速了基因组的不稳定性，导致一系列突变的积累，最终转化成逃避监控的恶性细胞。,“分子警察”P53基因 p53基因定位于17p13.1，其,53,Cyclin D,CDK4,6,Cyclin E,CDK2,E2F,G,S,G2,M,G,0,p16, p15,p53,p21,p27,Schematic of,Cell Cycle,pRB,Cyclin DCDK4,6Cyclin ECDK2E2FG,54,今又生,重组人,p53,腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因,p53,和改构的,5,型腺病毒基因重组而成，肿瘤基因治疗药物。,深圳市赛百诺基因技术有限公司，,彭朝晖,今又生重组人p53腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因p53 和,55,一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤,基因,染色体定位,特征性肿瘤,蛋白产物及功能,跨膜受体类,DCC,18q21,结直肠癌,153kD,，细胞粘附分子,胞质调节或结构蛋白,NF,1,17q11.2,神经纤维瘤,肉瘤,327kD,Ras GTPase,激活因子,NF,2,22q12,神经纤维瘤,66kD,，膜,-,骨架连接蛋白,APC,5q21,结肠、胃及胰腺癌,310kD,，胞质蛋白,PTEN,10q23.3,成胶质细胞瘤,双重特异性磷酸酶活性,（,DSP,）,细胞周期因子,p,16,9p21,神经系统肿瘤,16kD,，,CDK4/CDK6,抑制剂,p,21,6p21,前列腺癌,21kD,，,CDK2,，,CDK3,，,CDK4,，,CDK6,抑制剂,一些主要的抑癌基因及其特征性肿瘤基因染色体定位特征性肿瘤蛋白,56,基因,染色体,定位,特征性肿瘤,蛋白产物及功能,转录因子及转录调节因子,DPC,4,/Smad,4,18q21.1,胰腺癌,TGF-,、,BMP,等调节的,SMAD,相关蛋白,RB,1,13q14,成视网膜瘤,110kD,，,G,1,S,调节因子,WT,1,11p13,Wilms,瘤,45kD,，指样转录因子,P,53,17p13,肉瘤、神经胶质瘤、乳腺癌,53kD,，核内转录调节因子,VHL,3p25.5,嗜铬细胞瘤、肾癌,34kD,，与,Elongin B,、,Elongin C,形成复合物，抑制低氧诱导基因表达；调节,P27,稳定性，调控,fibronectin,装配,DNA,损伤修复因子,BRCA,1,17q21,乳腺癌、卵巢癌,与,AD51,作用,DNA,修复因子,BRCA,2,13q12,乳腺癌、胰腺癌,与,AD51,作用,DNA,修复因子,基因染色体特征性肿瘤蛋白产物及功能转录因子及转录调节因子DP,57,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,单克隆起源假说,二次突变假说,多步骤损伤假说,第四节 肿瘤发生的遗传学理论单克隆起源假说,58,单克隆起源假说,(monoclonal origin hypothesis),肿瘤细胞是单个突变细胞增殖而来的单克隆增殖细胞群。,单克隆起源假说(monoclonal origin hypo,59,二次突变学说,(two mutation theory),一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。,正常,恶变,生殖细胞突变,+,体细胞突变,遗传性肿瘤,正常体细胞两次突变,散发性肿瘤,二次突变学说(two mutation theory)一些细,60,多步骤损伤学说,(multistep lesion theory),细胞癌变往往需要,多个癌相关基因,的协同作用，要经过,多阶段,的演变，其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活。不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活癌相关基因的共同作用结果。,多步骤损伤学说(multistep lesion theor,61,细胞增殖异常,干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增,良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭,与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,细胞增殖异常正常细胞 细胞克隆性扩增致癌因素启动期促进期促癌,62,多步骤损伤学说,(multistep lesion theory),结肠癌发生的分子事件,多步骤损伤学说(multistep lesion theor,63,第五节 遗传性恶性肿瘤,视网膜母细胞瘤,AD,Wilms,瘤,AD,家族性腺瘤性息肉综合征,AD,Bloom,综合征,AR,Fanconi,贫血,AR,共济失调毛细血管扩张症,AR,着色性干皮病,AR,第五节 遗传性恶性肿瘤视网膜母细胞瘤 AD,64,视网膜母细胞瘤,(retinoblasoma),发生率约,1/21000,1/10000,，多在,4,岁以前发病,临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”,前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出,视网膜母细胞瘤(retinoblasoma),65,Wilms,瘤,又称肾母细胞瘤，发生率约,1/10000,，占婴儿肿瘤,8%,，,3/4,在,4,岁以前发病。,临床表现：患者腹部有无症状的肿块，肿块光滑，质坚硬。,遗传机制：抑癌基因,WT1,基因缺失或突变。,WT1,编码转录因子，表达于胎儿期肾脏和性腺。,Wilms瘤,66,家族性腺瘤性息肉综合征,AD,遗传病,临床表现：成人早期继发于多发性腺瘤性结肠息肉的结肠癌。,遗传机制：抑癌基因,APC,基因功能缺失。,家族性腺瘤性息肉综合征,67,Bloom,综合征,(Bloom syndrome),多见于东欧犹太人的后裔。患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症（如白血病、淋巴瘤）,基因定位,15q26.1,；基因全长,4.5kb,，,ORF,长,4251bp,蛋白质为,159 kD,，,1417,个氨基酸残基，编码产物是,RecQ DNA,解链酶家族成员。,Bloom综合征(Bloom syndrome),68,Fanconi,贫血（,Fanconi anemia,）,AR,，发生率约,1/350000,。,临床表现：各类起源于骨髓干细胞的血细胞发育受阻，导致贫血、白血病及血小板减少症。,遗传机制：,DNA,修复相关酶类缺陷。,Fanconi贫血（Fanconi anemia）,69,共济失调性毛细血管扩张症（,ataxia telangiectasia,）,多见于儿童期的染色体隐性遗传病。,1,岁起进行性小脑共济失调。,眼球不能随意运动。,6,岁后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张。,多发淋巴瘤、白血病等，尤其对,X,线敏感。,AT,基因的产物参与,DNA,修复、,P53,诱导和细胞周期调控。,共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiect,70,着色性干皮病,(Xeroderma Pigmentosum),罕见、致死的,AR,遗传病，患者为早发的起源于皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞的皮肤癌，为核苷酸切除修复（,NER,）系统缺陷所致,。,着色性干皮病(Xeroderma Pigmentosum)罕,71,小 结,掌握肿瘤细胞的克隆演进、,Ph,染色体的意义；癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、,p53,基因、杂合性缺失和标记染色体的概念,掌握原癌基因激活的机制,掌握肿瘤发生的遗传学说,熟悉肿瘤染色体改变、包括数目和结构改变的特征,熟悉重要的肿瘤抑制基因及功能,了解遗传性恶性肿瘤的种类及分子机制,小 结掌握肿瘤细胞的克隆演进、Ph染色体的意义；癌基因、,72,复习思考题,哪些方面可以说明肿瘤发生与遗传因素有关？,单基因遗传的肿瘤与多基因遗传的肿瘤主要有哪些？,癌基因和肿瘤抑制基因的概念是什么？,原癌基因的激活方式有哪些？,什么是二次突变学说？举例说明,什么是肿瘤的多步骤损伤学说？,复习思考题哪些方面可以说明肿瘤发生与遗传因素有关？,73,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,74,感谢聆听,不足之处请大家批评指导,Please Criticize And Guide The,Shortcomings,结束语,讲师,：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,感谢聆听结束语讲师：XXXXXX,75,