酒精性脂肪肝课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,郭立新非酒精性脂肪肝,郭立新非酒精性脂肪肝,1,提纲,肝损害概述,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,非酒精性脂肪肝的诊断,非酒精性脂肪肝的治疗,展望,2,提纲肝损害概述2,常见肝损害的类型,病毒性肝损害,药物性肝损害,脂肪性肝损害,酒精性肝损害,自身免疫性肝损害,先天性肝损害,其他：感染、心功能不全、不明原因肝损,3,常见肝损害的类型 病毒性肝损害3,肝细胞损伤的基本模式,两种类别,非致死性,:,变性、萎缩、肿胀,致死性：,坏死、凋亡,肝病诱致细胞死亡的主要相关因素,缺氧、,ROS,、胆汁酸、毒性化合物、,TNF,、,Fas,配体、穿孔素,肝细胞损伤,4,个共同发病机制,膜脂质双层结构,/,细胞骨架蛋白改变,细胞内离子失衡,/,降解酶激活,线粒体功能不全,氧化应激,Kaplowitz N. J Hepatology 2000,；,32,（,suppl1,）：,39,4,肝细胞损伤的基本模式两种类别Kaplowitz N. J H,细胞膜结构和功能,维持细胞的结构完整，保护细胞内成分,细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁,细胞抗原,-,抗体特异性识别的物质基础和位置,细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点,5,细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分5,生物膜系统的完整性,是维持细胞生命活动的基础,糖蛋白,胆固醇,膜外液体环境,糖酯类,糖类,镶嵌蛋白质,表层蛋白质,磷脂双分子层,生物活性物质,-(,膜结构中,),特殊蛋白质,-,膜本身功能改变,(,膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变,)-,-,细胞内生命过程发生改变。,进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。,6,生物膜系统的完整性糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白,肝细胞损伤的主要机制,细胞膜受损,细胞膜受损,胆管损伤,氧自由增加,转运系统功能障碍,肝细胞凋亡,线粒体功能障碍,7,肝细胞损伤的主要机制 细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤氧自由,NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582A,2007;27(1):21,Jianping Ye.,GLP-1R存在于人肝细胞,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关,脂肪肝按发病原理分类,NAFLD常有一或两种转氨酶(ALT或AST)增高。,伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人,NAFLD患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,脂肪组织的分布和肥胖的类型,存在众多进展性肝病的危险因素, 或疑有多种原因造成的NASH,上海NAFLD:15%3,体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激,2007;191(2):235-40,生物膜的相互转化,直接联系,间接联系,8,NAFLD现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因生物膜的相互,细胞生物膜损伤的原因和机制,肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血,-,再灌注、胆酸等,脂质过氧化,氧自由基,丙二醛等,Ca2+,依赖性磷脂酶,膜磷脂分解,胞膜泡形成,直接作用,消耗不饱和脂肪酸,与膜蛋白共价结合,免疫损伤,化学损伤,9,细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,Farrell GC, et al.,2007;27(1):21,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.,T2DM常合并脂肪性肝病,有长期饮酒史,一般超过5 年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合酒精量 80g/d。,近年来脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位,细胞内离子失衡/降解酶激活,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。,伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人,其他：感染、心功能不全、不明原因肝损,肝病诱致细胞死亡的主要相关因素,糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率,Endocrine Reviews 2008; 29(7): 939960.,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,细胞膜损害,细胞功能受损,体内氧化还原平衡被破坏氧化,/,应激,自由基,GSH,等抗氧化剂,10,非酒精性脂肪肝发生的相关因素肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多,肝功能损伤,对有害物质的,耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶,(,脂代谢酶和解毒酶,),活性下降,代谢功能受损,肝细胞中,ALT/AST,溢出,ALT,AST,胞膜破裂,磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中,ALT/AST,升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,11,肝功能损伤对有害物质的解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒,与蛋白或脂肪、核酸等共价结合,亲电子基团,损伤肝细胞结构和功能,Ca,+-,ATP,自稳机制破坏,线粒体受损,细胞骨架破坏,肝细胞损伤,肝细胞凋亡,耗竭,GSH,、诱导脂质过氧化,生物膜和肝细胞损伤的机制,释出酶类,释出溶酶体酶,其他自由基,氧自由基（,O,2,）,生物膜破坏,诱导免疫损伤,12,与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团 损伤肝细胞结,肝细胞损伤结果,膜受损，各型肝病共同的病理基础,肝脏疾病的共同表现,肝脏疾病的根本所在,损伤结果,严重肝细胞功能障碍,肝功不全的临床综合征,肝衰竭,13,肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础13,提纲,肝损害概述,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,非酒精性脂肪肝的诊断,非酒精性脂肪肝的治疗,展望,14,提纲肝损害概述14,脂肪性肝病：,日益严重的世界性健康问题,Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40,Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582A,Fan JG. J Hepatol .,2005;43,(3),：,508-14,Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752,曾民德,.,中国实用内科杂志,.2007,;,27(1):21,YJ,Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47):6419-24,西方国家一般人群,NAFLD:15,30%,1,在肥胖和,2,-DM,人群中,NAFLD:70,90%,1,上海,NAFLD:15%,3,香港,NAFLD:16%,2,台湾,NAFLD: 12%,4,中国,NAFLD,：,15%,15,上海,AFLD:0.8%,3,广州,NAFLD17%,AFLD,：呈增长趋势,有年轻化和女性化倾向,5,NAFLD,：非酒精性脂肪肝,AFLD,： 酒精性脂肪肝,15,脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题 Targher G,非酒精性脂肪性肝病：定义,非酒精性脂肪性肝病（,non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD,）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（,nonalcoholic steatohepatitis,NASH,）、,NAS,相关肝纤维化及肝硬化一系列病变,其发病主要与胰岛素抵抗（,insulin resistance,IR,）和遗传易感性密切相关,非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病（non-alco,16,NAFLD,发病机制,Day,的“二次打击”学说和,Wanless,的“四步学说,初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）,“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（,reactivoxygen species, ROS,）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白,-2,（,uncoupling-2,UCP-2,）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,NAFLD发病机制,17,NAFLD,发病机制,炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）,伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）,“二次打击”学说强调了,NAFLD,发病及其演变过程中,IR,、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系,NAFLD发病机制,18,非酒精性脂肪性肝病的自然病程,非酒精性单纯性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎,肝硬化,肝细胞癌等疾病,NAFLD,是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,NAFLD,现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因,目前，西方国家,NAFLD,患病率约为,20%-30%,，亚太地区约,12%-24%,很多研究提出,NAFLD,就是代谢综合征在肝脏的表现,Farrell GC, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007.,非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪,19,腰部以下,腰部以上,脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪,(VAT),又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖,脂肪堆积在腹腔,/,腰部以上,内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,苹果形体型,(,中心性脂肪沉积,/,内脏型肥胖,),梨形体型,(,皮下脂肪沉积,),皮下脂肪,(SAT),位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团,脂肪堆积在腰部以下,内脏型肥胖,对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或,CT,检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积,100 cm2,认为是内脏型肥胖的诊断切割点。,中华糖尿病杂志，,2004,年第,12,卷第,3,期：,156-161.,腰部以下腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪 (VAT,20,被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织,http:/www.wormbook.org/chapters/www_obesity/obesity.pdf,环境的,&,感官的信号,行为,改变,来自短期饮食相关和长期肥胖相关,位点的信号,信号改变,生理机能和,新陈代谢,营养吸收,营养转运,脂肪,合成,脂肪,生成,脂肪,贮存,脂肪分解以供,人体能量需求,被细胞拒绝的能量储存于脂肪组织http:/www.worm,21,J Gastroenterol Hepatol.,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,Endocrine Reviews2008;29(7):939960,通常弥漫累及整个肝脏,GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制,通常弥漫累及整个肝脏,NAFLD治疗第二阶梯保肝药物治疗,“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类,而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所致,如果男性乙醇摄入量20 g/d (或140 g/周),女性10 g/d (或70 g/周),则作为“非酒精性” 肝病的诊断标准,30%的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达75%；,控制原发基础疾病或伴随疾病,GLP-1R存在于人肝细胞,一般选用1-2种药物,治疗半年以上,局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,肝脏疾病的共同表现,org/chapters/www_obesity/obesity.,对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。,能量过剩,导致,IR,的多条机制均弥漫能量过剩的阴影,Jianping Ye.,Front. Med. 2013, 7(1): 1424.,J Gastroenterol Hepatol.能量过剩导致,22,亚洲人的内脏脂肪含量,显著高于白种人和非洲人,内脏,/,皮下脂肪面积,内脏,/,皮下脂肪面积,男性, n=156,亚组,女性, n=184,亚组,非洲人,白种人,亚洲人,非洲人,白种人,亚洲人,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据,(,共,340,亚组，来自,195,个研究,),不同性别和种族，根据,CT,测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,P0.001, 1:,与非洲人比较,; 2:,与白种人比较,.,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面,23,根据腰围四分位进行分组，内脏,/,皮下脂肪含量使用,CT,进行测量,*,*,*,*,*,p0.05,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，,亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*,24,内脏脂肪与脂肪肝具有相关性,酒精性脂肪肝课件,25,肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗,Endocrine Reviews2008;29(7):939960,肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗Endocrine Reviews2,26,NAFLD,的病程进展与代谢综合征密切相关,肥胖人群,1.Patrick L. Altern Med Rev.2002;7:276-291,2.Fan JG, et al. JGH.2007;22:794-800,单纯性脂肪肝,肝硬化,肝病残疾和死亡,纤维化,代谢综合征,2,型糖尿病,心脑血管事件,肝外恶性肿瘤,脂肪性肝炎,10-40%,50,15-30%,30-40%,50,27,NAFLD的病程进展与代谢综合征密切相关肥胖人群1.Pat,T2DM,常合并脂肪性肝病,非酒精性脂肪肝病（,NAFLD,）和脂肪肝炎（,NASH,）是,T2DM,常见的并发症，,NAFLD,在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；,30%,的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达,75%,；,T2DM,患者,34-74%,合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖,T2DM,患者；,脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。,Endocrine Reviews 2008; 29(7): 939960.,炎症反应,氧化应激,脂肪过多积聚,纤维化,T2DM常合并脂肪性肝病 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和,28,还原型谷胱甘肽,排除可能导致脂肪肝的特定肝病,Fan JG, et al.,耗竭GSH、诱导脂质过氧化,排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑NAFLD:,“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,女性, n=184亚组,有年轻化和女性化倾向5,诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能,诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能,Fan JG, et al.,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素,随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征,Andr Tchernof, et al.,NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或CT检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积100 cm2认为是内脏型肥胖的诊断切割点。,必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确NAFLD的诊断,糖尿病加重,NAFLD,患者肝纤维化和死亡率,Fan JG. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(6):794-800,脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：,伴,NAFLD,的,2,型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有,2,型糖尿病的病人,29,还原型谷胱甘肽糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率Fa,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,肝衰竭,一般选用1-2种药物,治疗半年以上,服用某些药物（抗抑郁药等）,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,* Quality of evidence applies to non-diabetics only,来自短期饮食相关和长期肥胖相关,NAFLD治疗：第一阶梯-基础疗法,“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,2007;191(2):235-40,进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。,体内氧化还原平衡被破坏氧化/应激,存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态;,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,GLP-1R存在于人肝细胞,原则上不用五味子及甘草类,Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,诊断时应综合考虑,同时还要想到有乙醇与代谢因素共存的可能,NAFLD,增加代谢综合症患者心血管病的发病风险,Targher G,et al.Diabetes Med.2006;23(4):403-9,伴,NAFLD,的,T2DM,心血管事件的发生率显著高于不伴有,NAFLD,的病人,*,两组比较，,p 80g/d。,2007;27(1):21,肝脏疾病的根本所在,服用某些药物（抗抑郁药等）,脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题,香港NAFLD:16%2,肝病诱致细胞死亡的主要相关因素,NAFLD的病程进展与代谢综合征密切相关,NAFLD：非酒精性脂肪肝,目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退,必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,改善IR、控制血糖：二甲双胍、格列酮类,亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,控制血脂异常 ：不常规使用降血脂药物,人体学指标/动脉血压/血脂/血清HBsAg、抗-HCV、抗核抗体/ALT、AST、-GT、清蛋白、球蛋白以及胆红素,过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合,改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒,膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变,糖尿病加重NAFLD患者肝纤维化和死亡率,脂肪肝按发病原理分类,肥胖性脂肪肝,酒精性脂肪肝,快速减肥性脂肪肝,营养不良性脂肪肝,糖尿病脂肪肝,药物性脂肪肝,妊娠脂肪肝,其他疾病引起的脂肪肝,35,NAFLD的诊断脂肪肝按发病原理分类 肥胖性脂肪肝 35,脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类,单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。据肝细胞脂变范围分为弥漫性、局灶性脂肪肝及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛,脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。嗜酒,40%,左右会出现，,NAFLD,很少发生,脂肪性肝纤维化：是指在肝细胞周围发生了纤维化改变，其程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关,脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。近年来脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位,36,脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类单纯性脂肪肝：只表现为肝细,排除诊断,酒精性肝病,有过量饮酒史,(,男性乙醇摄入量,140g/,周,女性,70 g/,周,),应考虑酒精性肝病,如果男性乙醇摄入量,20 g/d (,或,140 g/,周,),女性,10 g/d (,或, 80g/d,。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响,酒精量换算公式为：,g =,饮酒量,(m1),酒精含量,(%)0.8,临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征,排它诊断的重要内容：,酒精性肝病临床诊断标准,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（,2010,年修订版），中华肝脏病杂志,2010,年,3,月第,18,卷第,3,期,.167,40,有长期饮酒史,一般超过5 年，折合酒精量男性40g/d，女,天冬氨酸氨基转移酶,(AST),、丙氨酸氨基转移酶,(ALT),、,-,谷氨酰转肽酶,(GGT),，总胆红素,(TBil),，凝血酶原时间,(PT),，缺糖转铁蛋白（,CDT,和平均红细胞容积,(MCV),等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常,4,周内基本恢复正常，,AST/ALT2,，有助于诊断,肝脏,B,超或,CT,检查有典型表现,排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等,符合第,1,、,2,、,3,项和第,5,项或第,1,、,2,、,4,项和第,5,项可诊断酒精性肝病；仅符合第,1,、,2,项和第,5,项可疑诊酒精性肝病,酒精性肝病临床诊断标准,2,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（,2010,年修订版），中华肝脏病杂志,2010,年,3,月第,18,卷第,3,期,.167,41,天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、,NAFLD,的危险因素,排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑,NAFLD:,有,2,型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史,近期内体重增加和腰围增粗,腹型肥胖,糖耐量异常或,2,型糖尿病,血脂异常,NAFLD的危险因素排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑N,42,NAFLD,的危险因素,代谢综合征的其他表现,近期生活方式改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等,服用某些药物（抗抑郁药等,）,与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高,肝脏疾病合并代谢紊乱的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和,(,或,),肥胖,，,非复制状态的乙型或丙型肝炎等,NAFLD的危险因素代谢综合征的其他表现,43,NAFLD,的诊断,对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确,NAFLD,的诊断,寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析,NASH,可能的严重程度,NAFLD的诊断,44,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版），中华肝脏病杂志2010年3月第18卷第3期.,NAFLD的诊断,Jianping Ye.,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,Diabetes obes Matab.,T2DM患者34-74%合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖T2DM患者；,局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见,单纯性脂肪肝预后好,2002;7:276-291,缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素,NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好,而对于肝酶异常的乙型肝炎和丙型肝炎患者,若其病毒处于非复制状态且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是由脂肪性肝病所致,NASH肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（美国NAFLD为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的重要癌前病变）,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,通常弥漫累及整个肝脏,排除Wilson病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病,中国NAFLD患者基线特征,非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和脂肪肝炎（NASH）是T2DM常见的并发症，NAFLD在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；,随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征,其他疾病引起的脂肪肝,NAFLD,诊断时应当关注的指标,1,人体学指标,/,动脉血压,/,血脂,/,血清,HBsAg,、抗,-HCV,、抗核抗体,/ALT,、,AST,、,-GT,、清蛋白、球蛋白以及胆红素,NAFLD,常有一或两种转氨酶,(ALT,或,AST),增高。,ASTALT,通常,1,。部分患者转氨酶可正常,如果血清转氨酶,300 U/L, ASTALT15,应怀疑其他肝病可能,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗,45,NAFLD,诊断时应当关注的指标,2,胰岛素敏感性,/,糖代谢状况,:,对于,FPG56 mmol/L,且无糖尿病病史的患者,建议行,OGTT,影像学检查,:,腹部超声是首选的影像学检查方法, B,超诊断,NAFLD,的敏感性为,85% 95%,特别是存在弥漫性肝脂肪变时其阳性率更高。,必要时行肝组织活检,:,肝脏病理学检查被认为是,NAFLD,诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,NAFLD诊断时应当关注的指标2,46,肝活检适用于下列状况,通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（,肥胖病人减重,10%,）后,肝功能仍持续异常者,;,存在众多进展性肝病的危险因素,或,疑有多种原因造成的,NASH,存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态,;,局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别,排除,Wilson,病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病,用于客观评价的临床试验,肝活检适用于下列状况通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人,47,NAFLD,病理,肝细胞脂肪变性,通常弥漫累及整个肝脏,局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见,轻度,中度,重度,脂肪含量占肝湿重,%,5-10,10-25,25-50,肝细胞脂肪变性,1/3-2/3,大于,2/3,几乎全部,NAFLD病理肝细胞脂肪变性轻度中度重度脂肪含量占肝湿重%5,48,提纲,肝损害概述,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,非酒精性脂肪肝的诊断,非酒精性脂肪肝的治疗,展望,49,提纲肝损害概述49,中国,NAFLD,患者基线特征,NAFLD,患者基线的共病知晓率普遍偏低,NAFLD,患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率,基线肝酶异常占,28,-,42%,，脂肪化程度以轻度为主,有中心性肥胖组的血压升高及,HDL,下降比例显高,NAFLD,年龄随代谢异常组分增多有增长趋势,50,中国NAFLD患者基线特征NAFLD患者基线的共病知晓率普遍,治疗原则,减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎,(NASH),、纤维化及肝硬化进展,饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗,现有治疗方法的确切疗效存在争议,一些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证,治疗原则减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NAS,51,NAFLD,治疗选择推荐,*,Quality of evidence applies to non-diabetics only,Diabetes obes Matab. 2011, 13(8):692-702,NAFLD治疗选择推荐* Quality of eviden,52,NAFLD,治疗：,第一阶梯,-,基础疗法,适于人群：各种类型的,NAFLD,目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退,方法：,改变生活方式,/,节食,/,运动,/,减重,/,戒酒,控制原发基础疾病或伴随疾病,祛除病因和诱因，停用肝毒性药物,改善,IR,、控制血糖：二甲双胍,、,格列酮类,控制血脂异常,：不常规使用降血脂药物,NAFLD治疗：第一阶梯-基础疗法适于人群：各种类型的N,53,第一阶梯,-,基础疗法,单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单纯性脂肪肝,一般不能逆转,NASH,，但可提高保肝药物对,NASH,的疗效,可减少肝移植术后复发,一般,3-6,个月可见脂肪浸润减轻,第一阶梯-基础疗法单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单,54,NAFLD,治疗,第二阶梯,保肝药物治疗,不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和肝硬化的进展,适用于,NASH,患者和单纯性脂肪肝基础治疗,6,个月无效者,以及隐源性脂肪肝,NAFLD治疗第二阶梯保肝药物治疗不能减少肝内脂肪含量,55,NAFLD的危险因素,Targher G,et al.,中国NAFLD患者基线特征,新的药物出现有可能改变治疗结局,不能减少肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和肝硬化的进展,新的药物出现有可能改变治疗结局,NASH无肝纤维化者至少10年内预后良好,伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人,改变生活方式/节食/运动/减重/戒酒,Diabetes obes Matab.,伴NAFLD的T2DM心血管事件的发生率显著高于不伴有NAFLD的病人,内脏脂肪与脂肪肝具有相关性,2006;40(8): 745-752,必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是NAFLD诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证,“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）,Diabetes Med.,排除诊断病毒性肝炎,缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNF、Fas配体、穿孔素,第二阶梯,保肝药物治疗,一般选用,1-2,种药物,治疗半年以上,水飞蓟素,多聚乙酰卵磷脂,维生素,E,熊去氧胆酸,还原型谷胱甘肽,原则上不用五味子及甘草类,胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用,NAFLD的危险因素第二阶梯保肝药物治疗一般选用1-2种药,56,GLP-1RA,改善脂肪肝的可能机制,GLP-1,控制血糖,降低体重,改善血脂,胰岛素抵抗改善,GLP-1R,存在于人肝细胞,减少肝细胞内脂肪积聚,抑制肝脏脂肪合成,减轻炎症及纤维化，,改善肝酶,脂肪肝改善,GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制GLP-1控制血糖降低体重,57,NAFLD,治疗,第三阶梯,失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,肝移植是唯一有效的方法,移植后,NASH,复发率高,且进展迅速,重度肥胖患者移植前应将,BMI,减至,35kg/m,2,以下,移植后需基础治疗防止复发,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症,58,提纲,肝损害概述,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,非酒精性脂肪肝的诊断,非酒精性脂肪肝的治疗,展望,59,提纲肝损害概述59,NAFLD,预后,预后主要取决于肝活检组织学损伤程度,单纯性脂肪肝预后好,NASH,无肝纤维化者至少,10,年内预后良好,NASH,肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（美国,NAFLD,为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的重要癌前病变）,预期寿命和死亡率与其,BMI,、血糖水平密切相关,代谢综合征事件是影响预后的主要因素,而肝病相关死亡主要见于,NASH,患者,NAFLD预后,60,展望,认识,NAFLD,的重要性，关注,NAFLD,控制,NAFLD,的进程,强调生活方式干预：一个漫长痛苦的过程,新的药物出现有可能改变治疗结局,仍需要进行大量基础和临床研究，开展新的治疗方法，开发新的治疗药物,展望,61,谢,谢,谢 谢,62,通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能仍持续异常者;,胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用,减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化及肝硬化进展,2006;40(8): 745-752,嗜酒40%左右会出现，NAFLD很少发生,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,脂肪性肝脏损害按病理学改变程度分类,2007;22(6):794-800,伴NAFLD的2型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有2型糖尿病的病人,新的药物出现有可能改变治疗结局,脂肪堆积在腹腔/腰部以上,服用某些药物（抗抑郁药等）,原则上不用五味子及甘草类,脂肪性肝硬化：逐渐发展到晚期的结果。,非酒精性脂肪肝发生的相关因素,控制原发基础疾病或伴随疾病,NAFLD治疗第三阶梯失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症的治疗,Fan JG, et al.,适用于NASH患者和单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效者,以及隐源性脂肪肝,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,女性, n=184亚组,谢谢观看！,通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重10%）后肝功能,63,