肾上腺皮质激素类药物课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,医学课件ppt,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,医学课件ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,毛一卿,Tel：82805003,Email：maoyiqing,肾上腺皮质激素类药物,Adrenocortical Hormones,1,医学课件ppt,30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical,本章内容,1、肾上腺皮质激素概况,2、糖皮质激素,2-1 糖皮质激素的生物学作用,2-2 糖皮质激素的药理作用,2-3 糖皮质激素的临床应用,2-4 糖皮质激素应用的不良反应,3、盐皮质激素,4、皮质激素抑制药,2,医学课件ppt,本章内容1、肾上腺皮质激素概况2医学课件ppt,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。,肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,3,医学课件ppt,Adrenocortical Hormones 肾上,肾上腺皮质：,球状带：盐皮质激素,(Mineralocorticoids, MC),束状带：糖皮质激素,(Glucocorticoids, GC),网状带：性激素(sex hormones),4,医学课件ppt,肾上腺皮质：4医学课件ppt,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,17,上的二碳侧链(即C,20,羰基和C,21,羟基)为生理活性所必需。,5,医学课件ppt,Adrenocortical Hormones【化学结构及,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,Adrenocortical Hormones,C,1-2,为双键,以及,C,6,引入-CH,3,则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减,弱,；,C,9,引入-F,，,C,16,引入-CH,3,或-OH,则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：,6,医学课件ppt,O123456A7891019B11121314C15161,糖皮质激素化学结构,C,17,上有-OH，C,11,上有= O或-OH； C,1-2,的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,可的松,氢化可的松,糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有= O或-OH,C,9,引入-F，C,16,引入-CH,3,或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、,糖皮质激素的分泌受,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa),的调节。,CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,9,医学课件ppt,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,10,医学课件ppt,Adrenocortical Hormones肾上腺皮质激,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,0,10,8,12,4,16,20,24,t（h）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,11,医学课件ppt,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最,体内过程,口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与CBG结合,（,皮质固醇结合球蛋白,）,），肝中浓度较高,，,70%经肝代谢。,如,可的松,肝转化,氢化可的松,泼尼松,肝转化,泼尼松龙,12,医学课件ppt,体内过程12医学课件ppt,肾上腺皮质激素类药物课件,药理作用,【生理作用】,-物质代谢的影响,1、糖代谢,2、蛋白质代谢,3、脂肪代谢,4、对水盐代谢的影响,14,医学课件ppt,药理作用【生理作用】-物质代谢的影响14医学课件ppt,二、生理效应,1. 糖代谢：升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢,：,激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，,并使脂肪重新分布，形成,满月脸和,向心性肥胖。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。,(1) 促进糖异生；(2) 减慢,G.S,分解；(3)减少,机体,组织对,G.S,的,摄取和,利用。,促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等,，并可引起负氮平衡,。,15,医学课件ppt,二、生理效应2. 蛋白质代谢:3. 脂肪代谢：激活四肢皮下的,4,水和电解质代谢：,潴钠排钾,、低钙,。,与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、,减少,小肠吸收钙,和抑制肾小管对钙的重吸收,，长期大量使用导致骨质疏松。,16,医学课件ppt,4水和电解质代谢： 潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用易引,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,4+3,1、抗炎作用 Anti-inflammatory action,2、,抗,免疫作用 Immunosuppression,3、抗毒作用 Anti-endotoxin,4、抗休克作用 Anti-shock,5、对血液,和造血系统,的影响,6、中枢作用,7、其它作用,17,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【药理作用】4+317,1. 抗炎：,糖皮质激素具有很强的抗炎作用。,特点：,强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性,、无菌性,）炎症。,药理作用,（主要为四大抗）,18,医学课件ppt,1. 抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。药理作用（主要为四,对急性炎症早期：,抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，,从而改善红、肿、热、痛等症状；,对慢性炎症或急性,炎症后期,：,抑制,毛细血管和成纤维细胞的增生及,肉芽组织的形成,，减轻炎症引起的疤痕和粘连,，减轻后遗症,。,同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,19,医学课件ppt,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性,Glucocorticoids, GC,【作用机制】,糖皮质激素抗炎作用的基本机制是,基因效应,。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的,糖皮质激素受体（GR cytosolic glucocorticoids receptors）,相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,20,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【作用机制】20医学课,COOH,H,2,N,Zn,2,调节区，,活化基因转录,DNA结合区,铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成二聚体有关。,激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,21,医学课件ppt,COOHH2N Zn2调节区，DNA结合区铰链区，与进,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A,2,GCS,GR,Hsp90,22,医学课件ppt,mRNAmRNAGREGRE细胞因子合成减少 炎症,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】,（1）,抑制致炎物质的产生和释放,：,PG；白三烯（LT,3,）,；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。,（2）,调节细胞因子产生,：细胞因子决定炎症性质、持续时间。,抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素,诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。,（3）,抑制一氧化氮合酶(NOS)活性,NO，渗出、水肿、损伤减轻。,Glucocorticoids, GC,23,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【抗炎作用机制】Glu,前列腺素的代谢,膜磷脂,花生四烯酸,血小板活化因子PAF,12HETE,12羟二十碳,四烯酸,LIPOXIN,脂氧素,环内过氧化物,5HPETE,PGI,2,PGF,2,PGD,2,PGE,2,LTA4(白三烯),LTB,4,LTL,4,TXA,2,(血栓素),甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,磷脂酶A,2,脂氧酶,环氧酶,cox,5脂氧酶,15脂氧酶,TXA,2,合成酶,前列腺素合成酶,24,医学课件ppt,前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HET,Glucocorticoids, GC,2、,抗,免疫抑制及抗过敏作用,抑制病理性免疫疾病,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少；,诱导淋巴细胞凋亡；,干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；,干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。,治疗量抑制细胞免疫；,大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制：,免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,25,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC2、抗免疫抑制及抗过敏,3、,抗毒作用,是指糖皮质激素可提高机体对,细菌内毒素,的耐受力，产生退热、缓解中毒症状，减轻其机体造成的损害。,特点：,不能中和、破坏内毒素；,对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；,合用足量而有效的抗菌素；,26,医学课件ppt,3、抗毒作用26医学课件ppt,4、,抗休克作用,:（超剂量）,抗炎、抗毒、免疫抑制,的结合效果。,【抗休克作用机制】,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；,降低血管对某些缩血管物质的敏感性,(,AD、NA、加压素、血管紧张素）,，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；, 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；,27,医学课件ppt,4、抗休克作用:（超剂量） 抗炎、抗毒、,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,5、对血液成分的影响,：,增强骨髓造血功能,增加,:,红细胞,、,血红蛋白,、,血小板,及,纤维蛋白原,浓度,缩短凝血时间;,减少,:,淋巴细胞,、,单核细胞,、,嗜酸性粒细胞,数目。,28,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【药理作用】28医学课,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,6、中枢作用,糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。,29,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【药理作用】29医学课,Glucocorticoids, GC,【药理作用】,7、其他作用,(1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。,(2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。,(3)退热作用,抑制体温中枢对致热原的反应；,稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。,用于,严重中毒性感染,（肝炎、伤寒、败血症）。,30,医学课件ppt,Glucocorticoids, GC【药理作用】30医学课,【临床应用】,1、替代疗法,2、严重感染,3、防止某些炎症的后遗症,4,、自身免疫性疾病和过敏性疾病,5,、休克,6,、血液病,7,、局部应用,8、肿瘤,31,医学课件ppt,【临床应用】 1、替代疗法31医学课件ppt,【临床应用】,1. 肾上腺皮质功能不全,（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、 暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：,细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用,病毒、肺结核：一般不用；,32,医学课件ppt,【临床应用】 2. 严重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、,病毒感染一般不用糖皮质激素,？,、没有特效的抗病毒药。,、严重传染性肝炎,流行性腮腺炎,麻疹,乙型脑炎,、为什么不用？,、何时可用？,病毒感染一般不用糖皮质激素？、没有特效的抗病毒药。,Q&A:,1.,中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?,用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。,但其可抑制机体的免疫功能，降低机体的抵抗力，在产生抗毒作用的同时，易造成细菌或病毒感染的扩散，,必须合用有效而足量的抗生素,，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,34,医学课件ppt,Q&A:34医学课件ppt,3. 防止某些炎症的后遗症,如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。,对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,目的：,防止组织过度破坏、粘连及疤痕的形成。早期应用减轻炎症渗出，晚期应用防止粘连或疤痕的形成，避免功能损害。,35,医学课件ppt,3. 防止某些炎症的后遗症35医学课件ppt,重度急性呼吸道感染,（,severe acute respiratory syndrome,SARS,）,传染性非典型肺炎。,病因：,由传染性极强的冠状病毒引起的肺部感染，引起肺组织损伤，后期肺纤维化。,治疗：,氢化可的松2mg/kg，每6小时1次，或4mg/kg，每8小时1次静滴，当临床症状明显改善后，在1周内逐步减量。对于严重和迅速恶化的病例，使用甲基强的松龙10mg/kg，每24小时1次，连续2天，然后继以如前的氢化可的松治疗。,机制：,发挥抗炎作用（早期），减少渗出。,发挥抗炎作用（后期），防止或减轻肺纤维化的形成。,发挥抗免疫作用，减轻病理性损害。,发挥抗毒作用，减轻毒素对机体损害。,重度急性呼吸道感染（severe acute respira,4. 休克：,对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。,过敏性休克,(,次选,),，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量,）,37,医学课件ppt,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：,与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：,支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。,器官移植排斥反应：,与环孢素(,免疫抑制药,)合用可增效。,38,医学课件ppt,5. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。自身免疫,6. 血液病：,能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。,7. 皮肤病：,局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。,8、肿瘤：急性白血病、乳腺癌、前列腺癌,39,医学课件ppt,6. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。,长期大剂量使用引起的ADR：,1. 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症）,由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,40,医学课件ppt,【不良反应】二大类：久用所致，停药所致。 一般不需要特,41,医学课件ppt,41医学课件ppt,2. 诱发或加重感染,糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。,白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,42,医学课件ppt,2. 诱发或加重感染42医学课件ppt,3,. 诱发或加重胃和十二指肠溃疡,刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。,与水杨酸类合用更易发生。,43,医学课件ppt,3. 诱发或加重胃和十二指肠溃疡可诱发或加重胃和十二指肠溃,4. 骨质疏松、延缓伤口愈合,减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐,抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合,5. 延缓生长,抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎,44,医学课件ppt,4. 骨质疏松、延缓伤口愈合5. 延缓生长44医学课件p,6. 神经精神异常：,可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。,7.,心血管系统并发症,：,水钠潴留-高血压、动脉粥样硬化；,45,医学课件ppt,6. 神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。4,停药反应,1,. 肾上腺皮质萎缩和功能不全,原因：,长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。,46,医学课件ppt,停药反应1. 肾上腺皮质萎缩和功能不全46医学课件ppt,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）,措施：长期用药需逐渐减量停药; 停药前加用ACTH或采取隔日给药。,停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,47,医学课件ppt,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重,2、,反跳、停药症状,指病人症状基本控制后，,突然停药或减量过快，,引起原病复发或恶化的现象。,发热，肌痛，关节痛等,48,医学课件ppt,2、反跳、停药症状指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，,禁忌症,抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,49,医学课件ppt,禁忌症 当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡,用法和疗程,1. 大剂量突击疗法：,用于严重中毒性感染及各种休克。,2. 一般剂量长期疗法：,用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病,。,每日晨给药法：每日,上午,7,8,时,给药1,次,，用短效的可的松和氢化可的松；,隔晨给药法：,需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完,，中效的泼尼松和泼尼松龙。,3. 小剂量替代疗法：,用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。,50,医学课件ppt,用法和疗程3. 小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾,隔日疗法药动学特性比较,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素泼尼松,51,医学课件ppt,隔日疗法药动学特性比较血浆17-羟类固醇ug/100ml正常,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,52,医学课件ppt,隔日疗法药动学特性比较长效激素地塞米松208AM4PM12,Mineralocorticoids, MC,醛固酮、去氧皮质酮：,主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；,用于慢性肾上腺皮质功能不全，纠正失水、失钠、和钾潴留等，维持水电解质平衡。,53,医学课件ppt,Mineralocorticoids, MC醛固酮、去氧皮质,皮质激素抑制药,米托坦,（mitotane）,抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。,主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。,不良反应：消化系，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。,54,医学课件ppt,皮质激素抑制药米托坦（mitotane）54医学课件ppt,皮质激素抑制药,美替拉酮,（mityrapone),甲吡酮,11-,羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。,用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。,不良反应：消化系，嗜睡，头痛，皮疹等。,55,医学课件ppt,皮质激素抑制药美替拉酮（mityrapone) 甲吡酮55,