MDS去甲基化治疗解读课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,?,MDS,去甲基化治疗研究进展,?MDS去甲基化治疗研究进展,内容：,?,一、,DNA,甲基化与,MDS,?,二、,NCCN,指南关于,MDS,的治疗,?,三、国内,MDS,的治疗现状,?,四、去甲基化药物地西他滨治疗,MDS,的,经验与体会,内容：?一、DNA甲基化与MDS?二、NCCN指南关于MDS,DNA,甲基化与,MDS,DNA甲基化与MDS,定义,?,骨髓增生异常综合征,(MDS),是一类疾病,:,?,骨髓中,恶性细胞克隆,形成并持续存在，产生的血细胞不能,发育成熟,?,从而导致：,?,外周血细胞水平异常低下（细胞减少症）,?,血细胞功能和形态异常（发育不良）,?,恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常,?,恶性克隆细胞逐渐取代正常造血,定义?骨髓增生异常综合征(MDS) 是一类疾病:?骨髓中恶性,特征,?,MDS,典型特征,:,?,骨髓中异常增高的原始细胞,?,外周血成熟细胞减少,?,发育异常的外周血细胞功能异常,特征?MDS典型特征:?骨髓中异常增高的原始细胞?外周血成熟,细胞遗传学,细胞遗传学异常较常见,( 50%),Dsseldorf Registry: 1080,例,MDS,患者染色体异常的发生率,good,intermediate,poor,细胞遗传学细胞遗传学异常较常见( 50%)Dsseldo,流行病学,?,危险因素,?,老年,?,男性,?,曾有抗癌治疗，例如化疗和,/,或放疗,?,环境毒素接触史，例如有机溶剂,?,吸烟,?,先天性和遗传性疾病，例如范可尼贫血,?,30%,为继发,MDS,?,大多数为治疗相关的,MDS(t-MDS),流行病学?危险因素?老年?男性?曾有抗癌治疗，例如化疗和/或,流行病学,Male,60,Female,?,MDS,是一类老年性疾病,:,I,n,c,i,d,e,n,c,e,(,p,e,r,1,0,0,0,0,0,p,e,r,y,e,a,r,),50,40,30,20,10,0,70,岁,2.25,Germing U,et al,. Haematologica 2004; 89: 905-910,流行病学Male60Female?MDS是一类老年性疾病:I,不同年龄段的发病率,不同年龄段的发病率,全球,MDS,患病率分布,by Trinity,Report,Russia: 23,785,Canada: 5,997,EU: 123,547,US: 54,302,Asia Pacific:,417,090,Japan:,16,401,LA: 75,555,AF/ME:,168,550,AUS/NZ: 4,171,亚太地区占有全球一半以上,MDS,人口,10,全球MDS患病率分布by Trinity ReportRu,MDS,发病率的比较,by Trinity Report,Region,US,Europe,-,G5,-,Europe II,Asia Pacific,-,Japan,Incidence Rate (per 100,000),3.8,3.6,3.6,3.6,2.8,2.8,Incidence Rate 95% CI,3.66-3.94,3.33-3.82,3.33-3.82,3.33-3.82,2.17-3.43,2.17-3.43,Incidence 2008,11,443,26,085,10,906,15,179,90,021,3,578,-,China,Australia / New Zealand,Canada / Latin America,-,Canada,-,LA,Africa / Middle East,2.8,3.6,2.9,3.8,2.9,2.8,2.17-3.43,3.33-3.82,2.91-2.99,3.66-3.94,2.56-3.24,2.17-3.43,37,012,876,17,544,1,269,16,275,36,976,提示：中国,MDS,的发病率约在,2/100,000,11,MDS发病率的比较by Trinity ReportReg,亚洲,MDS,分布,by IPSS,分期系统,?,The three studies from Asia reporting IPSS classification all suggest a small percent of patients in,Low risk group and almost 50% of patients in Int-1 group,Study Geography:,China,Low,Int-1,Int-2,8%,48%,27%,Korea,5%,52%,30%,Japan,11%,42%,29%,West,Average:,26%,35%,21%,High,?,18%,12%,19%,8%,Comparison of studies from Japan and other Asian nations also show similar distributions for the,FAB classification,一项覆盖北京及上海,13,家,top,医院的调研显示：,50,的,MDS,患,者为,Int-2,及高危患者,12,亚洲MDS分布by IPSS分期系统?The three,临床表现,?,MDS,可以有症状也可以无症状,?,症状包括,:,?,疲劳,?,碰伤,?,出血,?,皮疹,?,呼吸急促,?,心动过速,?,体重减轻,?,发热,?,厌食,?,症状大多与血细胞减少有关,临床表现?MDS可以有症状也可以无症状?症状包括:?疲劳?碰,表,观,遗,传,学（,epigenetics,）,1942,年,沃丁顿（,C.H.Waddington,）首次提,出表观遗传学,(epigenetics),的概念,1.,基因序列不发生改变的情况下，基因的表达,水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。,2.,特征,: (1),可遗传；,(2),可逆性；,(3) DNA,序列,本身不变,表观遗传学（epigenetics ）1942年, 沃丁顿（,表观遗传学的现象：,?,DNA,甲基化,;,?,组蛋白修饰,;,?,基因沉默等,表观遗传学的现象：?DNA甲基化; ?组蛋白修饰;?基因沉,DNA,甲基化,?,?,DNA,甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之一,DNA,甲基化主要形成,5,甲基胞嘧啶（,5-mC,）和,少量的,N6-,甲基嘌呤（,N6-mA,）及,7,甲基鸟嘌呤,（,7-mG,）,DNA,甲基化能引起染色质结构、,DNA,构象、,DNA,稳定性及,DNA,与蛋白质相互作用方式的改变，从,而控制基因表达。,?,DNA甲基化?DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之,DNA,甲基化,NH,2,H,N,O,N,NH,2,CH,3,N,H,O,N,H,Cytosine,SAM,DNA,甲基转移酶,5-Methyl-,Cytosine,SAH,?,DNA,的甲基化是在,DNA,甲基化转移酶（,DNMTs,）的作用下使,CpG,二核苷酸,5,端,的胞嘧啶转变为,5,甲基胞嘧啶。这种,DNA,修饰方式并没有改变基因序列，但是它调,控了基因的表达,SAM = S-adenosyl methionine; SAH = S-adenosyl homocysteine. www.mdanderson.org/leukemia/methylation.,DNA甲基化NH2HNONNH2CH3NHONHCytosi,DNA,甲基转移酶,?,1) DNM T1,持续性,DNA,甲基转移酶,作用于仅,有一条链甲基化的,DNA,双链,使其完全甲基化,可参,与,DNA,复制双链中的新合成链的甲基化,DNM T1,可能直接与,HDAC (,组蛋白去乙酰基转移酶,),联合作,用阻断转录,?,2)DNM T3a,、,DNM T3b,从头甲基转移酶,它们可,甲基化,CpG,使其半甲基化,继而全甲基化。从头甲,基转移酶可能参与细胞生长分化调控,其中,DNM,T3b,在肿瘤基因甲基化中起重要作用。,DNA 甲基转移酶?1) DNM T1, 持续性DNA 甲基,DNA,甲基转移酶作用机理,半甲基,化,DNA,CH3 CH3 CH3,CG CG CG,GC GC GC,DNMT1,CH3 CH3 CH3,CG CG CG,GC GC GC,CH3 CH3 CH3,CH3 CH3 CH3,CG CG CG,GC GC GC,DNMT3a,DNMT3b,CG CG CG,GC GC GC,CH3 CH3 CH3,CG CG CG,GC GC GC,全甲基,化,DNA,CH3 CH3 CH3,DNA甲基转移酶作用机理半甲基化DNACH3 CH3,CpG Islands,1),在基因组的某些区域中，,CpG,序,列密度很高，可以达均值的,5,倍,以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富,集区，形成所谓的,CpG,岛,2) CpG,岛通常位于基因的启动子区,或是第一个外显子区,.,3),健康人中，,CpG,岛中的,CpG,位点,通常是处于非甲基化状态，而在,CpG,岛外的,CpG,位点则通常是甲基,化的,CpG Islands1)在基因组的某些区域中，CpG序列密,MDS去甲基化治疗解读课件,DNA,甲基化与,MDS,甲基化状态的改变是,MDS,的一个重要特征,包括：,1.,基因组整体甲基化水平降低；,2.,CpG,岛局部甲基化水平的异常升高；,?,从而导致的不稳定,(,如染色体的不稳定、,可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达,),和抑癌基因的不表达。,DNA甲基化与MDS甲基化状态的改变是MDS的一个重要特征,Common Genes Hypermethylated in,Advanced MDS,Hyper-Methylated,Gene,Gene Function,Calcitonin,Ca+ bone resorption,MDS (%),40,80,p15,INK4b,p16,INK4b,Cyclin-dep kinase inhibitor,Cyclin-depe kinase inhibitor,20,79,10,ZO-1 Closed a small ring protein 10,FHIT Open reading frame 10,Adapted from Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96.,Common Genes Hypermethylated i,INK4b,p15,?,定位于染色体,9P21,位点附近,?,编码细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子,（,CDKI,）,，控制细胞周期过程。,?,P15,的失活，引起,G1,期缩短，细胞周期加速，,特别是,DNA,在没有修复前过早的进入,S,期。,故,P15,及其产物是抑制细胞生长的重要途径，,特别是负向调节造血细胞增生和阻止其恶性,转化中起到重要作用。,INK4bp15?定位于染色体9P21位点附近?编码细胞周期,INK4b,作用机理,P15,STOP,CDK1,(,细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子,),P15,基因,CD-CDK4/6,（细胞周期蛋白依赖激酶复合物）,磷,酸,化,RB,蛋白,（视网膜母细胞瘤蛋白）,促进,INK4b 作用机理P15STOPCDK1(细胞周期蛋白依赖,Association Between Survival and,p15 Methylation Status in MDS,100,80,p,s,u,r,v,i,v,a,l,60,Unmethylated,40,Methylated,20,P=0.049,0,0,20,40,60,80,100,120,140,t (months),Quesnel, et al.,Blood.,1998;91:2985.,Association Between Survival a,2010,年第二版,NCCN,指南,关于,MDS,的治疗,2010年第二版NCCN指南关于MDS的治疗,目录,?,原发,MDS,分型系统,?,治疗,低危,中危,-1,的治疗,中危,-2,高危的治疗,目录?原发MDS分型系统?治疗低危中危-1的治疗中危-2 高,原发,MDS,分型系统,MDS,的,FAB,分类,FAB,分型,外周血原始细胞,%,骨髓原始细胞,%,难治性贫血（,RA,）,环形铁粒幼细胞性,难,治性贫血伴（,RARS,）,1,1,5,5,520,难治性贫血伴原始细胞,=5,增多转变型（,RAEB-t,）,慢性粒,-,单核细胞白血,病,(CMML),（单核细胞,1,000/ mcl,血）,5,2130,520,原发MDS分型系统MDS的FAB分类FAB分型外周血原始细胞,原发,MDS,分型系统,2008 WHO,分型,分,类,外周血,骨,髓,一系细胞增生异常,10%,，原始细胞,5%,只有红系发育异常，原始细胞,10%,，原始细,胞,5%,，铁粒幼细胞,15%,单系或多系增生异常，无,Auer,小体，,原始细胞,5%9%,一系或两系血细胞减少,难治性血细胞减少伴有,单系增生异常（,RCUD,）,环形铁粒幼细胞性贫血,（,RARS,）,贫血，无原始细胞,难治性血细胞减少伴有,血细胞减少，单核细胞,多系增生异常（,RCMD,）,1,10,9,/L,j,难治性贫血伴有原始细,胞增多,1,型（,RAEB-1,）,血细胞减少，原始细胞,2%4%,，单核细胞,1,10,9,/L,难治性贫血伴有原始细,胞增多,1,型（,RAEB-2,）,血细胞减少，原始细胞,5%19%,，单核细胞,1,109/L,单系或多系增生异常，有或无,Auer,小,体，原始细胞,10%19%,单系或无增生异常，但有典型的,MDS,的细胞遗传学异常，原始细胞,5%,只有红系增生异常，原始细胞,5%,，,孤立,del,（,5q,）,MDS,未能分类（,MDS-U,）,血细胞减少,MDS,伴孤立的,del,（,5q,）,贫血，血小板正常或增,加,原发MDS分型系统2008 WHO分型分类外周血骨髓一系细胞,骨髓增生异常综合征,/,骨髓增殖性肿瘤（,MDS/MPN,）的,WHO,分型,分型,外周血,骨髓,1,系的病态造血,原始细胞,1,10,9,/l,（,CMML-1,）,原始细胞,1,10,9,/l,原始细胞,5%-19%,或者,有,Auer,小体,1,系的病态造血,原始细胞,10%-19%,或者,有,Auer,小体,不典型的慢性髓细胞白,白细胞,13,10,9,/l,，中性,细胞计数高，原始细胞,血病，,Bcr-Abl,阴性,粒细胞前体细胞,10%,20%,原始细胞,1,10,9,/l,原始细胞,1,10,9,/l,原始细胞,20%,MDS/MPN,，未分类型,既有病态造血，又有骨,既有病态造血，又有骨,髓增殖性疾病的特点，,髓增殖性疾病的特点,但是不符合,MDS,或者,MPN,骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）的WHO,初发,MDS,的分型系统,IPSS,存活及,AML,演变,分,预后因素,骨髓原始细,胞数,%,r,核型,s,0,5,好,值,0.5,510,中等,1,0,-,差,1.5,1120,2,0,2130,细胞减少的,系列,t,0/1,2/3,初发MDS的分型系统IPSS,初发,MDS,的分型系统,IPSS,危险类型,IPSS,分型,%,低,(33),中危,-1(38),中危,-2(22),0.5-1.0,1.5-2.0,积分,不治疗,中位生存,不治疗,25%,转化为,期（年）,0,5.7,3.5,1.1,急性白血病的时,间,(,年,),9.4,3.3,1.1,高危,(7),2.5,0.4,0.2,初发MDS的分型系统IPSS危险类型IPSS分型%低(33),IPSS,危险度,*,分类,患者分布,Study Geography:,West Average:,China,Korea,Japan,Low,8%,5%,11%,26%,Int-1,48%,52%,42%,35%,Int-2,27%,30%,29%,21%,High,18%,12%,19%,8%,IPSS 危险度* 分类患者分布Study Geograp,MDS去甲基化治疗解读课件,Treatment,LOW,INT-1,TreatmentLOW,INT-1,MDS去甲基化治疗解读课件,Treatment,INT-2, HIGH,TreatmentINT-2, HIGH,MDS去甲基化治疗解读课件,MDS去甲基化治疗解读课件,?,国内,MDS,的治疗现状,?国内MDS的治疗现状,国内关于,MDS,治疗的专家意见,MDS,患者选择治疗方案的基本原则是个体化：,?,对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细,胞减少，而基本上没有恶性表征的患者，治,疗目标则应是提高血细胞数量和保持较好的,生活质量；,?,对于有明确白血病基本表征的患者，治疗目,标是杀灭恶性克隆，恢复正常造血功能。,国内关于MDS治疗的专家意见MDS 患者选择治疗方案的基本原,?,在给一个确诊的,MDS,患者作治疗决策时，主,要考虑以下,3,点：,?,患者的国际预后积分系统,(IPSS),危度分组,?,患者的年龄,?,患者的体能状况,?在给一个确诊的MDS 患者作治疗决策时，主要考虑以下3 点,儿童,MDS,的治疗,1,绝大部分儿童,MDS,应将,SCT,作为首选治疗。,?,7,号染色单体或复杂染色体核型异常,RC,患儿，如有,HLA,匹,配的同胞供体或无关供体，应在确诊后尽早进行,SCT,，其,他,RC,患儿如有,HLA,匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行,SCT,。对晚期,MDS,应在确诊后尽早进行,HLA,完全匹配的同,胞供体和无关供体或,1,个位点不合的无关供体,SCT,。如果疾,病进展可考虑单倍体,SCT,。现有资料表明这些患者在移植,前是否接受强化疗及骨髓原始粒细胞的比例对患者移植后,生存率和复发率并无影响。,2,药物治疗，如免疫抑制药,(,环孢霉素、,ATG),和,DNA,甲基化酶,抑制药,(5-AC,和,DAC),，除有,ATG,治疗儿童,MDS,的小系列,报道外，其他药物极少有用于儿童,MDS,的治疗。,儿童MDS 的治疗1 绝大部分儿童MDS 应将SCT 作为,MDS去甲基化治疗解读课件,国内常用药,另外还有：,?,沙利度胺,?,罗盖全,?,胸腺五肽,?,小剂量激素类（泼尼松,美卓乐,）,?,免疫球蛋白,国内常用药另外还有：?沙利度胺?罗盖全?胸腺五肽?小剂量激素,常用中药制剂,?,?,?,?,?,?,?,?,益血生胶囊,多糖蛋白片,参归养血片,复方皂矾丸,再造生血片,知柏地黄丸,三七片,云南白药,常用中药制剂?益血生胶囊多糖蛋白片参归养血片复,去甲基化药物地西他滨治疗,MDS,经验与体会,去甲基化药物地西他滨治疗MDS 经验与体会,MDS,抗甲基化治疗,?,甲基化的频率随着,MDS,疾病的进展而增加。,?,去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制,DNA,甲基转移酶,1,（,DNMT1,）使抑癌基因恢,复正常去甲基化状态，重新激活那些由于,DNA,过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复,正常终末分化、衰老或凋亡。,MDS抗甲基化治疗?甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。,Mechanism of Epigenetic,Therapy,Fully methylated DNA,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,STOP,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,CH,3,STOP,Maintained,Silencing,Mtase,CH,3,CH,3,CH,3,Silencing,DNA,replication,CH,3,CH,3,CH,3,Fully methylated DNA,DAC,CH,3,CH,3,CH,3,Unmethylated DNA,CH,3,CH,3,CH,3,Hemi-methylated DNA,Reactivated Gene,Expression,Differentiation -,Apoptosis -,Senescence -,Enhanced Immune Response,Courtesy of Issa, JP,Mechanism of Epigenetic Therap,抗甲基化治疗新药,地西他滨,(Decitabine),Decitabine,NH,2,N,O,N,N,阿扎胞苷,（,Azacitidine,）,5-azacytidine,NH,2,N,O,N,Ribose,5-aza-CR,N,Deoxy,ribose,5-aza-CdR,抗甲基化治疗新药地西他滨(Decitabine)Decita,Decitabine Phase 3 Study,Design,?,Open-label, 1:1 randomized, multi-center,study,in the US and Canada,R,Eligible,Patients,(n = 170),A,N,D,O,M,I,Z,E,D,Decitabine + Supportive Care*,(n = 89),Stratification,?,IPSS Classification,?,Prior Chemotherapy,?,Study Center,Supportive Care*,(n = 81),*Antibiotics, Growth Factors and/or Transfusions,Saba HI, et al.,J Clin Oncol.,2005;23(suppl 16S):570s. Abstract 6543.,.,Study D-0007,Decitabine Phase 3 Study Desig,Response* to Decitabine (ITT),Decitabine,(n = 89),15 (17%)*,8 (9%),7 (8%),12 (13%),IWG Response Rate,Overall Response Rate (CR+PR),Complete response (CR),Partial response (PR),Hematologic improvement (HI),Supportive,Care,(n = 81),0 (0%),0 (0%),0 (0%),6 (7%),*,P,-value .001 from two-,sided Fishers Exact Test,*Cheson BD,Blood.,2000 96:3671-3674.,Saba HI, et al.,J Clin Oncol.,2005;23(suppl 16S):570s. Abstract 6543.,Study D-0007,Response* to Decitabine (ITT)D,Median Time to AML or Death,Decitabine,Supportive Care,Log-rank,MDS Group,Months (range),Months (range),P,-value,12.1 (0.3,+,22.3),7.8 (0.3,21.0,+,),All patients,.160,n = 89,n = 81,Treatment,na?,ve,Int-2 / High,risk,High risk,12.3 (0.3,+,20.1,+,),n = 69,12.0 (0.4,+,22.3),n = 61,7.3 (0.3,21.0,+,),n = 65,6.8 (0.3,21.0,+,),n = 57,.082,.028,.010,9.3 (0.4,+,19.9),n = 23,2.8 (0.3,13.5),n = 21,+Censored Data,Saba HI, et al.,J Clin Oncol.,2005;23(suppl 16S):570s. Abstract 6543.,Study D-0007,Median Time to AML or DeathDec,Time to AML or Death,All Patients (n = 170),100,Decitabine (n = 89),Supportive Care (n = 81),P,e,r,c,e,n,t,a,l,i,v,e,w,i,t,h,o,u,t,A,M,L,80,60,40,20,0,0,100,200,300,400,500,600,700,Survival (days) without AML,2-sided log-rank test for homogeneity of survival distributions,P,= .160,Saba HI, et al.,J Clin Oncol.,2005;23(suppl 16S):570s. Abstract 6543.,Time to AML or Death All Patie,Time to AML or Death,Int-2 & High Risk Patients (n = 118),100,Decitabine (n = 61),Supportive Care (n = 57),P,e,r,c,e,n,t,a,l,i,v,e,w,i,t,h,o,u,t,A,M,L,80,60,40,20,0,0,100,200,300,400,500,600,700,Survival (days) without AML,2-sided log-rank test for homogeneity of survival distributions,P,= .028,Saba HI and Wijermans PW Sem in Hematol. 2005;42(3 Suppl 2): S23-31,Time to AML or Death Int-2 & H,Time to AML or Death,High Risk Patients (n = 44),100,Decitabine (n = 23),Supportive Care (n = 21),P,e,r,c,e,n,t,a,l,i,v,e,w,i,t,h,o,u,t,A,M,L,80,60,40,20,0,0,100,200,300,400,500,600,700,Survival (days) without AML,2-sided log-rank test for homogeneity of survival distributions, p = 0.010,Saba HI and Wijermans PW,Sem in Hematol,. 2005;42(3 Suppl 2): S23-31,Study D-0007,Time to AML or DeathHigh Risk,Phase 3 Adverse Events,Grades 3 & 4,Decitabine,n = 83 (%),MedDRA Preferred Term,Grade 3,Grade 4,Supportive Care,n = 81 (%),Grade 3,Grade 4,Blood and lymphatic system disorders,中性粒细胞教减少,血小板减少,贫血,发热性中性粒细胞减少,白细胞减少,Gastrointestinal disorders,恶心,便秘,腹泻,腹痛,口腔黏膜瘀斑,1 (1),2 (2),0 (0),2 (2),2 (2),0 (0),0 (0),0 (0),0 (0),0 (0),3 (4),1 (1),1 (1),3 (4),1 (1),0 (0),0 (0),1 (1),0 (0),0 (0),8 (10),18 (22),9 (11),14 (17),7 (8),64 (77),52 (63),1 (1),5 (6),12 (14),20 (25),22 (27),11 (14),3 (4),4 (5),20 (25),13 (16),1 (1),0 (0),2 (2),Study D-0007,Saba HI, et al.,J Clin Oncol.,2005;23(suppl 16S):570s.Abstract 6543,Phase 3 Adverse Events Grade,适应症,?,地西他滨适用于,IPSS,评分系统中中危,-2,和高危,的初治，复治,MDS,患者，包括原发性和继发性,的,MDS,，按照,FAB,分型所有的亚型：,RA,，,RARS, RAEB,，,RAEB-t, CMML.,?,2006,年，美国,FDA,批准了地西他滨注射液的上,市申请。,?,副作用：主要表现为骨髓抑制。,适应症?地西他滨适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治,AZA-001 phase III study,AZA 75 mg/m,2,/d x 7 d q28 d,(n=179),358 pts with,higher risk,MDS (RAEB,RAEB-T,CMML),IPSS int2 or,high,Central Path Review,CCR Selection,Randomization,CCR,(n=179),?,Best Supportive Care (BSC) only,?,Low Dose Ara-C (LDAC,20 mg/m,2,/d x 14 d q4-6 weeks,),?,Std Chemo (7 + 3),?,Median age 69 yrs,?,IPSS: high 47%, int-2 40%, NC 13%,?,AZA median 9 cycles,?,median FU 21mo,Fenaux. Blood 110:abst 817, 2007,AZA-001 phase III studyAZA 75,Overall Survival,Azacitidine vs CCR,P=0.0001,Fenaux. Blood 110:abst 817, 2007,Overall SurvivalAzacitidine vs,适应症,?,2004,年,5,月，阿扎胞苷（商,品名：维达扎）由,Pharmion,公司开发上市成为首个获得,FDA,批准的表观遗传药物。,尤适应于中危,2,型或高危疾病,的,MDS,患者,。,?,用于乳腺癌、肠癌、黑色素,瘤等有一定疗效。,适应症?2004年5月，阿扎胞苷（商品名：维达扎）由Phar,Decitabine vs. Azacitidine,?,Azacitidine,和,Decitabine,均为胞嘧啶甲基化的,有效抑制物。可与,DNA,结合，抑制,DNMT,（,DNA,甲基转移酶）的活性，随着细胞分裂,次数的增加，,DNA,甲基化程度进行性的降低，,使因高度甲基化而失活的基因表达上调。,63,Decitabine vs. Azacitidine?Aza,Decitabine vs. Azacitidine,?,Decitabine,拥有更快的起效时间和更高的,MDS,克隆细胞清除率。,?,Decitabine,可能拥有更高的,CR,。,?,两者的比较研究还在进行中。,Decitabine vs. Azacitidine?Dec,去甲基化药物无效,?,目前认为：一旦出现下述情况即认为属“去,甲基化药物无效”，包括：缺乏,CR,、,PR,及,血液学改善或直接进展至,AML,，尤其是外周,血细胞计数的失调控（增殖）或阻止继续治,疗的过度毒性。判断治疗失败之前的最小疗,程数为,4-6,个。,去甲基化药物无效?目前认为：一旦出现下述情况即认为属“去甲基,小结,?,1,染色体分析对地西他滨治疗的选择有重要,帮助，或地西他滨能够改善骨髓染色体核型。,?,2,地西他滨治疗后中性粒细胞减少引起的感,染必须重视和积极预防。,?,3,国内或省内应该开展地西他滨治疗,MDS,长,期生存研究。,小结?1 染色体分析对地西他滨治疗的选择有重要帮助，或地西他,