固有免疫细胞课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,固有免疫系统及其介导的免疫应答,固有免疫系统及其介导的免疫应答,主要内容,固有免疫系统的组成,固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系。,主要内容固有免疫系统的组成,掌握病原相关分子模式及模式识别受体的概念,掌握固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,熟悉固有免疫系统的组成,掌握病原相关分子模式及模式识别受体的概念,固有免疫系统,指生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞、固有免疫分子组成。,固有免疫系统指生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体,固有免疫应答,指固有免疫细胞和分子在识别病原微生物及其产物或体内衰老损伤、畸形细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内,“,非己,”,抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。,固有免疫应答指固有免疫细胞和分子在识别病原微生物及其产物或体,第一节 固有免疫系统的组成,第一节 固有免疫系统的组成,固有免疫,组织屏障,体表屏障：物理、化学、微生物屏障,内部屏障：血脑屏障、血胎屏障。,吞噬细胞：中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞；,DC,、,NK,、,NKT,、,T,、,B-1,、肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸性粒细胞等。,固有免疫分子：,补体、细胞因子、防御素、溶菌酶、,乙型溶素等。,固有免疫细胞：,固有免疫组织屏障体表屏障：物理、化学、微生物屏障内部屏障：血,物理屏障：,皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。,化学屏障：,汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。,生物学屏障：,皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。,一、皮肤黏膜屏障,物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。一,物理屏障,皮肤与粘膜的阻挡,肠道的蠕动,呼吸道的纤毛颤动,尿液的冲刷清除,皮肤与粘膜的阻挡 肠道的蠕动 呼吸道的纤毛颤动 尿液的冲,化学屏障,化学屏障,微生物屏障,微生物屏障,体内屏障：,血脑脊液屏障,体内屏障： 血脑脊液屏障,体内屏障：,血胎屏障,（基蜕膜）,绒毛膜滋养层细胞,INNATE IMMUNE SYSTEM,体内屏障： 血胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞INNATE,二、固有免疫细胞及其作用,固有免疫细胞：中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞；,DC,、,NK,、,NKT,、,T,、,B-1,、肥大细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸性粒细胞等。,二、固有免疫细胞及其作用固有免疫细胞：中性粒细胞、单核/巨噬,（一）模式识别受体和病原相关分子模式,模式识别受体,（,PRR,）指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。,（一）模式识别受体和病原相关分子模式模式识别受体（PRR）指,PRR,的特征,多样性有限,非克隆性表达，即同一类型细胞所表达的,PRR,具有相同特异性,介导快速生物学反应,PRR的特征多样性有限,1.,甘露糖受体：识别表达于细菌、真菌细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基。,2.,清道夫受体：识别,G-,脂多糖、,G+,胞壁酸及凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸等结构。,膜型,PRR,：内吞型,PRR,表达于吞噬细胞（尤其是巨噬细胞）表面,INNATE IMMUNE SYSTEM,1. 甘露糖受体：识别表达于细菌、真菌细胞壁糖蛋白和糖脂末端,3.,Toll,样受体,因其胞外段与一种果蝇蛋白,Toll,同源而得名，在免疫应答的诱导和炎性反应中发挥重要作用，现已发现十余种。,TLR1,、,2,、,4,、,5,、,6,表达于细胞膜上；,TLR3,、,7,、,8,、,9,表达于内室器膜上。,INNATE IMMUNE SYSTEM,3. Toll样受体因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而,Toll,样受体,MD2,TLR6,TLR2,TLR1,CD14,TLR4,TLR3,TLR5,TLR9,肽聚糖、磷壁酸（,G,）,细菌脂蛋白,LPS,（钩端螺旋体）,分枝杆菌细胞壁,酵母多糖,LPS,（,G,）,磷壁酸（,G,）,RSV F,蛋白,dsDNA,鞭毛蛋白,非甲基化,CpGDNA,Toll样受体MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4,Jules Hoffmann,和,Bruce Beutler,发现了能识别微生物并激活先天性免疫的受体蛋白质,(Toll,和,TLR),从而揭示了身体免疫应答过程的第一步。,Ralph Steinman,则发现了免疫系统中的树突状细胞，以及其可激活并控制获得性免疫的功能，从而完成身体免疫应答过程的下一步，即将微生物清除出体内。,Jules Hoffmann和Bruce Beutler发现,分泌型,PRR,甘露聚糖结合凝集素 （,MBL,）,*由肝脏合成,*识别并结合,G,-,/G,+,菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖,*激活,MBL,补体,途径，发挥调理、致炎作用。,C,反应蛋白：,结合细菌细胞 壁磷酰胆碱,INNATE IMMUNE SYSTEM,分泌型PRR甘露聚糖结合凝集素 （MBL）INNATE IM,病原相关分子模式（,PAMP,）,指某些病原体或其产物共有高度保守、可被,PRR,识别结合的特定分子。,PAMP,在病原微生物中广泛表达，而不表达于正常组织细胞表面。,包括：,脂多糖（,LPS,）、磷壁酸（,LTA,）、肽聚糖（,PGN,）、甘露糖、细菌,DNA,、双链,RNA,和葡聚糖等,。,INNATE IMMUNE SYSTEM,病原相关分子模式（PAMP） 指某些病原体或其产物,1.,病原相关分子只由病原微生物产生,宿主细胞不产生。,2.,被固有免疫系统所识别的这些结构往往对微生物的生存或致病性势必不可少的。,3.,病原相关分子为宿主固有免疫细胞泛特异性识别的分子基础，是由一群或一类微生物所共同具有的恒定的结构。,PAMP,的,特征：,1.病原相关分子只由病原微生物产生, 宿主细胞不产生。PAM,模式识别受体（,PRR,）,病原相关分子模式（,PAMP,）,膜型,PRR,TLR2,与,TLR6/TLR1,CD14,与,TLR4,（,MD-2,辅助）,TLR3,TLR5,TLR9,甘露糖受体（,MR,）,清道夫受体（,SR,）,G,+,肽聚糖、磷壁酸（,LAT,），细菌和支原体的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖,G,-,脂多糖（,LPS,）、热休克蛋白（,HSP,）,病毒双股,RNA,（,dsRNA,）,鞭毛素,细菌非甲基化,DNA CpG,序列,细菌甘露糖、岩藻糖,G,+,磷壁酸（,LAT,）、,G,-,脂多糖（,LPS,）,分泌型,PRR,甘露聚糖凝集素（,MBL,）,C,反应蛋白（,CRP,）,病原体表面的甘露糖残基,细菌细胞壁磷酰胆碱,固有免疫的,PRR,及其相应配体,PAMP,模式识别受体（PRR）病原相关分子模式（PAMP）膜型PRR,（二）吞噬细胞（,phagocytes),单核吞噬细胞,(mononuclear phagocyte),中性粒细胞,(neutrophil),（二）吞噬细胞（phagocytes) 单核吞噬细胞,单核细胞（,monocytes):,血液中，占白细胞总数的,38%,，停留时间短。,巨噬细胞（,macrophages,M,):,组织器官中。,特性：,对玻璃和塑料表面有很强的黏附能力。,借此可与淋巴细胞分离。,1,、单核巨噬细胞,INNATE IMMUNE SYSTEM,单核细胞（monocytes): 血液中，占白细胞总数,27,识别受体,模式识别受体（,PRR,）,调理性受体,甘露糖受体（,MR,）,清道夫受体（,SR,）,Toll,样受体（,TLR,）,甘露糖、岩藻糖,LPS,、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸,肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖 脂酵母多糖,Fc,受体、补体受体,（,1,）巨噬细胞表面的受体,细胞因子受体,27识别受体模式识别受体（PRR）调理性受体甘露糖受体（MR,参与炎症反应,杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞,抗原呈递作用,免疫调节作用,杀伤清除病原体,(2),单核巨噬细胞的功能,参与炎症反应 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞,.,依氧杀菌系统,反应性氧中间物（,reactive oxygeninermediates,，,ROI,） ：活性氧产物,H,2,O,2,、,O,2,-,，具有强氧化和细胞毒作用。,反应性氮中间物（,reactive nitrogen intermediates,，,RNI,）：产生,NO,发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或细胞毒效应。,.,非依氧杀菌系统,抗菌肽,溶菌酶,乳酸,单核巨噬细胞的杀伤机制,INNATE IMMUNE SYSTEM,. 依氧杀菌系统单核巨噬细胞的杀伤机制INNATE IMM,清除、杀伤病原体,:,抗原性异物经识别结合,形成吞噬溶酶体,多种水解酶消化降解,形成吞噬体,氧依赖,/,氧非依赖杀菌系统杀伤病原体,大部分胞吐排出,小部分提呈,p,MHC,Macrophage Attacking E.coli(SEM X 8,800),INNATE IMMUNE SYSTEM,清除、杀伤病原体: 抗原性异物经,数量多，占血液白细胞总数的,6070%,；更新快，,成人,每分钟产生,1x10,7,个中性粒细胞；,寿命短（,2-3,天）。,胞浆颗粒中含有多种酶类及杀菌蛋白等。,中性粒细胞（,Neutrophils,）,具有很强的趋化及吞噬作用，能迅速穿过血管内皮细胞进入感染部位，对病原体发挥吞噬、杀伤及清除作用。也可通过,IgG Fc,受体和,C3b,受体发挥调理吞噬作用。,作用：,INNATE IMMUNE SYSTEM,数量多，占血液白细胞总数的6070%；更新快，,中性粒细胞的趋化,INNATE IMMUNE SYSTEM,中性粒细胞的趋化INNATE IMMUNE SYSTEM,（三）树突状细胞,经典,DC,：即髓系,DC,浆细胞,DC,：低表达,MHC,分子和共刺激分子，胞质器室膜上高表达,TLR,，识别病毒核酸产生,I,型干扰素。,（三）树突状细胞经典DC：即髓系DC,（四）自然杀伤细胞,:NK,细胞,抗病毒、抗肿瘤,- ADCC;,-,穿孔素,;,-,颗粒酶,;,-,细胞因子,CD3,、,TCR,、,mIg,、,CD56,+,、,CD16,+,（,Fc,R III,）,INNATE IMMUNE SYSTEM,（四）自然杀伤细胞:NK细胞抗病毒、抗肿瘤CD3、TCR,NK,细胞识别受体,功能上分活化性受体：,ITAM,抑制性受体：,ITIM,结构上分：识别,MHC,依赖受体,不识别,MHC,活化性受体,正常情况下，抑制性受体介导的抑制信号起主导作用，抑制活化性受体发挥作用。,NK细胞识别受体功能上分活化性受体： ITAM,NK,细胞识别,FcgR,（,CD16),： 识别,IgG1/3,结合的靶细胞,对病毒感染细胞,和肿瘤细胞识别,识别,MHC,受体,KIR,KLR,KIR2DS,KIR2DL,CD94/NKG2A ITIM,CD94/NKG2C DAP-12,KIR3DL,KIR3DS,KIR2D,KIR3D,ITIM,DAP-12,(ITAM),识别非,MHC-,活化性受体,NKG2DDAP-10:,上皮肿瘤细胞,MHCI,类链相关的,A/B,分,自然细胞毒性受体,NKp30,、,NKp46-,zz,NKp44DAP12,二聚体,NK细胞识别FcgR（CD16)： 识别IgG1/3结合的,固有免疫细胞课件,（五）,gd,T,细胞,分布：黏膜和皮下组织,抗原识别受体缺乏多样性，应答较局限,以非,MHC,的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别,CD1,提呈的脂类抗原,参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线,（五）gdT细胞分布：黏膜和皮下组织,（六）,B-1,细胞,分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层,抗原识别受体多样性较少，主要针对,TI2,抗原,产生,IgM,主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能,（六） B-1细胞分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层,表面标志：,NK1.1,，,TCR/CD3,定居肝脏、骨髓,抗原识别谱较窄，主要针对,CD,1,分子所递呈的脂类和糖脂类抗原,杀伤靶细胞的机制与,CTL,类似,（七）,NK,细胞,表面标志：NK1.1，TCR/CD3 （七）NK细胞,分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体,在,LPS,、,C3a,、,IgE,、,C5a,作用下释放生物活性介质发挥趋化、激活补体和致炎效应,（八）肥大细胞,INNATE IMMUNE SYSTEM,分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体 （八）,1,、,巨噬细胞,是分布于全身各组织之中的,“常住边防部队”,，他们具有较强的吞噬和杀伤能力，是微生物穿过体表之后所遇到的第一道主要防线。,2,、,中性粒细胞,是随血液循环的,“野战部队”,。一旦机体的任何局部被微生物感染，中性粒细胞将迅速穿出血管，抵达“出事地点”，吞噬并清除入侵的异物抗原,3,、,肥大细胞等其他细胞,是守卫机体门户的,“哨兵”,细胞，他们识别微生物所特有的各种危险信号之后募集各种免疫细胞至被侵组织部位，启动炎症过程。,固有免疫细胞小结,INNATE IMMUNE SYSTEM,1、巨噬细胞是分布于全身各组织之中的“常住边防部队”，他们具,三、固有免疫分子及其主要作用,补体,细胞因子,抗菌肽,溶菌酶,乙型溶素,三、固有免疫分子及其主要作用补体,补体,补体,细胞因子,抗病毒,激活巨噬细胞、,NK,细胞,调节炎症反应,细胞因子抗病毒,抗菌肽,能杀伤细菌、病毒、真菌等的小分子碱性多肽,典型代表是防御素,抗菌肽能杀伤细菌、病毒、真菌等的小分子碱性多肽,溶菌酶,*,不耐热碱性蛋白,* 来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液和巨噬细胞溶酶体中,水解,G+,细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；,可激活补体，促吞噬。,溶菌酶* 不耐热碱性蛋白,乙型溶素,对热稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放,作用于,G+,菌细胞壁,乙型溶素对热稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放,第二节 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,第二节 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,一、固有免疫的应答特点,泛特异性,快速反应,无细胞增殖、分化,维持时间短且无免疫记忆性,一、固有免疫的应答特点泛特异性,二、固有免疫应答的作用时相,即刻固有免疫应答阶段,早期诱导的固有免疫应答阶段,适应性免疫应答启动阶段,二、固有免疫应答的作用时相即刻固有免疫应答阶段,1,、即刻固有免疫阶段 （,0-4h,）,巨噬细胞,M,细胞,上皮细胞,N,中性粒细胞,补体,1、即刻固有免疫阶段 （0-4h）巨噬细胞M细胞上皮细胞N中,2,、早期诱导的固有免疫应答阶段 （,4-96h,）,活化巨噬,细胞,炎症介质,细胞因子,IL-8,IL-6,IL-1,MCP-1,(,单核细胞趋化蛋白,-1),LTB4,(,白三烯,B4),PAF,(,血小板活化因子,),PGE,(,前列腺素,E),NK,细胞,-IFN,TNF,IL-12,2、早期诱导的固有免疫应答阶段 （4-96h）活化巨噬细胞炎,3,、适应性免疫应答启动阶段 （,96h,以后）,APC,（抗原提呈细胞,antigen-presenting cell,）,Th,Th,3、适应性免疫应答启动阶段 （96h以后）APC （抗原提呈,0,4,小时,屏障、补体、巨噬细胞、中性粒细胞,496,小时,炎症介质,作用趋化因子募集、巨噬细胞活化、,NK,、,NKT,、,T,及,B1,活化,96,小时以后,M,、,DC,激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,即刻阶段,早期阶段,适应性免疫应答启动阶段,INNATE IMMUNE SYSTEM,04小时496小时96小时以后即刻阶段早期阶段适应性免疫,三、,固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,1.,固有免疫启动适应性免疫应答,提供,T,细胞第一活化信号：,APC,表面,PRR,（甘露糖受体，清道夫受体）识别,PAMP,介导,APC,吞噬、摄取病原体（抗原递呈）,提供,T,细胞第二活化信号：,APC,表面,TLR,识别,PAMP,启动胞内信号转导,上调,MHC-II,类分子和共刺激分子,B7,的表达,诱导细胞因子表达：,TLR,启动胞内信号转导,诱导细胞因子（如,IL-12,、趋化因子等）表达,INNATE IMMUNE SYSTEM,1.固有免疫启动适应性免疫应答提供T细胞第一活化信号：INN,2.,固有免疫影响适应性免疫应答强度,*,抗原被补体活化片段,C3d,包被,同时与,BCR,和,CD21,（,CR2),结合,B,细胞对抗原产生应答的阈值,B,细胞对,TD-Ag,应答强度,*,危险因素,激活,APC,，促进表达,B7,B7/CD28,提供共刺激信号,T,细胞活化的阈值,INNATE IMMUNE SYSTEM,2.固有免疫影响适应性免疫应答强度 * 抗原被补体活化片段C,3.,固有免疫影响适应性免疫应答的类型,固有免疫细胞表面,PRR,识别不同,PAMP,而被激活,表达不同细胞因子谱,诱导初始,T,细胞分化为不同亚群,决定特异性免疫应答类型,INNATE IMMUNE SYSTEM,3.固有免疫影响适应性免疫应答的类型 固有免疫细胞表面,Th1,和,Th2,细胞的分化,IL-12,IFN-,Macrophage,NK cell,IL-4,Mast cell,Th1,Th2,Th0,IFN-,NK,细胞活化,产生,IFN-,激活,M,并分泌,IL-12,IFN-,和,IL-12,抑制,IL-4,产生,Th0,分化为,Th1,细胞,某些寄生虫（如蠕虫）感染,模式识别机制,激活多种固有免疫效应细胞,肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌,IL-4,嗜酸粒细胞分泌,IL-5,M,分泌,IL-10,诱导,Th0,细胞分化为,Th2,细胞,Th1 和 Th2 细胞的分化IL-12IFN-Macro,4.,协助效应,T,细胞进入感染或肿瘤 发生部位,5.,协同,T,细胞和抗体发挥免疫效应,4. 协助效应T细胞进入感染或肿瘤 发生部位5. 协同,FDC,表达,CR1,、,CR3,结合,Ag/Ab/C3b,复合物,长期滞留在细胞表面,维持记忆性,B,细胞形成,6.,固有,免疫影响,B,细胞记忆,INNATE IMMUNE SYSTEM,FDC表达CR1、CR3 6.固有免疫影响B细胞记忆IN,固有免疫应答,适应免疫应答,参与的细胞,粘膜上皮、吞噬细胞、,DC,、,NK,、,NKT,、,B1,、,T,T,细胞、,B2,细胞,参与的分子,补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类,抗体、细胞因子,作用时相,即刻,96h,96h,后,识别受体,模式识别受体、较少多样性,特异性抗原受体、具有高度多样性,识别特点,识别病原体模式分子具有多反应性,MHC,限制性、高度特异性,作用特点,作用迅速、无记忆性,单克隆扩增、具有免疫记忆,维持时间,较短,较长,固有免疫应答和适应免疫应答的特点,INNATE IMMUNE SYSTEM,固有免疫应答适应免疫应答参与的细胞粘膜上皮、吞噬细胞、DC、,思 考 题,简述模式识别受体及其识别的配体。,简述固有免疫应答和适应性免疫应答的相互关系。,INNATE IMMUNE SYSTEM,思 考 题简述模式识别受体及其识别的配体。INNATE,