第6章精神神经疾病治疗药课件

第6章精神神经疾病治疗药课件,第六章精神神经疾病治疗药,Psychotherapeutic Drug,第六章精神神经疾病治疗药Psychotherapeuti,精神病,是由于人体内外各种有害因素引起的大脑功能紊乱，导致知觉、意识、情感、思维、行为和智能等障碍的一类疾病，特点是心理状态的异常，表现为各种各样的精神症状。,神经症,又称神经官能症或精神神经症。是一组精神障碍的总称，包括神经衰弱、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍等等，患者深感痛苦且妨碍心理功能或社会功能，但没有任何可证实的器质性病理基础。,精神病是由于人体内外各种有害因素引起的大脑功能紊乱，导致知觉,抗精神失常药,根据其作用特点和临床应用可分为四类：,抗精神病药,（,Antipsychotic drugs,）或称抗精神分裂症药，主要用于各种精神分裂症，使病人恢复正常理智。,抗抑郁药,（,Antidepressant drugs,）治疗抑郁症，主要用于改善患者过分低落的情绪。,抗焦虑药,（,Antianxiety drugs,），主要用于消除紧张和焦虑状态及改善睡眠。,抗躁狂药,(Antimanic drugs),，治疗躁狂症，主要用于治疗病态的情感活动过度高涨。,抗精神失常药根据其作用特点和临床应用可分为四类：,第6章精神神经疾病治疗药课件,第一节 经典的抗精神病药,Antipsychotic Drugs,第一节 经典的抗精神病药 Antipsychot,1952,法国外科医生,Henri Laborit,异丙嗪,抗过敏药,镇静,氯丙嗪,1952 法国外科医生异丙嗪抗过敏药氯丙嗪,Pierre Deniker,（,1907-1987,），神经科专家,1952,，,Smith Kline,公司,1954,，氯丙嗪作为抗精神病药首次上市,1964, 5000,万次被使用治疗,氯丙嗪,Pierre Deniker（1907-1987），神经科专,抗精神病药的结构类型,经典的：,DA,1.,吩噻嗪类；,2.,硫杂蒽类（噻吨类）；,3.,丁酰苯类；,4.,苯酰胺类；,非经典的：,DA,2,/5-HT,1.,二苯并氮杂卓类；,2.,其他类。,抗精神病药的结构类型,抗精神病药的作用机制,中脑,-,边缘和中脑,-,皮质通路：,与精神、情绪、情感有关,黑质,-,纹状体通路：,运动协调,结节,-,漏斗通路：,调节内分泌,抗精神病药的作用机制中脑-边缘和中脑-皮质通路：,激动剂和拮抗剂,激动剂和拮抗剂,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、,或者是由于多巴胺受体超敏所,致。,药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关,。,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进,锥体外系副作用（,P97,）,1.,急性肌张力障碍（最早）,2.,震颤麻痹综合症（帕金森副作用）,（治疗,1-2,周出现）,3.,静坐不能,（治疗,1-2,月,出现）,4.,迟发性运动障碍,（多见于持续应用几年后）,发生率为,25%-60%,锥体外系副作用（P97）1.急性肌张力障碍（最早）发生率为2,经典药物按化学结构分为,4,类,:,1.,吩噻嗪类,2.,硫杂蒽类,(,噻吨类,),3.,丁酰苯类,4.,苯酰胺类,经典药物按化学结构分为4类:,一、吩噻嗪类,氯丙嗪的结构,N,N-,二甲基,-2-,氯,-10H-,吩噻嗪,-10-,丙胺,（冬眠灵）,一、吩噻嗪类氯丙嗪的结构N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻,盐酸氯丙嗪的物理性质,白色或乳白色结晶性粉末,有吸潮性，易溶于水、乙醇、氯仿，不溶于苯、乙醚；,盐酸氯丙嗪的物理性质白色或乳白色结晶性粉末,在空气中放置，氧化渐变为红棕色。,氧化生成醌式化合物,注射剂需加入抗氧剂，避光保存。,服用后在强日光下也可引起氧化反应，导致,光毒化,过敏反应。,病人服用后减少户外活动，避免日光照射。,盐酸氯丙嗪的化学性质,在空气中放置，氧化渐变为红棕色。盐酸氯丙嗪的化学性质,代谢过程主要有,硫原子氧化为亚砜,、,苯环羟基化,（3、7和8位）、,10位N或侧链N-脱烷基和侧链的N-氧化,等。,盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。,代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化（3、7和8位）、,第6章精神神经疾病治疗药课件,适应症,1,.,治疗精神病：,用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。,2,.,镇吐：,几乎对各种原因引起的呕吐，如尿毒症、胃肠炎、癌症、妊娠及药物引起的呕吐均有效。也可用于治疗顽固性呃逆，但对晕动病呕吐无效。,3.,低温麻醉及人工冬眠,：用于低温麻醉时可防止休克发生。与异丙嗪和哌替啶合用于人工冬眠。,4.,与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛,。,适应症1.治疗精神病：用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚,不良反应,1.主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶见泌乳、乳房肿大、肥胖、闭经等,。,2.注射或口服大剂量时，可引起体位性低血压，故用药后应静卧小时。,3.长期大剂量应用时，可引起锥体外系反应,4.可发生过敏反应，常见的有皮疹、接触性皮炎、哮喘、紫癜等。,不良反应1.主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘,第6章精神神经疾病治疗药课件,吩噻嗪类药物构效关系,吩噻嗪类药物构效关系,第6章精神神经疾病治疗药课件,1-2,周,2-3,周,1-2周2-3周,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,2,位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是,CF,3,ClCOCH,3,H0H,。,2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是C,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,2.,硫杂蒽类（噻吨类）,2. 硫杂蒽类（噻吨类）,噻吨类化合物结构特征,将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成硫杂蒽类，亦称噻吨类。,噻吨类化合物结构特征将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双,几何异构体,侧链与母核,2,位上的取代基在同边者称为,Z,型（顺式异构体，,cis-isomer,），在异边者称为,E,型（反式异构体，,trans-isomer,）。,活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的,7,倍）。,几何异构体侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构,氯普噻吨,商品名：泰尔登,化学名为（,Z,）,N,，,N,-,二甲基,- 3 ,（,2-,氯,- 9,H,-,亚噻吨基,-9,）,-1-,丙胺,氯普噻吨商品名：泰尔登化学名为（Z）N，N - 二甲基- 3,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。,mp.96,99,氯,普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。,氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成,2-,氯噻吨和,2-,氯噻吨酮。,氯普噻吨理化性质,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶,氯普噻吨适应症,抗精神病作用,较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑和抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁症。,锥体外系副作用与氯丙嗪相似，而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。,氯普噻吨适应症抗精神病作用,3.,丁酰苯类,3.丁酰苯类,氟哌啶醇,1985年上市，最早应用于临床的丁酰苯类抗精神病药,杜冷丁,氟哌啶醇,1-,（,4-,氟苯基）,-4- 4-,（,4-,氯苯基）,- 4 -,羟基,-1-,哌啶基,-1-,丁酮,氟哌啶醇1985年上市，最早应用于临床的丁酰苯类抗精神病药杜,白色结晶性粉末,溶解度：水,乙醚,乙醇,氯仿,氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。,作用时间短，,3-4,次,/,天,1987,年，癸酸酯,4,周,氟哌啶醇理化性质,氟哌啶醇理化性质,氟哌啶醇适应症,适应症：临床用于治疗各种急慢性精神分裂症，药效强于氯丙嗪约,50,倍；抗躁狂、幻想、妄想作用显著，常用于躁狂症；对止吐也有效。,副作用：锥体外系副作用高达,80%,，有致畸作用。,氟哌啶醇适应症,氟哌啶醇,三氟哌多,氟哌利多,氟哌啶醇,丁酰苯类药物的构效关系,丁酰苯结构中的第,4,个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的,Ar,一,C,一,C,一,C,一,C,一,N,结构就与吩噻嗪类的侧链部分,Ar,一,N,一,C,一,C,一,C,一,N,十分相似。,丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔,4.,苯酰胺类,4.苯酰胺类,舒必利,(Sulpiride),选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺（,D,2,）受体，对其它递质系统影响较小。,硫必利(Tiapride),口服吸收快，临床用途更广泛,20,世纪,70,年代后发展起来，特点为作用强而副作用相对低,20,世纪,70,年代后发展起来的一类作用强而副作用相对低的抗精神病药物。,苯酰胺类,舒必利(Sulpiride) 硫必利(Tiaprid,舒必利,在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解。舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。,本品临床上用于治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症,，也有止吐作用,（,166,倍），抑制胃液分泌，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应 。 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体,，,已拆分药物上市，左舒必利,。,舒必利 在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解,苯甲酰胺类药物,瑞莫必利 奈莫必利,(Remoxipride) (Nemonapride),苯甲酰胺类药物 瑞莫必利,第二节 非经典的抗精神病药,第二节 非经典的抗精神病药,二苯二氮卓类,非经典的抗精神病药,二苯二氮卓类,氯氮平,化学名：,8-,氯,-11-,（,4-,甲基,-1-,哌嗪基）,-5,H,-,二苯并, b,e 1, 4 ,二氮卓。又名氯扎平。,氯氮平化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。,药理：氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与,D,1,受体和,D,2,受体的结合功能，并具有拮抗,5- HT,2,作用。本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合。,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶,药代：氯氮平的口服吸收迅速，几乎,100,，吸收后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂性强，可通过血脑屏障。,本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症，但锥体外系副作用低。长期用药会有成瘾性。,第6章精神神经疾病治疗药课件,奥氮平,奥氮平选择性地减少中脑,-,边缘通路的多巴胺神经元活动，对纹状体的运动功能影响小，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症。,奥氮平奥氮平选择性地减少中脑-边缘通路的多巴胺神经元活动，对,第三节 抗抑郁药,多发,15-34,岁,中国每年,28,万自杀死亡,200,万自杀未遂,第三节 抗抑郁药多发15-34岁,第6章精神神经疾病治疗药课件,第6章精神神经疾病治疗药课件,1.,单胺氧化酶抑制剂（,MAOI,）,2. 5-,羟色胺重摄取抑制剂（,SSRI,S,）,3.,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,4.,肾上腺素受体阻断剂,1. 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）,1.,单胺氧化酶抑制剂,药物副作用发现途径：用,异烟肼,治疗结核病,发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态，有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。,这类药物含肼的结构，毒性大，副作用多，在临床上使用受到限制。,1.单胺氧化酶抑制剂药物副作用发现途径：用异烟肼治疗结核病,第6章精神神经疾病治疗药课件,脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶,A(MAO-A),和单胺氧化酶,B(MAO-B),。,MAO-A,选择性使,5-HT,和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为,MAO-A,应是抗抑郁药的主要靶酶。,1.,单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素，,NA/NE,5-,羟色胺，,5-HT,脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单,1.,单胺氧化酶抑制剂,1.单胺氧化酶抑制剂,吗氯贝胺,化学名为,4-,氯,-N-2-(4-,吗啉基,),乙基,苯甲酰胺。,本品是从异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末，,mp 138,139,。,吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶,A(MAO-A),的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。,不作为首选药,吗氯贝胺化学名为4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰,2. 5-,羟色胺重摄取抑制剂,通过抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙的浓度，从而改善病人的抑郁症状。,选择性,5-,羟色胺重摄取抑制剂，对5-HT有高度的选择性，对NE、DA、组胺及胆碱能神经影响较小，口服吸收良好，生物利用度高，不良反应较少，耐受性好，是目前临床主要应用的药物。,种类最多。五朵金花：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林。,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂通过抑制神经细胞对5-HT的重摄,氟西汀,R = CH,3,氯伏沙明,X = Cl,去甲氟西汀,R = H,氟伏沙明,X = CF,3,2. 5-,羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀 R = CH3,帕罗西汀,2. 5-,羟色胺重摄取抑制剂,西酞普兰,帕罗西汀2. 5-羟色胺重摄取抑制剂西酞普兰,2. 5-,羟色胺重摄取抑制剂,舍曲林,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂舍曲林,3,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类。,利用生物电子等排原理，将吩噻嗪环中的,S,用亚乙基、亚乙烯基取代，形成二苯并氮卓类抗抑郁药。,3去甲肾上腺素重摄取抑制剂 去甲肾上腺素重摄,丙米嗪,地昔帕明,氯米帕明,安全可靠,起效迅速,3,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）,丙米嗪 地昔帕明 氯米帕明 安全可靠,起效迅,阿米替林,(Amitrityline),普罗替林,(Protriptyline),强于阿米替林,3,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）,阿米替林(Amitrityline)普罗替林(,盐酸阿米替林,化学名为,N,，,N -,二甲基,-3 -,（,10,11,二氢,- 5,H,-,二苯并, a,d ,环庚烯,- 5 -,亚基 ）,- 1 -,丙胺盐酸盐,阿米替林是无色油状物，其盐酸为无色结晶，,mp.196,197,。易溶于水、氯仿、醇类。味苦，有烧灼感，随后有麻木感。,盐酸阿米替林化学名为N，N - 二甲基 -3 - （10,1,化学性质：,具有双苯并稠环共轭体系，并且有脂肪族第三胺的结构。,对日光较敏感，易被氧化成黄色，避光保存；,加氧化剂硫酸时，溶液可显红色；,水溶液不稳定，在缓冲溶液中能分解。,化学性质：具有双苯并稠环共轭体系，并且有脂肪族第三胺的结构。,阿米替林的代谢途径,去甲替林,活性相当毒性低,已在临床使用,阿米替林的代谢途径 去甲替林,阿米替林的适应症,阿米替林适用于各种抑郁症的治疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。由于不良反应少，阿米替林是临床上最常用的三环类抗抑郁药，能明显的改善和消除抑郁症状。,阿米替林的适应症 阿米替林适用于各种抑郁症的治疗，,4.,2,肾上腺素受体阻断剂,2,肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性,5-,羟色胺能抗抑郁药（,NaSSA,）。,是通过阻断,2,肾上腺素受体起作用，使两个递质的浓度升高，其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制。以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断，而,NaSSA,不是再摄取的阻断，它具有促进,NA,和,5-HT,释放的双重作用，因而是具有崭新药理学特性的药物。,4.2肾上腺素受体阻断剂 2肾上腺素受体阻断剂是近年发展,米氮平（,Mirtazapine,）是目前唯一的,NaSSA,抗抑郁药，代表着抗抑郁药的最新进展。,1994,年上市。,又名瑞美隆（,Remeron,）,米氮平,米氮平（ Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑,米氮平,米氮平具有良好的抗抑郁疗效和可靠地安全性，在起效迅速、耐受性良好等方面突出优势。复发率低，复发时间间隔明显延长。,疗效优于氟西汀，特别是中重度抑郁、伴焦虑、激越、失眠及长期治疗的病人的首选抗抑郁药物，为严重抑郁的一线药物。,米氮平米氮平具有良好的抗抑郁疗效和可靠地安全性，在起效迅速、,抗焦虑药,苯二氮卓类,为首选药,丁螺环酮,(Buspirone),抗焦虑药苯二氮卓类 为首选药,抗躁狂药,首选药：碳酸锂,对正常人的神经活动没有影响，对躁狂症发作有特效。,抗躁狂药首选药：碳酸锂,作业：,1.,抗精神病药主要有哪些结构类型？各举一例药物，并写出化学结构。,2.,抗抑郁药主要有哪些结构类型？各举一例药物，并写出化学结构。,3.,以间氯苯胺和邻氯苯甲酸为原料，合成盐酸氯丙嗪，写出反应式，注明主要反应条件。,作业：,