复发胶质瘤诊疗探讨课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,复发胶质瘤诊疗探讨,复发胶质瘤诊疗探讨,复发胶质瘤概述,01,复发胶质瘤的治疗,02,Contents,目,录,复发胶质瘤概述01复发胶质瘤的治疗02Contents目录,2,复发胶质瘤概述,01,复发胶质瘤的治疗,02,Contents,目,录,复发胶质瘤概述01复发胶质瘤的治疗02Contents目录,3,复发胶质瘤概述,胶质瘤复发或进展,是指在治疗过程临床症状恶化，影像学表现为明显肿瘤增大和,/,或出现新的肿瘤病灶,。,2.,中华,医学杂志，,2016,，,96(7),：,485-509.,由于高级别胶质瘤呈浸润性生长，,复发率几乎高达,100,%,1,WHO,级胶质瘤患者,复发后中位生存期为,39 47,周、,级仅为,25 30,周,2,高级别,胶质瘤复发的,概率及预后,低级别,胶质瘤复发的,概率及预后,1.,吕冬芳,.,复发脑胶质瘤的诊断与治疗进展,.,临床误诊误治,.2013;26(11):96-99.,低级别胶质瘤一般呈连续缓慢的局限性生长，在生长过程中可逐渐呈现侵袭性生长的特性，并可能发展成为高级别胶质瘤,2,复发胶质瘤概述胶质瘤复发或进展是指在治疗过程临床症状恶化，影,胶质瘤复发的诊断,随着治疗措施的进步以及对于胶质瘤影像学研究的深入，有关胶质瘤复发的诊断标准逐步清晰，,病理学诊断仍是判断复发的金标准,目前公认的胶质瘤复发的影像学诊断标准为,RANO,标准,：,进展（,PD,）,T1+,增强,增加,25%*,T2/FLAIR,增加,*,新增病灶,可见,*,皮质激素应用,不作为,标准,#,临床表现,恶化,*,判断标准所需条件,以上任何一项,含,*,的项目出现任何一项即判定,进展,;,#,不,作为标准：如无临床恶化，单纯皮质激素用量的增加不能判定,进展,c,1.,中华,医学杂志，,2016,，,96(7),：,485-509.,RANO,标准,胶质瘤复发的诊断随着治疗措施的进步以及对于胶质瘤影像学研究的,胶质瘤复发诊断时需注意区分假性进展,1. Chun-ming,et al. Combined modality therapy of recurrent glioma.J Clin Neurosurg. 2012;9(2):88-90.,2.,Lancet Oncol 2008; 9:,45361,假性进展,1,胶质瘤患者在放疗后很快出现原有影像学增强病灶面积变大的现象，甚至出现新的影像学增强病变，但未经任何进一步治疗即可逐渐减退，这一表现酷似肿瘤进展，被称为,假性,进展,1,特点及相关因素,2,假性进展即使不予额外治疗，这种病变也可缩小或保持稳定，且常无临床,表现,相关因素：,与化疗的加用尤其是替膜唑胺的应用有关,与照射剂量有关,与治疗的强度有关,与年龄及照射体积关系不大,胶质瘤复发诊断时需注意区分假性进展1. Chun-ming,Sanghera,P et al,. Pseudoprogression,following chemoradiotherapy for glioblastoma multiforme.Can.J.Neurol.Sci.2010;37:36-42,假性进展患者比例（,%,）,假性进展占早期疾病进展的患者比例达,32%-64%,在一项回顾性研究中，研究者总结了,2007,年,2010,年关于假性进展发生率的主要研究结果，如图所示，不同研究中假性进展占早期进展患者的比例可达,32%-64%,。 不同研究中的发生率差异与缺乏确切的判定标准有关。,不同研究中假性进展的患者比例,Sanghera P et al. Pseudoprogre,与真性进展相比，发生假性进展,的患者,预后更,佳,一,项回顾性研究，用于确定假性进展的发生率以及假性进展对预后的影响。共纳入了,111,例新诊断,GBM,患者（患者平均年龄,58,岁，中位随访期,55,周）。同步放化疗期泰道,剂量为,75mg /m,2,/d,，连续治疗,42,天；辅助治疗期泰道,剂量为,150-200mg /m,2,/d,，每,28,天为一周期，周期第,1-5,天口服。主要研究终点为总生存率。,假性进展患者、未出现早期进展患者、以及真性进展患者的中位生存期分别为,124.9,周、,67.3,周和,36.0,周（,P=0.0056,）,假性进展患者与真性进展患者生存率差异显著（,P=0.0286,）,Sanghera,P et al,. Pseudoprogression,following chemoradiotherapy for glioblastoma multiforme.Can.J.Neurol.Sci.2010;37:36-42,与真性进展相比，发生假性进展的患者预后更佳一项回顾性研究，用,如何区分假性进展和肿瘤复发,肿瘤复发,假性进展,发生时间,任何时间,多见于放化疗后,3,个月内，少数病人可见于,10,个月内,临床症状,恶化,不变或恶化,MRI,增强,多病灶和胼胝体受侵通常是复发,大片的长,T1,和长,T2,异常信号灶，内有不规则的,gadolinium,强化灶，占位效应明显。瑞士奶酪样表现（,Swiss cheese-like,）,MRI,灌注,通常高灌注,通常低灌注,MRI,波谱,Cho/NAA,，,Cho/Cr,较高，常高于,1.71,Cho/NAA,，,Cho/Cr,较低，常低于,1.71,DWI,高信号,比肿瘤信号低,葡萄糖,PET,通常高代谢,高代谢或低代谢,11C-methionin,和,18F-FLT,等示踪剂,PET,高代谢,低代谢,中华医学杂志，,2016,，,96(7),：,485-509.,如何区分假性进展和肿瘤复发肿瘤复发假性进展发生时间任何时间,假性进展的出现提示放化疗敏感，应继续辅助化疗,若,患者在化,/,放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应,继续使用替莫唑胺辅助化疗,若患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检,/,手术,若活检,/,术中发现病变主要为坏死灶，则应继续替莫唑胺辅助化疗,中华医学杂志，,2013, 93(31),：,2418-2449.,假性进展的出现提示放化疗敏感，应继续辅助化疗若患者在化/放综,若患者诊断为胶质瘤复发或进展，应如何治疗？,若患者诊断为胶质瘤复发或进展，应如何治疗？,复发胶质瘤概述,01,复发胶质瘤的治疗,02,Contents,目,录,复发后为高级别胶质瘤的治疗,复发后为低级别胶质瘤的治疗,复发胶质瘤概述01复发胶质瘤的治疗02Contents目录复,12,MDT,多学科治疗,弥漫性低级别胶质瘤如果复发后仍未低级别胶质瘤，治疗方案参照低级别胶质瘤治疗,如果复发后进展为高级别胶质瘤，治疗方案参照高级别胶质瘤治疗,复发胶质瘤治疗较为复杂，需要多学科参与，建议采用,MDT,诊疗模式,手术,治疗,再次放射治疗,化学治疗,靶向治疗,其他治疗,肿瘤治疗电场治疗,生物治疗（如免疫治疗等）,中华医学杂志，,2016,，,96(7),：,485-509.,MDT多学科治疗弥漫性低级别胶质瘤如果复发后仍未低级别胶,手 术,复发,脑胶质瘤,的手术治疗,仍有争议,复发胶质瘤再次手术的,作用,进一步明确复发后肿瘤病理学及分子病理学诊断,缓解占位效应,利于后续化疗及和（或）再次放疗的进行,减少糖皮质激素的应用,延长患者的生存期,满足以下条件的复发胶质瘤患者，建议进行再次手术,KPS,评分,70,肿瘤位于非功能区,肿瘤体积,适中,复发距初次手术间隔时间不宜过短,中华医学杂志，,2016,，,96(7),：,485-509.,KPS70,肿瘤位于非功能区的患者,肿瘤体积较小（,50cc,）,未侵犯室管膜区,手 术复发脑胶质瘤的手术治疗仍有争议中华医学杂志，2016,放 疗,目前对于复发高级别胶质瘤进行再次放疗缺乏前瞻性研究结果,再次,放疗是否作为复发脑胶质瘤的常规治疗,手段,仍然,颇具,争议,放疗,相关脑坏死,神经认知功能损伤,首次放疗后复发的有效性,放疗方式和间隔时间,放射,外科很少运用，,3036 Gy,，,23.5,Gy/f,间隔时间,：,6,月，,12,月,放疗指征,病灶较小且,KPS,评分较高的复发患者,选择现代高精度放疗,（如立体定向分割放疗）,作为,姑息治疗的选择方案,（,IV,级证据）,放 疗目前对于复发高级别胶质瘤进行再次放疗缺乏前瞻性研究结,化 疗,亚硝基脲,(BCNU, CCNU, ACNU),地位发生变化：高,-,低,-,高,复发患者：,PFS-6 17.5%-61.5%，median OS 6.0-11.1 months,TMZ,TMZ,优于甲基苄基（,60%,用过亚硝基脲）,PFS-6 21,% vs. 8,%,median,OS,延长,1.5 months,化 疗亚硝基脲 (BCNU, CCNU, ACNU),化 疗,化 疗,TKI （afatinib）：,negative,VEGF,单抗：贝伐单抗，增敏（,WHO III and IV,）,单纯放疗：,PFS,4 months，median,OS,8.3months,联合放疗：,PFS,6 months，median,OS,11months,贝,伐单抗过程中进行再次放疗后能够延长患者复发后,OS,和,DFS（IV,级证据,）,贝,伐单抗（,III,级证据），,6,个月,DFS,为,29%-64%,贝,伐单抗联合化疗（洛莫司汀），,OS,提高,9,月,短暂,好转后恶化，影像学综合评定，鉴别假性,进展,靶向,治疗,靶向治疗,其他治疗,电场治疗：,2011,年,FDA,批准，,NCCN,指南,NovoTTF-100A，,中频低场强，与挽救性化疗相当,APG101：,CD95 ligand-binding fusion protein,单纯,放疗,：,PFS-6,3.8%, median PFS 2.5m,，,median OS 11.5m,联合放疗：,PFS-6 20.7%, median PFS 4.5m,median OS 11.5m,生物治疗：,参加临床实验,其他治疗电场治疗：2011年FDA批准，NCCN指南,复发后为高级别胶质瘤的治疗,复发后为高级别胶质瘤的治疗,20,指南推荐复发患者根据既往治疗情况选择不同治疗方案,复发高级别胶质瘤,之前,未接受化疗,之前,接受过化疗,替莫唑胺同步放化疗和辅助化疗标准治疗方案,单药治疗方案,（如，,TMZ,剂量密度方案）,联合治疗方案,（如，,TMZ,为基础的方案，,PCV,方案，铂类为基础的方案等）,抗血管治疗,同“之前接受过化疗”,患者治疗,支持治疗或参加临床试验,其他治疗方案,（如，电场治疗或生物治疗等）,指南推荐复发患者根据既往治疗情况选择不同治疗方案复发高级别胶,放 疗,11 rHGG after primary surgery and,RT,fSRT: 30 to 42Gy in 2.5- to 3.75Gy/f,sunitinib: 37.5,mg,qd,Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 90, No. 2, pp. 369e375, 2014,1 patient a nearly CR, 4 patients SD for9m,2 patients alive and progression-free3y,6-month PFS,was 45,%,放 疗 11 rHGG after primar,放 疗,128,rHGG,median dose 15,Gy,(622,Gy),for s-SRS,23,Gy,(1228Gy,),median 3f,for,m-SRS,Neurol Sci (2015),36:14311440.,Median survival following SRS was,11.5,m.,1-, 2-, and 3-years,OS,was 48, 20, and,17%.,Prognosis factors: age40 y,salvage surgery,before SRS, and other post-SRS therapies (second-line,chemotherapy,and/or surgery,),放 疗 128 rHGG Neurol Sci,既往治疗未进行化疗的,GBM,患者：,TMZ,治疗显著提高总生存和无进展生存率,泰道,治疗,既往未接受,TMZ,化疗,的复发,GBM,显著提高总生存和,无进展,生存率,Yung,WK,et al,A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse .,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.,一项多中心、开放性、,II,期对照研究，,225,名复发,GBM,患者随机分为替莫唑胺组,(n=112),和甲基苄肼组,(n=113),，替莫唑胺用药剂量,200mg/m,2,/,天，或,150mg/m,2,/,天，持续给药,5,天，每,28,天为一周期；甲基苄肼剂量为,150mg/m,2,/,天，或,125mg/m,2,/,天,，持续给药,28,天，每,56,天为一周期。主要研究终点是,6,个月无进展生存率。,泰道,(,替莫唑胺,),组和甲基苄肼组患者的,6,个月无进展生存期分别为,21,%,和,8%,。,P=0.008,。,泰,道,(,替莫唑胺,),组的,6,个月生存率为,60,%,，显著高于甲基苄肼组的,44%,，,P=0.019,。,泰,道,(,替莫唑胺,),组总生存率优势于试验开始后,46,个月出现，至少持续,8,个月,。,既往治疗未进行化疗的GBM患者：TMZ治疗显著提高总生存和,既往,治疗未进行化疗,的高级别胶质瘤患者,：,TMZ,治疗显著,提高无,进展,生存率，,优于,PCV,方案,Brada,M et al.Temozolomide Versus Procarbazine,Lomustine,and Vincristine in Recurrent High-Grade Glioma.J Clin oncol 2010 28:4601-4608.,TMZ-5,组和,PCV,组患者的,6,个月无进展生存率分别为,46.9%,和,34.5%,（,P=0.038,）,一项多中心，随机对照,III,期临床研究，,447,例复发高级别脑胶质瘤患者（,GBM277,例，,AA53,例），既往均未接受过化疗。所有患者随机分为三,组，,PCV,组、,TMZ-5,组（,5/28,方案，,200mg/m,2,/,天）和,TMZ-21,组（,21/28,方案，,100mg/m,2,/,天,），持续,治疗,6,个周期或至疾病进展。主要研究终点为总生存率和,12,周无进展生存率。,泰道,治疗,既往未接受,TMZ,化疗,的复发高级别胶质瘤患者,显著提高总生存无,进展,生存率，优于,PCV,方案,既往治疗未进行化疗的高级别胶质瘤患者：TMZ治疗显著提高无,既往进行化疗的患者,P,0.001,p,=0.089,Meta,分析，,15,个期临床,研究，,902,例,复发,GBM,7,个,研究,，,500,例,患者,，,标准,方案治疗（,150-200mg/m,2,，,d1-5，q28,）,8,个,研究,，,402,例,患者,，,剂量,密度方案治疗,（,100mg/m,2,；,100mg/m,2,）,p,=0.037,既往进行化疗的患者P2,年的或病变灶在早期放疗目标之外的或复发灶大小形状提示预后较好的患者,或,姑息疗法,/,支持,疗法,分级,体外放疗,或,放疗,+,化疗,*,或,化疗,*,无,早期分级体外放疗,*化疗方案有：,替莫唑,胺（既往未接受过替莫唑胺化疗）,洛莫司汀 或 卡莫斯汀,联合,PCV,铂类为基础,的方案,2015 NCCN,中枢神经系统肿瘤,指南,推荐,复发或进展低,级别胶质瘤,的化疗方案,复发低级别胶质瘤根据患者情况不同实施个体化治疗不可手术切除,放 疗,J Neurooncol (2015) 125:609630,PFS was,improved in those who received radiotherapy,after initial surgery,OS,was similar,between groups,re-irradiation,of recurrent,LGGs, PFS,of 12,m, OS 2223 m,post-operative,RT,no difference,in PFS and OS,vs. no,post-operative radiation therapy,patients receiving,intra-operative radiation,at recurrence,improve post-recurrence survival vs. receiving conventional,therapy.,Is,there any benefit of giving radiation at,recurrence if,not radiated previously,?,Is,there a benefit to re-irradiation for recurrent LGGs,?,In extensive resection, does post-op RT improve survival for recurrent LGG?,Does intra-operative radiation improve survival as compared to conventional therapy in recurrent LGG?,放 疗J Neurooncol (2015) 125:60,一,项回顾性研究显示：,既往,未接受,过,TMZ,化疗的低级别复发患者接受,TMZ,化疗安全有效,Chamberlain,MC,. Cancer. 2008,;113(5,):1019-24.,一项回顾性研究，纳入,22,例未进行过化疗的复发,II,级胶质瘤患者，其中,19,例星形细胞瘤，,3,例少突星形细胞瘤，化疗方案：,28,天为一周期，,1-5,天,150-200mg/m,2,/,天。每,2,个周期进行,MRI,随访，若疾病稳定或缓解，继续进行化疗，中位化疗周期为,14,个,周期。,结论：复发低级别胶质瘤中使用,TMZ,有效，且毒性可耐受。,无进展生存期,中位,PFS,14.5,个月,6,个月,PFS,64%,12,个月,PFS,64%,18,个月,PFS,41%,24,个月,PFS,27%,一项回顾性研究显示：既往未接受过TMZ化疗的低级别复发患者,总结,胶质瘤复发率较高，高级别胶质瘤成浸润性生长，预后较差,胶质瘤复发诊断,病理学诊断是判断复发的金标准,影像学标准为,RANO,标准,胶质瘤复发诊断时需注意区分假性进展，发生假性进展的患者预后更佳，应维持替莫唑胺辅助化疗,复发胶质瘤挽救治疗需,MDT,手术,：,主要方法，很多,患者无手术指,征,放疗：,未,达成,共识，部分可选择精确放疗作为姑息治疗方案,化疗：,重要的一种辅助治疗,未,行化疗者，,TMZ,同步放化疗及辅助化疗方案（,STUPP,方案）（,I,级证据）,放疗,后病情进展的间变性少突胶质细胞瘤患者,，,1p/19q,联合性缺失，,推荐,PCV,化疗，其次,TMZ（I,级证据,）,放化疗均失败，密集,方案或联合,方案,总结胶质瘤复发率较高，高级别胶质瘤成浸润性生长，预后较差,复发胶质瘤诊疗探讨课件,37,