免疫抑制剂和细胞毒药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫抑制剂,和细胞毒药物,免疫抑制剂,1,何时考虑病人得了风湿病,骨内科,肌肉关节疼痛,炎症性疾病,炎症反应,系统性表现,单系统疾病无法解释,自身免疫病,自身抗体产生,何时考虑病人得了风湿病骨内科 肌肉关节疼痛,2,风湿性疾病治疗药物,控制炎症,抑制免疫,非甾体抗炎药,糖皮质激素,免疫抑制剂,风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫,3,治病的三个层次,艺术层次,哲学层次,循证层次,治病的三个层次艺术层次,4,免疫抑制剂和细胞毒药物课件,5,评价,问题，解决问题,需要更加精准化的治疗,目前的状态,未来的趋势,潜在的风险,提高自己的判断分析能力,评价问题，解决问题需要更加精准化的治疗提高自己的判断分析能力,6,从医是个人的修炼,积极的心态使你充满正的能量,从医是个人的修炼,7,细胞毒药物,cytotoxic drugs,可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒性和致畸作用,生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。,代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。,抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌。,烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪。,铂剂类：顺铂、奥沙利铂。,细胞毒药物cytotoxic drugs可有效杀伤细胞并抑制,8,免疫抑制剂,immunosuppressant,具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官移植排斥反应和自身免疫性疾病。,主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效应期,。能抑制与免疫反应有关细胞（,T,细胞和,B,细胞等巨噬细胞）的增殖和功能,免疫抑制剂immunosuppressant具有免疫抑制作用,9,根据,合成方法分类,1,）微生物酵解产物：,环孢菌素,（,CsA,）类、他克莫司（,FK506,）、雷帕霉素（,RPM,）等；,2,）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和,激素,类。硫唑嘌呤（,Aza,）、氨甲蝶呤,(MTX),、来氟米特（,LEF),等；,3,）半合成化合物：霉酚酸酯（,MMF,）、,SDZIMMl25,、,DeoxysPergualin,（,DSG,，脱氧精瓜素）等；,4,）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（,ATG,）、抗淋巴细胞球蛋白（,ALG,）等。,根据合成方法分类1）微生物酵解产物：环孢菌素（CsA）类、他,10,1.,抑制细胞分裂,/,核酸代谢,a),非选择细胞毒药物,: Aza, CTX,b),淋巴细胞选择性,:MMF, Mizoribine,brequinar sodium, leflunomide,2.,免疫亲和素（,Immunophilin,）结合类,a),钙调素（,Calcineurin,）,抑制剂,: CsA, FK506,b),雷帕霉素靶（,TOR,）抑制剂,:,雷帕霉素及类似药物,3.,天然物质,a),皮质激素类,b),雷公藤内酯醇,(Triptolide),药理学分类,-,非生物性,1.抑制细胞分裂/核酸代谢药理学分类-非生物性,11,药理学分类,-,生物性制剂,1.,抗体类,a),多克隆抗体：,ALG,、,ATG,b),鼠源单抗,:Anti-CD3(OKT,3,),Anti-CD4(OKT,4,),Anti-LFA, Anti-ICAM,c),人源单抗,Anti-IL,2,R,2.,融合蛋白质,(Fusion proteins ),球蛋白类,:CTLA,4,lg;,毒素类,:,IL,2,toxin,3.,细胞因子及其受体,IL,6,IL,17,IL,23,IL,10,IL,4,TNF ,TGF, ,IFN-,IFN-,受体,药理学分类-生物性制剂1.抗体类,12,周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物,周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制,S,期，长春新碱对,M,相的抑制作用。量效曲线有封顶作用,周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧,13,细胞增殖抑制剂,淋巴细胞抑制剂,烷化剂,代谢拮抗剂,抗生素类（丝裂霉素等）,生物碱类（长春新碱等）,皮质类固醇,生物免疫抑制剂（,ATG,、,ALG),（环孢素,A,、,他克莫司）,Bredinin,雷公藤,（环磷酰胺、氮芥）,嘌呤类似物（,6,mp,、硫唑嘌呤,）,嘧啶类似物（,5,FU.,阿糖胞苷）,叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）,Kim,分类法,Kim,分类法,微生物酵解类,细胞增殖抑制剂淋巴细胞抑制剂烷化剂代谢拮抗剂抗生素类（丝裂霉,14,细胞毒药物和免疫抑制剂的关系,免疫抑制剂,细胞毒药物,大部分药物并没有定向选择性，一般,越是增生代谢活跃，越易于受到影响,细胞毒药物和免疫抑制剂的关系免疫抑制剂细胞毒药物大部分药物并,15,量效曲线,浓度依赖性 时间依赖性,量效曲线浓度依赖性 时间依赖性,16,免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）,第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分 化的细胞,第二阶段 主要着重对,T,细胞的抑制,:,多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体,第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素,第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的,T,淋巴细胞和,B,淋巴细胞的克隆,免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）第一阶段 采用放射线或化学,17,20,世纪,80,年代,细胞毒作用明显，对多个系统有明显的抑制作用,新药物作用谱窄，细胞毒作用减少,发展史,20世纪80年代细胞毒作用明显，对多个系统有明显的抑制作用新,18,免疫抑制剂和细胞毒药物课件,19,免疫应答过程,免疫应答过程,20,抗恶性肿瘤药的作用部位示意图,21,抗恶性肿瘤药的作用部位示意图21,抗肿瘤药物的应用原则,1,、,从细胞增殖动力学考虑 ：,采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多,G,0,期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭,2,、,从药物作用机制考虑：,将作用机制不同抗肿瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效,3,、,从药物毒性考虑：,采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度。,4,、,从药物的抗癌谱考虑,22,抗肿瘤药物的应用原则1、从细胞增殖动力学考虑 ：采用细胞周期,指导思想,没无作用的药,没看不见的作用,没无副作用的药,没看不见的副作用,用药后,职责,:,观察作用与副作用,从中认识病与药,指导思想没无作用的药,23,用药三步曲,指征,:,诊断明确,指标,:,何时达何标？,未达,W,HY,？,结论,:,有效或无效,H,OW,?,积累经验,病,、,药相互认识,用药三步曲指征:诊断明确,24,认识病与药四步骤,观察,、,观察再观察,思考,、,思考再思考,阅读,、,阅读再阅读,对照,、,对照再对照,认识病与药四步骤,25,免疫抑制常用药物,分类,作用靶点,选择性,药代,副作用,免疫抑制常用药物分类,26,烷化剂,环磷酰胺、氮芥、,白消安,等,具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生物大分子（,DNA,，,RNA,，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合（烷化），使其丧失活性或使,DNA,分子发生断裂,为细胞周期非特异性药物，破坏,DNA,结构和功能,最早发现的抗肿瘤药物,烷化剂环磷酰胺、氮芥、白消安等具有活泼的亲电性烷化基团，进,27,环磷酰胺,(cyclophosphamide,CTX,）,芳香氮芥,体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，进一步分解为磷酰胺氮芥与,DNA,发生烷化,免疫抑制作用强而持久，,B,细胞比,T,细胞更为敏感；还可明显降低,NK,细胞的活性,但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞,28,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥,CTX,代谢途径,CTX代谢途径,29,CTX,的临床应用,系统性红斑狼疮,狼疮性肾炎：,IV,型,其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、,AA,、肌炎、间质性肺炎、肺动脉,血管炎,ANCA,相关性血管炎,TA, PNA,坏死性血管炎，白塞病,血管炎合并的重要脏器受累,肺间质病变和肺动脉高压,其他：难治性,RA,，炎性肌病、成人,still,s,病、,APS,CTX的临床应用系统性红斑狼疮,30,对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞,恶心呕吐，与剂量有关，多在用药后,6-18,小时,严重感染：,PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症,脱发、色素沉着、皮疹、出血性膀胱炎,生殖抑制,肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤,肺间质纤维化：？,CTX,CTX,的不良反应,对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞,31,CTX,的用法,早晨还是睡前？,充分的水化，美斯纳,(,琉基乙烷硫酸钠,),中的琉基可与丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与,4-OH,一环磷酞胺和,4-OH,一异环磷酞胺结合，降低膀胧炎的发生率。一般与环磷酞胺同时输注，用量为其,1/5,，并分别在静脉滴注后,3,6,9,小时重复,口服：,50mg-100mg,，,qd,或者,qod,静脉：,1.0g/,月,X6Ms,，,1.0g/8,周,X12Ms,，,1.0g/3,月,X18Ms,0.4g/,周，,0.6g/2,周,CTX的用法早晨还是睡前？,32,抗代谢药类,干扰,DNA,合成抑制活化的,T,（或,B,）淋巴细胞,阻止嘧啶核苷酸形成的抗代谢药，如来氟米特等,阻止嘌呤核苷酸形成的抗代谢药，如硫唑嘌呤等,抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等,抑制,DNA,多聚酶的药，如阿糖胞苷,抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲,抗代谢药类干扰DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞,33,为细胞周期特异性药物，主要作用于,S,期,抑制,DNA,、,RNA,及蛋白质的合成而发挥抑制,T,、,B,细胞及,NK,细胞的效应，同时抑制细胞免疫和体液免疫，,T,细胞较,B,细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群,T,细胞敏感性亦有差别,不抑制巨噬细胞的吞噬功能,抗代谢药类,为细胞周期特异性药物，主要作用于S期抗代谢药类,34,（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）,甲氨蝶呤（,methotrexate,，,MTX,）,叶酸类似物,阻断,DNA,RNA,的合成,抑制二氢叶酸还原酶活性,使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭,抑制蛋白质的合成,叶酸是氨基酸转化的辅助因子,（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methot,35,免疫抑制剂,甲氨蝶呤,环磷酰胺,其他非免疫抑制改善病情药、新药,这就是我们常讲的“,two TX”,，掌握好了这,two TX,，就掌握了风湿免疫科缓解病情药物的主流。,免疫抑制剂甲氨蝶呤环磷酰胺其他非免疫抑制改善病情药、新药,36,（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）,甲氨蝶呤（,methotrexate,，,MTX,）,历史背景,1940s,：治疗肿瘤,1950s,：治疗类风湿关节炎,最有效的,DMARDs,，金标准到锚定药,37,（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methot,抗炎作用,降低,PGE2, COX-2, LT-B4,减少氧自由基生成,抑制中性粒细胞黏附、聚集和趋化,下调胶原基因的表达,间接抑制蛋白酶，降低蛋白酶,/TIMP-1,抑制促炎症介质表达和功能：,IL-1,6,TNF,增加抗炎症因子的生成：,IL-1Ra,抗炎作用降低PGE2, COX-2, LT-B4,38,MTX,的不良反应,胃肠道反应：最常见,对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药,肝脏毒性：,关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量,1500mg,，肥胖伴糖尿病者；,对策：每,4-8,周查肝肾功,保肝,+ 1/4,量叶酸,停药：,ALT 120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化,骨髓抑制,:,单系或全血抑制,对策：去除危险因素，补充与,MTX,等量叶酸,肺损伤：急性间质性肺炎 （？）,其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发,MTX的不良反应胃肠道反应：最常见,39,MTX,与感染：长期与皮质激素合用,细菌、带状疱疹、,CMV,，奴卡菌、隐球菌和,PCP,呼吸道、泌尿道和皮肤,MTX,与肿瘤,不增加肿瘤发生率,霍奇金淋巴瘤,EBV,感染的,RA,病人使用,MTX,应谨慎,MTX,的不良反应,MTX与感染：长期与皮质激素合用MTX的不良反应,40,MTX,副作用的防治,如果一个医生估计病人不能正常复诊，应谨慎应用,补充叶酸防治,MTX,副作用,预防：,MTX,剂量是,5.0- 12.5mg/W,，单剂量亚叶酸,2.5mg/,周。,15,一,30mg/W,，亚叶酸,5mg/w,，给,MTX,同时或,24,小时后服用,治疗，一般用同等剂量亚叶酸解救,1),轻度反应,:,将,MTX,减量,2.5mg/,周并加用亚叶酸，副作用解除后仍以原方案治疗,2),中度反应,:,停止,MTX,，反应缓解后，降低,MTX,剂量,5mg/,周重新开始,3),重度反应,:,需住院，停止,MTX,，并用亚叶酸解毒,MTX副作用的防治如果一个医生估计病人不能正常复诊，应谨慎,41,硫唑嘌呤（,Aza,）,肝脏、红细胞内代谢为有活性的,6-MP,，,在细胞分裂的,s,期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成,T1/2,：,3-4h,可透过胎盘,经肾脏排泄,抑制淋巴母细胞，抑制细胞免疫和体液免疫反应，对,T,细胞抑制明显。减少单核细胞和中性粒细胞，降低,IL-6,水平,上世纪,60-80,年代被称为器官移植的,Aza,时代，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物,1960s,治疗风湿病,（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）,硫唑嘌呤（Aza）肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP，在细,42,AZA,的临床应用,系统性红斑狼疮,轻中度,SLE,狼疮性肾炎的维持期治疗,其他,类风湿关节炎：有效抑制病情进展；稍逊于,MTX;,起效慢；激素可减量；联合用药不良反应多,皮肌炎,/,多肌炎,系统性血管炎：不能耐受,CTX,或其他烷化剂时,白塞病：对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效,干燥综合征：疗效不肯定,AZA的临床应用系统性红斑狼疮,43,用法,AZA,：,50mg/,片,常用治疗剂量：,1.25-2.5mg/(kg.d),最佳治疗效果：,2.0-2.5mg/(kg.d),最大量：,150mg/d,维持量：,50mg/d,用法AZA：50mg/片,44,注意事项,每,2,周查血象,X 2,月，每一月查血象,WBC T,细胞,抑制酪氨酸激酶的活性,阻断细胞信号传导过程,同时抑制,T,和,B,细胞的激活和增殖,抑制,NF-,B,的活化,NF-,B,调控促炎症介质,促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用,抑制细胞黏附分子表达,阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走,来氟米特,（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）,抑制嘧啶的从头合成途径来氟米特（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（,59,100mg/d X 3d 20mg/d,RA,治疗：,10-20mg/d,LN,治疗：,20-40mg/d,肝损：,ALT,升高,血液系统：,WBC,下降,其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压,致畸：妊娠妇女禁用,用法,（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）,副作用,100mg/d X 3d 20mg/d用法（三）脱氧胸苷,60,ALT,升高的处理,正常值的,2,倍以内：观察,正常值的,2-3,倍：减半量服用，继观,若仍,80-120U/L,：停止治疗,正常值的,3,倍：停止治疗,ALT升高的处理正常值的2倍以内：观察,61,（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）,氟尿嘧啶（,fluorouracil,，,5-FU,）,细胞内转变为,5,氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使,DNA,合成受阻,;,也能掺入,RNA,中干扰蛋白质合成,对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好,布列奎钠（,Brequinar,BQR,）：,抑制线粒体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成,62,（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）氟尿嘧啶（flu,（四）核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（,hydroxycarbamide,，,HU,）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,合成,用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤,可作为免疫抑制剂应用,主要不良反应为骨髓抑制,63,（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbami,（五）,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷（,cytarabine,，,Ara-C,）,转化成二或三磷酸胞苷,可抑制,DNA,多聚酶，阻止,DNA,合成,对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好,64,（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ar,微生物酵解产物,淋巴细胞抑制剂,新山地明（诺华）,环孢素,A,（,CSA,）,新赛斯平（华东）,田可 （华药）,他可莫司（普乐克复、,FK506,）,(,日本藤泽,),雷帕霉素,(RPM,、雷帕鸣,),美国惠氏百宫,微生物酵解产物,65,环孢素,A,（,CSA,）,神经钙调素抑制剂 ，干预多种相关细胞因子基因转录核因子，主要作用在免疫反应的诱导期,-,抗原识别和克隆增殖阶段,对,T,淋巴细胞有高度特异性抑制,抑制,T,淋巴细胞合成和释放,IL-2,对,B,淋巴细胞有一定影响,环孢素A（CSA）神经钙调素抑制剂 ，干预多种相关细胞因子基,66,CSA,的问世是器官移植领域里程碑,1950s,从真菌中提取,1979,治疗,RA,有效,大部分在肝脏代谢，主要通过胆汁和粪便排泄，,T1/2=10-27h,起效快：,1-2,周，可作为桥梁,治疗剂量,: 2.5-3.5mg/(kg.d),每天分,2,次服，最大治疗量：,5.0mg/(kg.d),，维持量：,2.0-3.0mg/(kg.d),检测血药浓度：,50-300ng/ml,CSA的问世是器官移植领域里程碑1950s 从真菌中提取,67,CsA,的临床应用,类风湿关节炎,有减缓骨质破坏的作用,与,MTX,联合治疗,系统性红斑狼疮,合并狼疮性肾炎时,降低抗体和尿蛋白，减少激素用量,白塞眼病：急性期,血液系统受累的免疫病,自身免疫性溶血性贫血和血小板减少,CsA的临床应用类风湿关节炎,68,CsA,的不良反应,CsA,的突出优点：骨髓抑制小,肾毒性：突出,可逆性肾损：剂量依赖,影响肾小球滤过率，降低肾血流量,不可逆性肾损：长期大剂量,肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤,治疗前肾小球滤过功能下降者：,Scr90umol/L,Ccr5 150,60-,月,3-5 100,FK506与CSA药物浓度监测治疗窗,78,新型大环内酯类,免疫抑制,剂,与,FKBP,结合作用于,TOR (target of Rapamycin),激酶,阻碍了细胞从,G1,期至,S,期,DNA,的合成,主要抑制,T,细胞的增殖,起初作为低毒性的抗真菌药物,1977,年发现雷帕霉素具有,免疫,抑制作用,1989,年治疗,器官移植,的,排斥反应,和多种自身免疫病,雷帕霉素,(,西罗莫司，,Rapamycin),新型大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素(西罗莫司，Rapamyci,79,单克隆抗体,抗,CD25,单抗,（舒莱,Basiliximab,、赛尼哌,Zenapax,）,鼠,/,人嵌合的单克隆抗体，特异性与激活的,T,淋巴细胞上的,CD25,抗原结合，阻断,T,淋巴细胞与,IL-2,结合，阻断,T,淋巴细胞增殖,用于抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗,安全、无肾毒性，不增加感染的发生率和感染种类,不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率,单克隆抗体 抗CD25单抗（舒莱Basiliximab、赛尼,80,多克隆抗体,抗淋巴细胞球蛋白（,ALG,）,用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养 的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白,抗胸腺细胞球蛋白（,ATG,）,用人的胸腺细胞免疫动物而得,用于防治器官移植的排斥反应，可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应，还用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病,多克隆抗体抗淋巴细胞球蛋白（ALG）,81,抗癌抗生素类,可嵌入到,DNA,中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。,常用抗癌抗生素：,更生霉素长春新碱,Kaposi,肉瘤,博来霉素,Kaposi,肉瘤、蕈样肉芽肿。,甲砜霉素,治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一,0.5-1g,，,3-4,次,/,日,抗癌抗生素类可嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。,82,：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制的成分,ISP-1,改造而成,作用机理：,诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞的迁移,抑制,T,细胞早期活化：显著抑制,T,细胞,CD69,和,CD25,的表达,术前应用,FTY720,可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受,具有,“,免疫调控功能,”,的抑制剂,新型免疫抑制剂,-FTY720,：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成新型免疫,83,针对鞘氨醇,-1-,磷酸,(S1P),、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶,(Lck),、,Janus,激酶,3(JAK3),等特异靶点开发的活性高、副作用小的新型免疫抑制剂正逐步应用到临床,新型小分子免疫抑制剂,针对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴细胞特异,84,JAK,抑制剂,辉瑞,公司的,Xeljanz,（,tofacitinib,）是在,2012,年底获得美国食品药品管理局（,FDA,）批准的,JAK,抑制剂用于治疗类风湿关节炎,礼来,公司和,Incyte,公司合作开发的,baricitinib,，属于口服,JAK1,和,JAK2,抑制剂，目前正在进行,期临床试验,Vertex,制药公司的,JAK3,抑制剂,VX-509,，,b,期临床试验,Galapagos,公司和,雅培,生命公司合作开发的,JAK1,抑制剂,GLPG0634,，正在进行,期临床试验,安斯泰来的,JAK1,和,JAK3,抑制剂,ASTP15K,也已进入,b,期临床试验。,JAK抑制剂辉瑞公司的Xeljanz（tofacitinib,85,具有免疫抑制和调节作用,的非免疫抑制剂,氯喹，羟氯喹,柳氮磺吡啶,大环内酯类抗生素,沙利度胺,艾拉莫得,某些中药,具有免疫抑制和调节作用的非免疫抑制剂氯喹，羟氯喹,86,免疫抑制剂和细胞毒药物课件,87,雷公藤二萜的免疫调节作用,*,诱导,T,淋巴细胞的凋亡,* 抑制淋巴细胞白介素,2,的产生及效应,* 抑制淋巴细胞的增殖,* 抑制核细胞因子,NF, B,的活力，抑制,VEGF,，抑制细胞粘附因子等,雷公藤二萜的免疫调节作用* 诱导T淋巴细胞的凋亡,88,免疫抑制剂和细胞毒药物课件,89,其它免疫抑制方法,血浆置换、骨髓移植、脾切除、丙球冲击、离子射线等,其它免疫抑制方法,90,免疫抑制剂不良反应分类,按时间,急性、亚急性、慢性,按转归,可逆性、不可逆性,按后果,致死性、非致死性,按过程,超敏反应性、雷击性,按系统,血液毒性、消化道毒性、心脏毒性、肺毒性、肝肾毒性、神经毒性、粘膜毒性、过敏、脱发、局部刺激,免疫抑制剂不良反应分类按时间急性、亚急性、慢性,91,常用免疫抑制剂副作用,CSA FK RPM Pred Aza MZR MMF,肾毒性,+ +,？,肝毒性,+ +,+,骨髓抑制,+,+,高血压,+ +,+,高血脂,+ + + +,高血糖,+ +,+,高尿酸,+ + +,神经毒,+ + ?,骨质疏松,+ +,+,常用免疫抑制剂副作用 C,92,BDRs biological disease modifiers,靶向治疗是希望,但真正的发病机制尚未探明,FDA,批准应用于治疗,RA,的生物制剂,1998 etanercept,1999 infliximab,2001 anakinra,2002 adalimumab,。,BDRs bio,93,生物制剂的命名法则,-cept,后缀 含义 示例,Receptor-antibody fusion protein,-zumab,Humanized (90%) monoclonal antibody,-ximab,Chimeric monoclonal antibody,-umab,Human monoclonal antibody,Alefacept (Amevive,TM,),Etanercept (Enbrel,TM,),Efalizumab (Raptiva,TM,),Infliximab (Remicade,TM,),Adalimumab (Humira,TM,),Ustekinumab,Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999,生物制剂的命名法则-cept 后缀,94,生物制剂的分类,针对,T-B,细胞相互作用,二种商品化的抗,CD04L,单抗,IDEG131,和,BG9588,进人临床试验阶段，抗,CTLA-4,抗体,针对,T,或,B,细胞的生物制剂：,抗,CD20,的利妥昔单抗,(rituximab,，,RTX,）,B,淋巴细胞刺激因子,(BLyS,）单抗,细胞因子和粘附分子,生物制剂的分类针对T-B细胞相互作用二种商品化的抗CD04L,95,全球最畅销药物排名,全球最畅销药物排名,96,风湿病能治愈吗 疾病发展八步曲,ACR,遗,传,缺,陷,免,疫,异,常,炎,症,损,害,临,床,不,适,可,逆,窗,口,加,速,发,展,稳,定,平,台,疾,病,疲,乏,有了种子，还要有土壤、空气、阳光和水等,风湿病能治愈吗 疾病发展八步曲ACR遗,97,精准化的靶点是否存在,我们已知的世界到底有多大，,对科学的了解到底有多少，,我们现在的治疗是不是像原始人一样可笑,精准化的靶点是否存在我们已知的世界到底有多大，,98,医学发展的层次,损伤医学,免疫防御,自身免疫,精微调控,医学发展的层次损伤医学,99,临床应用免疫抑制剂的原则与策略,临床应用免疫抑制剂的原则与策略,100,基本原则,严格掌握适应症，合理用药,从整体情况出发，力求避免副作用,强调个体化治疗,联合用药，综合治疗,基本原则严格掌握适应症，合理用药,101,自身免疫病治疗的三角,药 物,机 体,疾病,抑制过度免疫,保护正常免疫,药效动力学,药代动力学,耐 药,毒副作用,治疗方案,自身免疫病治疗的三角药 物机 体疾病抑制过度免疫保护正常免疫,102,高素质,临床医生,最佳证据,病人的参与,求新寻证,就医,科学决策,最佳诊疗效果,医学的目的是,给每一个病人目前最好最适合的治疗,用药的决策是基于患者的利益, 需要诚心诚意地( conscientiously ) 、明确地( explicitly)和明哲地( judiciously)运用现有的最佳证据。,高素质最佳证据病人的参与求新寻证就医科学决策最佳诊疗效果医,103,免疫抑制剂应用方案,方案（,Regimen,） 具体应用,诱导,(Induction),使疾病尽快达到临床缓解,维持,(Maintenance),维持缓解不复发,救急,(Rescue),抢救威胁生命风湿病,二联疗法,(Dual),诱导维持中用二种药物,CsA,或,FK,激素）,三联疗法,(Triple),用三种药物,激素,CsA/FK+Aza/MMF,多联疗法 多种药物协同,(Sequential Overlap,）,免疫抑制剂应用方案 方案（Regimen）,104,谢谢大家,谢谢大家,谢谢大家谢谢大家,105,