丙型肝炎进展ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,丙型肝炎进展,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,丙型肝炎进展,中山医院消化内科,张顺财,丙型肝炎进展,1,丙型肝炎进展中山医院消化内科丙型肝炎进展1,l,HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因,l,起病隐匿，临床表现轻微，常导致慢性肝炎。,l,全球约1.7亿人感染过HCV,l,1%2%的美国人有HCV感染,l,我国乙型肝炎仍占大多数,l,HBV重叠HCV感染的临床表现及病理改变更,加严重,概述,丙型肝炎进展,2,l HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因概述丙型肝炎进展2,HCV,的发现,l,70年代中期发现为非甲非乙型肝炎,l,约2/3输血后肝炎是由非甲非乙型肝炎病毒所致,l,1978黑猩猩非甲非乙型肝炎模型确定是由病毒,引起,l,病毒生物学分子特性与黄病毒相似，后被命名,为HCV,丙型肝炎进展,3,HCV的发现l 70年代中期发现为非甲非乙型肝炎丙型肝炎进,HCV,基因结构,5NC,3010-3033aa,3NC,341nt,27.43nt,(A),n,or,),n,C,E,1,E,2,/NS,1,P,7,NS,2,NS,3,NS,4,A,B,NS,5,A,B,衣壳 高变区 包膜 疏水膜 解旋酶 疏水 膜蛋白 RNA多聚酶,蛋白 蛋白 蛋白,HCV基因结构模拟图,丙型肝炎进展,4,HCV基因结构 5NC,l,3,NCR-,高度变异、,Poly(u),、,Poly(u/c),及,98,个,碱基高度保守区组成,l,5,NCR-340,核苷酸组成，形成一个环柄杆结,构,(stem-loop),l,两端中间为开放读框,(ORF)-9000,个核苷酸,l,E,1,编码的糖蛋白可能不是单一蛋白，而有二,种或更多,l,3,端的,ORF,编码的非结构蛋白，至少包括,6,种,蛋白，包括蛋白酶、解旋酶、多种,RNA,聚合,酶及调节肽等,l,4a,基因产生的调节肽具有多种功能,丙型肝炎进展,5,l 3NCR-高度变异、Poly(u)、Poly(u/,HCV基因结构的异质性,E,1,区域，又称第一高变区,(Hypervariable region ,HVR1),90nt,有些病毒存在着第二高变区,(HVR2),，即在,E,2,/NS,1,区域近,3,-,末端处,21nt,丙型肝炎进展,6,HCV基因结构的异质性 E1区域，又称第一高变区(Hyper,基因型,(Genotype),Okamoto-1,2,3,4,型,Enomoto-PT,K1,K2a,K2b,型,Simmonods-1a,1b,2a,2b,型,l,HCV,至少存在,6,个基因型,l,HCV,亚型已超过,50,个，最常见的为,1a,1b,2a,2b,亚型,1,2,3,型及其亚型分布世界各地：,4,型主要分布在非洲，是扎伊尔及埃及的主要基因型,l,5,型是南非的主要基因型,l,6,型及其亚型主要发现在亚洲,丙型肝炎进展,7,基因型(Genotype) Okamoto-1,2,3,HCV,慢性感染与体液免疫,HCV不能诱导保护性免疫,HCV感染后恢复期的黑猩猩不能防止8种同种或异种HCV再感染,HCV慢性感染的人或黑猩猩可多次发生急性丙肝或异种HCV重叠感染,丙型肝炎进展,8,HCV慢性感染与体液免疫 HCV不能诱导保护性免疫 丙型肝,HCV,诱导的持续慢性的机理,宿主因素，如不能诱发保护性免疫,病毒因素，如病毒变异,与HCV-RNA整和到宿主基因无关,HCV诱导的宿主细胞及体液免疫反应不能预防及清除HCV感染,丙型肝炎进展,9,HCV诱导的持续慢性的机理 宿主因素，如不能诱发保护性免疫,HCV,准基因株,(Quacispecies),大多数RNA病毒在复制过程中，易出错,在同一个体内很难找到完全相同的RNA基因,基因之间关系甚密，这就是所谓准基因株,病毒准基因围绕主要基因，数量以主要基因为主,感染某一时期，各基因的分布状态代表宿主与病毒之间的最佳状态,主要基因起主要地位，是由于主要基因复制率较高之故,免疫靶基因不单是主要基因，而是基因的复合体,丙型肝炎进展,10,HCV准基因株(Quacispecies) 大多数RNA病毒,RNA,病毒基因变异生物学作用,免疫逃避作用，导致病毒的持续感染,耐药病毒株的产生,疫苗失败,减毒活疫苗恢复致病性等,HCV-RNA基因复杂程度与相关肝病进展有密切关系,准基因越复杂，干扰素疗效也越差,丙型肝炎进展,11,RNA病毒基因变异生物学作用 免疫逃避作用，导致病毒的持续感,HCV,准基因株与宿主免疫反应,宿主体液及细胞免疫压力,病毒复制出错,HCV基因变异,逃避宿主免疫系统攻击作用,HCV持续感染,丙型肝炎进展,12,HCV准基因株与宿主免疫反应 宿主体液及细,HCV,准基因株与宿主免疫反应,产生中和抗体,中和抗体清除病毒的能力极有限,对所分离的病毒有作用,对准基因复合体无效,HCV中和抗体主要作用部位在HVR,1,区,HVR,1,基因的变化是体液免疫作用的结果,最近又发现E,2,保守区（HVR,1,外区域）分离到中和抗体,丙型肝炎进展,13,HCV准基因株与宿主免疫反应产生中和抗体 丙型肝炎进展13,丙型肝炎实验室诊断,HCV抗体测定,HCV抗体测定的其他试验,分子生物学的检测,定性试验：,检测血清中是否有HCV-RNA的存在,定量HCV-RNA测定：,估计患者血清中HCV-RNA含量,HCV-RNA基因分型：,确定HCV-RNA基因性质,组织培养分离出的病原体对诊断非常有用,丙型肝炎进展,14,丙型肝炎实验室诊断 HCV抗体测定 丙型肝炎进展14,筛选试验,HCV,抗体测定,第一代HCV抗体,抗体检测用酶免疫测定法（EIA）-优点多，方便、重复性好、成本低,EIA-1是用HCV-NS,4,基因段重组抗原，命名为C,100-3,-,-,敏感性及特异性均不理想,仅80%患者HCV抗体阳性,假阳性很高,丙型肝炎进展,15,筛选试验HCV抗体测定 第一代HCV抗体 丙型肝炎进展1,筛选试验,HCV,抗体测定,第二代HCV抗体,EIA-2(1992)试验含有NS,4,、核心及NS,3,基因抗原-代表了多种抗原,敏感性及特异性有改善,HCV血清阳转平均窗口期（window periods）明显缩短,血清阳转的平均时间 EIA-周左右,EIA-1-16周,阳性率为95%,丙型肝炎进展,16,筛选试验HCV抗体测定 第二代HCV抗体 丙型肝炎进展1,筛选试验,HCV,抗体测定,第三代HCV抗体测定,EIA-3含有重建核心和NS,3,抗原及NS,5,抗原,敏感性有增加(97%),血清阳转时间为2-3周,丙型肝炎进展,17,筛选试验HCV抗体测定第三代HCV抗体测定 丙型肝炎进展,HCV,抗体测定的其他试验,第二代RIBA-抗HCV补充性试验,内含抗原与EIA-2相同,但以免疫印迹形式,结果可解释为阳性、可疑及阴性,高危人群中的抗HCV阳性标本，没有必要行补充试验,第三代补充试验（RIBA-3）其特异性更好,丙型肝炎进展,18,HCV抗体测定的其他试验 第二代RIBA-抗HCV补,HCV-RNA定性试验,逆转录PCR,RT-PCR方法各家不一，缺乏标准化,有许多因素影响着PCR方法，如标本处理及储存形式，引物设计、扩增倍数、反应条件、DNA产物的污染、扩增后产物检测系统等,严格的质控、操作人员的熟练程度尤为重要,药盒并不能完全保证结果的可靠性,丙型肝炎进展,19,HCV-RNA定性试验 逆转录PCR 丙型肝炎进展19,HCV-RNA,定量试验,估价血清中HCV-RNA水平,反映感染机体的病毒复制率及清除率,在未治疗的慢性丙肝机体内病毒负荷相对稳定,目前有二种方法可定量HCV-RNA水平，即靶扩增技术如定量PCR方法及信号扩增技术如支链DNA法,丙型肝炎进展,20,HCV-RNA定量试验 估价血清中HCV-RNA水平 丙型肝,HCV,基因型测定,检测基因型方法一般分为二类 ：, 检测HCV基因的点突变的筛选试验, 评估HCV基因更大片段的验证性试验,HCV基因型的筛选试验有 ：,(1),对HCV高度保守的5-NC区域行限制性片段长度多,型性分析（RFLP）,(2),对HCV-5NC区域行逆转录斑点杂交分析，又名,LIPA方法,(3),用型特异的引物对HCV核心基因巢式PCR。在临,床应用中RFLP与LIPA差异较小。,(4),病毒蛋白抗原性分型,评估HCV基因更大片段的验证性试验-序列分析,丙型肝炎进展,21,HCV基因型测定 检测基因型方法一般分为二类 ：丙型肝炎进展,丙肝的临床诊断,抗HCV（EIA-2）+,确诊 RIBA-2 PCR,肝穿 阴性 可疑 阳性 阳性 阴性,排除 PCR 肝穿 随访 排除,丙型肝炎进展,22,丙肝的临床诊断,肝病严重程度的评估,肝活检-黄金标准,ALT水平-不能反映肝病的严重程度,血清HCV-RNA水平-不能评价肝病的严重程度,HCV基因型-HCV-1b型与严重肝病之间无关系,丙型肝炎进展,23,肝病严重程度的评估 肝活检-黄金标准 丙型肝炎进展,肝活检在丙肝中的作用,适应症 :,(1) 持续性或间歇性ALT异常6月,(2) 疑有其他肝病如酒精性、脂肪肝或血色病等,禁忌症：,(1)凝血功能严重异常,(2)终末期肝病,肝活检的不利因素,:,(1),产生并发症,(2) 患者拒绝,(3) 费用,丙型肝炎进展,24,肝活检在丙肝中的作用 适应症 :丙型肝炎进展24,肝炎活动度的评价,丙肝的组织学特征 :,脂肪变性,淋巴细胞浸润或淋巴滤泡形成,胆管损伤,非绝对，偶出现在慢乙肝或自体免疫性肝病中,所有报道的特征性改变有所差异,丙型肝炎进展,25,肝炎活动度的评价 丙肝的组织学特征 :丙型肝炎进展25,Knodell肝组织评分,半定量方法 ,包括4个特征 :, 汇管区周围坏死（碎屑坏死）伴有或不伴有,桥样坏死, 肝实质细胞损伤, 汇管区炎症, 纤维化,评价肝炎症及纤维化的分级和分期系统,即（G,0,-G,4,）（S,0,-S,4,）,Knodell积分常用来排除主观因素，但在实际应用,中并不能完全排除,丙型肝炎进展,26,Knodell肝组织评分半定量方法 ,包括4个特征 :丙型肝,肝活检的重要性,是评价慢性丙肝自然史,为治疗方案的选择提供依据,预示干扰素治疗的反应率,决定何时开始、推迟或终止治疗,如果知道HCV感染时间，肝穿刺结果则可,推知其肝病进展概率,有助于证实其他肝病 ，如酒精性、非酒精性脂肪肝或血色病等以便适当治疗,丙型肝炎进展,27,肝活检的重要性 是评价慢性丙肝自然史 丙型肝炎进展27,丙肝治疗后肝活检,目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如第二次治疗开始），一般不作常规治疗后肝穿刺,丙型肝炎进展,28,丙肝治疗后肝活检 目前仍没有统一意见。因此，除非特别需要（如,ALT,、,HCV-RNA,与肝组织学关系,ALT异常者肯定有慢性肝病的存在，但ALT正常者不能保证肝组织正常,ALT水平不能预示肝病严重程度,ALT水平不能预示肝组织内汇管区浸润、淋巴滤泡形成、胆管损伤及脂肪变性程度,HCV-RNA水平与肝组织学改变之间无相关，不能预示肝病程度的严重性,关于血液检查各参数缺乏与肝组织相关的机理仍不清楚,：,肝组织学改变的形成是动态因素与静态因素综合之结果,，,而外周血参数的检测，只反应检测当时的情况,。,丙型肝炎进展,29,ALT、HCV-RNA与肝组织学关系 ALT异常者肯定有慢,丙型肝炎与肝细胞癌,丙型肝炎进展,30,丙型肝炎与肝细胞癌 丙型肝炎进展30,HCV,相关,HCC,流行病学,HCV相关HCC主要发生在HCC发生率为中等的地区，如北欧及日本,在HCC发生率较高地区，HCC仍以HBV感染为主,在意大利、西班牙及日本，约50-75%的HCC与HCV感染有关,少数北欧国家如希腊，抗HCV阳性的HCC不到20%,美国各地区差异很大,来自南佛罗里达洲一份报告，50%以上的HCC中抗HCV阳性，许多患者为拉丁美洲人,来自Alaska报告，仅极少数HCC中可查到抗HCV，HCC的主要原因仍为HBV感染,Baltimore研究报道，约16%HCC患者抗HCV阳性，并且大多数患者HCV-RNA阳性,los Angelos的非亚洲的HCC患者约33%抗HCV阳性,丙型肝炎进展,31,HCV相关HCC流行病学 HCV相关HCC主要发生在HCC发,HCV,引起,HCC,的机理,确切机理仍不清楚,HCV核心蛋白在体外具有某些直接致癌作用 ：,能使鼠胚胎纤维母细胞转化为恶性细胞,具有抑制凋亡作用,HCV基因型对HCC的作用不一,HCV相关HCC的发生与肝硬化有关,在各种原因所致的肝硬化中，其致HCC的危险性不一,丙型肝炎进展,32,HCV引起HCC的机理 确切机理仍不清楚 丙型肝炎进展32,HCV,相关其他危险因素,HBV与HCV同时感染：发生HCC的相对危险为82.5，而单纯HCV感染其相对危险性仅为6.6,饮酒：加剧慢性丙肝过程，加速发展成肝硬化，酒精可增加循环中HCV-RNA含量,卟啉病,丙型肝炎进展,33,HCV相关其他危险因素 HBV与HCV同时感染：发生HCC,临床表现,HBV相关HCC发病较HCV相关HCC为年轻,HBV相关HCC中常伴有肝硬化，而HCV相关HCC中几乎所有病例合并肝硬化,HBV相关HCC其癌肿常为单个，而HCV-HCC则开始就为多中心,丙型肝炎进展,34,临床表现 HBV相关HCC发病较HCV相关HCC为年轻 丙,HCC,发生率,如果60%HCV感染患者发生慢性肝炎，其中20%患者在10年内发生肝硬化，则HCV感染患者的12%将发生肝硬化。,如估计HCC每年发生的危险性为1-4%，则20年后，约1.2-4%的HCV感染者将发生HCC，而1.9-6.7%得慢性肝炎及9.6-33.5%的肝硬化患者将发生HCC。,丙型肝炎进展,35,HCC发生率 如果60%HCV感染患者发生慢性肝炎，其中20,丙型肝炎的治疗,丙型肝炎进展,36,丙型肝炎的治疗 丙型肝炎进展36,干扰素治疗,具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用,抗,HCV,的确切机理仍不清楚,目前常用的有四种,-,干扰素，即,-2a,、,-2b,、,-nI,及,-C,其他类型干扰素尚待进一步评价,丙型肝炎进展,37,干扰素治疗 具有抗病毒、抗纤维化及免疫调节作用 丙型肝炎进展,-,干扰素,-2b,干扰素是用人白细胞,-2b,基因通过重组,DNA,技术产生而成,-2a,干扰素也是人白细胞基因经重组,DNA,技术产生，但其基因结构与,-2b,只相差一个氨基酸,-nI,干扰素是人淋巴母细胞产生的,9,个干扰素亚型的复合物,-C,干扰素,(a-consensus interferon),是通过筛选各种,干扰素亚型，保留其相同的氨基酸，形成一致的分子结构，然后根据此序列合成,DNA,，再进行克隆产生,丙型肝炎进展,38,-干扰素 -2b干扰素是用人白细胞-2b基因通过重组D,干扰素应用对象,HCV,抗体阳性或,HCV-RNA,阳性的慢性肝炎患者,ALT,升高在正常上限的,1.5,倍以上,无严重其他并发症及精神异常,治疗前一年内曾行肝穿刺检查,丙型肝炎进展,39,干扰素应用对象 HCV抗体阳性或HCV-RNA阳性的慢性肝,治疗效果的标志,ALT,被认为是一种理想的反应被定义为治疗结束后,ALT,正常持续在,6,个月以上,HCV-RNA,消失也作为一个有效反应的指标,丙型肝炎进展,40,治疗效果的标志 ALT被认为是一种理想的反应被定义为治疗结,治疗反应,一般以三个时期来评价 ：,治疗过程中,治疗结束后,随访过程中,丙型肝炎进展,41,治疗反应 一般以三个时期来评价 ：丙型肝炎进展41,干扰素治疗的结局,无反应（无效）：ALT或HBV-DNA或,HCV-RNA 6月内没有降致正常或消失,部分反应： ALT或HBV-DNA或HCV-RNA,治疗后有下降但没有至正常范围或停药后各,指标又出现异常,完全反应（有效）： ALT或HBV-DNA或,HCV-RNA 治疗后正常或消失，停药后6个,月内仍正常,复发：完全反应患者以后又始出现各指标异常,丙型肝炎进展,42,干扰素治疗的结局无反应（无效）：ALT或HBV-DNA或丙型,在治疗过程中可发生另外两种情况 ：, 突破,(breakthrough),，开始,ALT,降至正常,或,HCV-RNA,消失，而后,ALT,又开始,升高,或,HCV-RNA,转阳。,ALT,水平在治疗中始终不正常,复发是治疗过程中ALT正常或HCV-RNA转阴，停药后ALT升高或HCV-RNA转阳,组织学上的改变对干扰素治疗效果的评定也是相当重要的,丙型肝炎进展,43,在治疗过程中可发生另外两种情况 ：丙型肝炎进展43,另外情况即,1),治疗结束后,ALT,接近正常，然后降至正常，这些患者按定义为,无反应,者，但其很可能有病毒学上的反应,2),有些患者为,完全反应,，但其,HCV-RNA,不消失，这些患者按定义为反应者，但很有可能复发。有些患者为,部分反应,，即,ALT,水平降低，但不正常，组织学有改善，血清病毒不消失等,丙型肝炎进展,44,另外情况即丙型肝炎进展44,首次治疗的反应率,以,6,个月为一疗程的治疗中,一般认为，治疗末反应率,(ETR),为,35%,50%,，持续反应率,(SR),为,8%,21%,，病毒,ETR,为,27%,35%,，,SR,为,8%,12%,以,12,月为一疗程中，,ETR,与,6,月疗法无差异，但其复发率明显减少，,SR,为,19%,42%,，,2,倍于,6,月疗法,近年来对干扰素治疗随机研究进行,Meta,分析认为首次治疗的最佳方案为,3Mu,，,3/w,12,月,丙型肝炎进展,45,首次治疗的反应率 以6个月为一疗程的治疗中,一般认为，治疗末,肝硬化患者干扰素资料,约,20%,30%HCV,感染人群进展成肝硬化,肝硬化患者应用干扰素其反应率明显低于慢性肝炎,常规剂量干扰素在肝硬化中副作用明显增加,26,个研究结果,1315,患者,ALT,复常率,HCV-RNA,消除率,肝硬化占,434(31%),27% 5%,10%,慢性肝炎,884(67%) 53% 20%,35%,丙型肝炎进展,46,肝硬化患者干扰素资料 约20%30%HCV感染人群进展成肝,ALT,正常的慢性肝炎干扰素治疗,一般认为,ALT,异常的慢性丙肝列入干扰素治疗，但对,ALT,正常的慢性丙肝是否应用干,扰素治疗尚不清楚,丙型肝炎进展,47,ALT正常的慢性肝炎干扰素治疗 一般认为ALT异常的慢性丙肝,干扰素再治疗,对无反应患者再治疗,13,组报道共,591,例无反应患者再接受不同类型,-,干扰素治疗,ETR SR,3Mu,6,月,5% 0%,3Mu,6,月,13% 3%,6,月,11% 2%,丙型肝炎进展,48,干扰素再治疗 对无反应患者再治疗 丙型肝炎进展48,干扰素再治疗,复发患者的再治疗,1）复发患者再治疗的,ETR,为,77%,87%,2）,SR,分别为,15%,、,29%,及,43%,3）,3Mu,6u,6,月治疗与,3Mu,或,/,和,6,月疗,效相差不大,4）,一般认为复发的再治疗有益，以,3Mu,12,月为佳,丙型肝炎进展,49,干扰素再治疗复发患者的再治疗 丙型肝炎进展49,急性丙型肝炎,急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生的作用,儿童丙肝,儿童丙肝对干扰素反应率与成人相似,但令人担心的干扰素副作用如发育延迟,(retardation),等,丙型肝炎进展,50,急性丙型肝炎 急性丙肝的早期发现，及时治疗有防止慢性丙肝发生,其他,：,免疫抑制治疗的丙肝患者，如肾移植、肝移植患者,1）有导致脏器排斥的可能,2）,一般采用低剂量治疗或加用其他抗病毒药物,伴有自身免疫性肝病的慢性丙肝治疗,1）,如采用干扰素治疗可使自身免疫性肝炎加剧,2）,在此应使用免疫抑制剂治疗,伴有精神症状的丙肝患者一般不用干扰素治疗,丙型肝炎进展,51,其他 ：丙型肝炎进展51,利巴韦林,(Ribavirin),利巴韦林是口服鸟苷类似物,没有诱生干扰素的作用,能抑制,RNA,和,DNA,病毒复制,对,HCV,感染的治疗有一定作用,1. 使ALT正常,2. 组织学改善，炎症好转,3. 约30%40%患者有反应,丙型肝炎进展,52,利巴韦林(Ribavirin) 利巴韦林是口服鸟苷类似物丙型,干扰素与利巴韦林联合应用,干扰素,a-2b3MuTiw,6,月及利巴韦林,1000mg/,日,6,24,月，平均,18,月，结果：治疗,6,月时，,100%,患者,ALT,正常，,60%HCV-RNA,消失，另外,5,例,HCV-RNA,水平有下降。随访,17,月后，除,1,例,ALT,异常外，其余病例,ALT,均保持正常，并且组织学上有改善，没有,1,例发生肝排斥反应及胆管消失。以上结果提示二药联合应用对肝移植后丙肝治疗有良好的前景。,丙型肝炎进展,53,干扰素与利巴韦林联合应用 干扰素a-2b3MuTiw6月及,派罗欣,PEG-INTEFERON2a,丙型肝炎进展,54,派罗欣PEG-INTEFERON2a丙型肝炎进展54,聚乙二醇化（PEG)干扰素的特点,PEG =,P,oly,e,thylene,G,lycol polymers,惰性，无毒, 水溶性,Pegylation（聚乙二醇化）将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善其生物活性,PEG与水分子结合，体积增大，形成保护“屏障”,阻止蛋白酶降解,防止肾小球滤过,减少免疫原性,丙型肝炎进展,55,聚乙二醇化（PEG)干扰素的特点 PEG = Polyeth,第二代PEG干扰素：真正的一周干扰素,0,25,50,75,150,时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,0,8,12,普通干扰素,Interferon-a (U/mL),4,125,100,小分子线性,PEG,干扰素,168,12,kDa PEG-IFN (ng/mL),0.5,1.0,1.5,Mo Tu We Th Fr Sa Su,Mo Tu We Th Fr Sa Su,20,15,10,5,0,分支状大分子,PEG,干扰素（40,KD),派罗欣,40,kDa PEG-IFN (ng/mL),0,25 50 75 100 125 150 168,时间（小时）,时间（小时）,17,丙型肝炎进展,56,第二代PEG干扰素：真正的一周干扰素02550 75150,长效干扰素(Pegasys),聚乙二醇化,聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解,体内滞留时间长,聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为40100 h，在用药168h后，仍能维持较高的血浓度，可以每周1次给药,代谢途径,聚乙二醇干扰素30经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。,丙型肝炎进展,57,长效干扰素(Pegasys)聚乙二醇化 丙型肝炎进展57,聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素,IFN,的缺陷,聚乙二醇化,IFN,-2a (40KD) (,派罗欣,) 治疗,HCV,感染的疗效显著优于传统,IFN,新的,HCV,治疗药物 派罗欣,丙型肝炎进展,58,聚乙二醇化技术可以克服传统干扰素IFN 的缺陷新的HCV治,铁负荷减少对,HCV,的影响,丙型肝炎进展,59,铁负荷减少对HCV的影响 丙型肝炎进展59,铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理,非特异性作用,1),增加氧化作用,2),增加脂质过氧化作用,3),耗尽肝细胞保护因子及巯基,4） 加剧免疫介导炎症反应,对病毒作用,1),加速病毒复制,2） 加速病毒变异,丙型肝炎进展,60,铁对肝组织损伤作用及加重肝炎的机理 非特异性作用 丙型肝炎进,对宿主免疫作用,1),损害铁负荷抗原呈递细胞功能,2),损害细胞免疫,a.,抑制,Th1,和细胞毒,T,淋巴细胞克隆效能,b.,阻止,T,淋巴细胞增生及成熟,c.,损害炎症前细胞反应,(proinflammation cell),d.,损害杀伤细胞依赖的感染细胞溶解作用,3),体液免疫：损害血浆抗体和补体依赖,调理素活性作用,丙型肝炎进展,61,对宿主免疫作用 丙型肝炎进展61,铁负荷减少对丙肝的治疗作用,静脉切开放血术，能使丙肝患者,ALT,水平降至正常,联合应用的疗效优于单用干扰素治疗,但对,HCV-RNA,变化的研究尚无报道,38,例丙肝随机分二组,N ETR SR,干扰素,21 29% 5%,联合组,17 59% 29%,减少铁负荷包括：静脉放血术及使用铁螯合物，,丙型肝炎进展,62,铁负荷减少对丙肝的治疗作用 静脉切开放血术，能使丙肝患者AL,细胞因子及免疫调节剂,GM-CSF,及左旋咪唑与干扰素联合应用，不提高干扰素的反应率，相反增加其副作用,胸腺素,-1,，是一短肽,(28,氨基酸,),，来源于胸腺，具有免疫调节作用,胸腺肽,(thymosin),是有效的免疫调节剂，与干扰素联合应用对丙肝治疗有益,抗氧化剂及巯基供体,其他药物,丙型肝炎进展,63,细胞因子及免疫调节剂 GM-CSF及左旋咪唑与干扰素联合,对丙肝治疗良好反应的预示因素,常规反应定义,ETR为治疗结束后血清ALT水平降至正常以下,SR为治疗结束后ALT持续保持正常值6月以上,近来已采用HCV-RNA消失与否评价干扰素治,疗后的ETR及SR,丙型肝炎进展,64,对丙肝治疗良好反应的预示因素 常规反应定义 丙型肝炎进展,HCV-RNA,HCV-RNA水平 ETR SR,110,6,基因/m 68.4% 50.5%,110,6,基因/ml 51.1% 17.3%,ETR: 9个研究中，共536例患者,SR: 在11个研究中，共652例患者,丙型肝炎进展,65,HCV-RNA HCV-RNA水平 ETR,HCV,基因型,ETR SR,HCV-I型 41.2% 18.1%,非HCV-I型 57.8% 54.9%,ETR: 10个相关研究,SR: 15个研究,丙型肝炎进展,66,HCV基因型,肝纤维化或肝硬化,N ETR SR,肝硬化 169 30.2% 10.2%,无肝硬化 498 57.8% 29.8%,8个研究,丙型肝炎进展,67,肝纤维化或肝硬化,早期治疗反应的预测价值,血清ALT水平于8-16周内降至正常是ETR的最好指标,HCV-RNA在治疗开始几周或几月内消失也具有正确的预示能力,丙型肝炎进展,68,早期治疗反应的预测价值 血清ALT水平于8-16周内降至正常,预示干扰素反应率的因素,一般资料：,女性，年轻人，注射药物或毒品史，原因不明，感染时间短。,组织学：,轻度慢肝，无肝纤维化及肝硬化。,生化：,低,ALT,，低,g,-GT,，低血清铁及铁蛋白。,病毒,：低,HCV-RNA,，基因型,2-3,，变异少,干扰素反应：,ALT,正常较早，,HCV-RNA,消失早。,丙型肝炎进展,69,预示干扰素反应率的因素 一般资料：女性，年轻人，注射药物或毒,干扰素常见副作用（不需调整剂量）,流感样症状,乏力、发热、肌肉酸痛、纳差、心动过速、畏寒、头痛、关节酸痛,神经精神症状,情感淡漠、烦躁不安、情绪改变、嗜睡、识别改变,其他症状,恶心、腹泻、腹痛、背痛、瘙痒、脱发、鼻血,实验室资料,白细胞、血小板及红细胞,血甘油三脂、蛋白尿、ALT及AST,丙型肝炎进展,70,干扰素常见副作用（不需调整剂量） 流感样症状丙型肝炎进展70,干扰素严重副作用,神经精神症状：,精神病、抑郁（自杀）、奢望、昏迷、 椎体外系症状、感觉异常、癫痫发作,免疫系统异常：,自体免疫性甲状腺病、自体免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化、败血症、移植物排异,皮肤：,银屑病、多形红斑,系统性病变：,肝功能失代偿、出血、心律紊乱猝死、扩张性心肌病、低血压、急性肾功能衰竭,其他：,视网膜病、失听、肺间质纤维化,实验室：,粒细胞减少症、贫血、甲减、甲亢,丙型肝炎进展,71,干扰素严重副作用 神经精神症状：精神病、抑郁（自杀）、奢望、,