肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT实用版课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成,1,（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成,（优选）肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成,2,肿瘤生长依赖于新生血管形成,1971,年，,Folkman,肿瘤生长两阶段,血管前期,血管期,肿瘤生长依赖于新生血管形成 1971年，Folkman,3,4,血管生成肿瘤转移关键步骤,MVD与肿瘤恶性表型密切相关,新生血管为肿瘤细胞提供转移通道,血管壁结构不完整,加快淋巴回流,MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预 后的重要指标,血管生成肿瘤转移关键步骤 MVD与肿瘤恶性表型密切相关,5,Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,Normal,Tumor,Tumor microvasculature is inef,6,7,肿瘤新生血管生成机制,肿瘤新生血管生成机制,8,CancerAssociated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,血管内皮细胞生长因子VEGF,venous plexus,诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化,抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移,PC:parental capillary NC: new capillary,基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃,抗血管生成VS细胞毒药物,loss of VEGF,Angiogenesis: A Balanced Process,抑制ATP 合成酶活性,TSP1等,VEGF TSP-1,Structure of human plasminogen,TSP1等,碱性成纤维细胞生长因子,destabilization,CancerAssociated Genes implica,9,10,肿瘤,生长,缺氧,VEGF,HIF-1,血管通透性,内皮细胞活化增殖,纤维蛋白胶原渗出,血管生成,肿瘤持续生长,癌基因活化和/或,抑癌基因失活,肿瘤新血管生成触发机制,肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖,11,CancerAssociated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,Gene,Effect,ras,VEGF,bFGF TSP-1,scr,VEGF,erbB2/HER2,VEGF, TSP-1,EGFR,VEGF,IL-8 bFGF ,HPV16,VEGF,bcr-abl,VEGF,n-myc,c-myc,VEGF, TSP-1,p53,VEGF, TSP-1,PTEN,VEGF,vHL,VEGF,p16,VEGF,CancerAssociated Genes implica,12,Angiogenesis: A Balanced Process,Activators,VEGF,bFGF,Angiopoietin,Matrix metalloproteinase,COX2,Integrins,Nitric oxide,Androgens and estrogens,TGF,Others,Inhibitors,Thrombospondin1,Angiostatin,Endostatin,INF, and ,Platelet factor 4 fragment,SPARC fragment,TIMPS,Vasostatin,Tumstatin,Canstatin,Others,SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine,Angiogenesis: A Balanced Proce,13,促血管生成因子,血管内皮细胞生长因子,碱性成纤维细胞生长因子,血管生成素,其他 MMP、PDGF、TGF、TNF、 HGF等,促血管生成因子 血管内皮细胞生长因子,14,血管内皮细胞生长因子VEGF,5种异构体,3种酪氨酸激酶受体,促进血管内皮细胞增殖,增高血管通透性,患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标,血管内皮细胞生长因子VEGF5种异构体,15,Angiogenesis: A Balanced Process,VEGFbFGF TSP-1,低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2 血管退化,vascular endothelial cells,碱性成纤维细胞生长因子,碱性成纤维细胞生长因子bFGF,AntiVEGF Rx for Liver Metastases,碱性成纤维细胞生长因子bFGF,抑制ATP 合成酶活性,Platelet factor 4 fragment,destabilization,诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化,Tumor cells,PC:parental capillary NC: new capillary,Ang receptor,stabilization,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成,Angiogenesis: A Balanced Proce,16,17,VEGF Receptors are Variably Ubiquituous,Receptor,cell type,VEGFR-1,Activated vascular endothelial cells,Dendritic cells,Hematopoietic stem cells(HSCs),Glomerular endothelial cells,Tumor cells,VEGFR-2,vascular endothelial cells,circulating endothelial precursors,Dendritic cells,Tumor cells,VEGFR-3,Lymphatic endothelial cells,VEGF Receptors are Variably U,18,19,VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis,20,21,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT实用版课件,22,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT实用版课件,23,碱性成纤维细胞生长因子,bFGF,155个氨基酸，18Kd,诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化,影响内皮细胞迁移，促进管腔形成,刺激内皮细胞分泌胶原酶,脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标,碱性成纤维细胞生长因子bFGF155个氨基酸，18Kd,24,血 管 生 成 素Ang,4个成员Ang14,2种受体Tie1和Tie2(TEK),在血管重建和稳定中起关键作用,血 管 生 成 素Ang4个成员Ang14,25,VEGF、Ang1、Ang2决定血管形成方向,高水平VEGF，Ang1、Ang2作用平衡 血管增生,高水平VEGF、Ang1，低水平Ang2 血管成熟,低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2 血管退化,VEGF、Ang1、Ang2决定血管形成方向,26,proliferation,and formation,of primitive,venous plexus,stabilization,of the capillary,VEGF,Ang-1,Ang-2,VEGFR,Ang receptor,loss of VEGF,and vessel death,destabilization,with loss of,Ang-1 and gain,of Ang-2,proliferation stabilizationVEG,27,血管生成抑制因子,血管抑素,内皮抑素,其他TIMP、PF4、IL12、,TSP1等,血管生成抑制因子血管抑素,28,抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡,venous plexus,SPARC fragment,Kringle 区是关键结构,SPARC fragment,n-myc,c-myc,抗肿瘤血管生成基因治疗,Structure of human plasminogen,stabilization,vascular endothelial cells,肿瘤生长依赖于新生血管形成,n-myc,c-myc,destabilization,destabilization,Structure of human plasminogen,其他 MMP、PDGF、TGF、TNF、 HGF等,诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化,血管抑素angiostatin,纤溶酶原水解产物,38kD ,350个氨基酸,Kringle 区是关键结构,抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡血管抑素angios,29,Structure of human plasminogen,Structure of human plasminogen,30,Structure of angiostatinK14,Structure of angiostatinK14,31,Structure of angiostatin4,:,5,Structure of angiostatin4:5,32,作 用 机 制,抑制ATP 合成酶活性,抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移,抑制内皮细胞增殖,抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移,诱导内皮细胞凋亡,抑制血管生成素的产生,作 用 机 制,33,内皮抑素,endostatin,胶原X C末端酶切产物,20kD ,184个氨基酸,作用机制尚不清楚,可能包括,抑制Bcl2和BclX2表达，诱导凋亡,抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移,抑制内皮细胞增殖,内皮抑素endostatin胶原X C末端酶切产物,34,抗肿瘤血管生成基因治疗,抗肿瘤血管生成基因治疗,35,36,37,The angiogenesis cascade,The angiogenesis cascade,38,EC: endothelial cell TC: tumor cell,PC:parental capillary NC: new capillary,Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents,EC: endothelial cell TC: t,39,抗肿瘤血管生成基因治疗,抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移,loss of VEGF,作用广泛，对不同类型肿瘤有效,Thrombospondin1,患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标,destabilization,新生血管为肿瘤细胞提供转移通道,Ang-1 and gain,vascular endothelial cells,Tumor cells,血管内皮细胞生长因子VEGF,The angiogenesis cascade,Dendritic cells,Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,抑制ATP 合成酶活性,基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃,Nitric oxide,抗血管生成,VS,细胞毒药物,毒性低,肿瘤内血管不成熟，对药物敏感,放大效应,内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少,200余种抗血管生成药物在研究，,40,余种进入临床试验阶段,抗肿瘤血管生成基因治疗抗血管生成VS细胞毒药物毒性低,40,41,AntiVEGF Rx for Liver Metastases,AntiVEGF Rx for Liver Metastas,42,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT实用版课件,43,肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成PPT实用版课件,44,理想的抗肿瘤血管生成治疗,半衰期或作用时间足够长,作用广泛，对不同类型肿瘤有效,不干扰正常生理性血管生成,理想的抗肿瘤血管生成治疗半衰期或作用时间足够长,45,基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃,局部表达高浓度抗血管生成蛋白，疗效好,血循环中药物浓度较低，干扰正常生理性血管生成的风险小,“旁观者”效应,作用持久，避免经常注射外源性药物,具备可调控性,基因治疗抗肿瘤血管生成治疗的飞跃局部表达高浓度抗血管生,46,