药物性肝损害课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,药物性肝损害,机制、诊断和防治,1,药物性肝损害1,一片思诺斯导致,ALT,升高超过,1000U,干扰素诱发重度慢性肝炎,一起由,“,乌发丸,”,引发的医疗纠纷,“,龙胆泄肝丸,”,中毒事件引发的思考,2,一片思诺斯导致ALT升高超过1000U2,定义：,药物性肝病损害（,drug inuced liver injury, DILI,），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的,2,，占暴发性肝功能衰竭中的,10,20,。,3,定义：3,1.,中、草药没有毒性作用；,2.,有毒的药物才会损害肝脏；,3.,药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；,4.,药物都是在肝脏里代谢解毒的；,5.,药物可以损害肝脏，但并不严重；,6.,药物的毒性作用是可以预测的；,7.,药物性肝损害一定出现在用药后不久；,8.,药物引起的毒副作用（,ADR,）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,4,1. 中、草药没有毒性作用；4,内 容,一、药物性肝损害的流行病学,二、肝脏如何处理化学物质,三、药物性肝损害的发生机制,四、药物性肝炎的诊断,五、药物性肝炎的预防,六、药物性肝炎的处理,七、,甘草酸制剂的护肝作用,5,内 容5,一、药物性肝损害的流行病学,6,一、药物性肝损害的流行病学6,据报道,900,多种药物和化学毒素以及越来越,多的中草药可引起药物性肝病,药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占,20-40%,全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总,发生率达到,3-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,药物性肝病的发生率,7,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越Lewis JH.,每年,14 /100,000,位居民发生,DILI,其中,12%,需要住院，,6 %,死亡,发病率是每年上报,DILI,的,16,倍,但仍然可能低于实际数量,Hepatology 2002;36:451-455.,法国,Sgro,等,1997,2000,调查,81301,例居民,8, 每年14 /100,000位居民发生DILI法国Sgro,几种药物引起肝病的发生率,发生率,（,1/100,000,例病人,),异烟肼、氯丙嗪、丹曲林,200-2000,雌激素,10-25,酮康唑,5-50,双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林,1-10,阿莫西林,/,克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林,0.5-3,米诺环素,0.1-1,姚光弼,主编,.,临床肝脏病学,.,上海科学技术出版社, 2004.3, P514,药 物,9,几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异,药源性肝损,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的,10,15%,，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,陈成伟主编,.,药物与中毒性肝病,.,第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5,10,药源性肝损 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应,其它肝炎,90,其它肝炎,60,一般人群中,10,的肝炎为药物性肝损害,老年人群中,40,的肝炎为药物性肝损害,陈成伟主编,.,药物与中毒性肝病,.,第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5,11,其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10的肝炎为药物性,50%,死亡,药物性,25,美国,15,25,的暴发性肝功能衰竭由药物不,良反应引起，病死率高达,50,陈成伟主编,.,药物与中毒性肝病,.,第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5,12,50% 死亡药物性25美国1525的暴发性肝功能衰竭,因素,影响,举例,年龄,60,岁易患，病情重,儿童多见,异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类,性别,女性多见,男性多见,氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬,阿莫西林,/,克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤,剂量,血浓度与剂量有关,部分与剂量有关,增加肝脏纤维化,某些草药,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,甲氨喋呤、维生素,A,遗传,家族史,与,HLA,明显有关,线粒体缺陷、家族史,氟烷、苯妥英钠、磺胺类,阿莫西林,/,克拉维酸,丙戊酸,其他反应,交叉过敏反应,异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬,药物性肝病的易患因素,(1),Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,13,因素影响举例年龄60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、,因素,影响,举例,酗酒,肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,肥胖,增加发生率,氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤,饥饿,增加发生率,对乙酰氨基酚,肝脏病,增加肝损伤,海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬,糖尿病,增加肝纤维化,甲氨喋呤,HIV/,艾滋病,过敏反应增加,磺胺药,肾功能减退,增加肝毒性、纤维化,四环素、甲氨喋呤,合并用药,异烟肼、磺胺,对乙酰氨基酚,肝移植,增加血管毒性,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,药物性肝病的易患因素,(2),Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,14,因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基,二、肝脏如何处理化学物质,15,二、肝脏如何处理化学物质15,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行,“,处理,”,为什么不是,“,灭活,”,或,“,解毒,”,，而是,“,处理,”,？,16,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”16,I,相反应,药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ：,-OH,、,-SH,、,-NH,2,、,-COOH,代谢产物通常无活性,可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外,II,相反应,进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物,结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,17,I相反应药物的代谢转化17,CYP450,超家族的命名：家族、亚家族、同功酶,家族,例：,CYP1,亚家族,例：,CYP3A4,同功酶,例：,CYP2C2,CYP450,广泛存在于动物、植物、真菌和细菌,人体内,肝细胞中,CYP450,含量最高，其他组织细,胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等,1,相药酶,细胞色素,P450(CYP450),18, CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶1相药酶,CYP450,分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线,粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质,参与药物代谢的重要的,P450,有：,CPY1A2,、,CPY2,、,CPY3A,对,P450,而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代,谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等,P450,催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，,羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱,氨、脱氢和脱卤素,1,相药酶,细胞色素,P450(CYP450),19, CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和,20,20,CYP450,对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可,能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质,CYP450,本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性,的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物,影响,P450,活性的因素：,食物、营养和环境,年龄、性别、内分泌,肝病，其他疾病,遗传因素,CYP450,具有遗传多态性,1,相药酶,细胞色素,P450(CYP450),21, CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物,2,相药酶的主要作用为结合反应,参与,2,相反应的酶主要有：谷胱甘肽,S,转移酶、葡萄糖醛酸,转移酶、环氧化物水解酶等,2,相反应与,1,相药物代谢是一个连续的过程,2,相结合的过程为,1,相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙,酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团,化学结合分高能力和低能力两组：,高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等,低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2,相药酶,结合反应酶,22, 2相药酶的主要作用为结合反应2相药酶结合反应酶22,三、药物性肝损害的发生机制,23,三、药物性肝损害的发生机制23,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂,还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物,被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）,、斑蝥,无论是,FDA,还是,SFDA,，都慎重地批准“毒药”上市,24,直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂24,释出酶类,药物,大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合,肝细胞,P450,亲电子基团,自由基,氧自由基（,O,2,）,膜破坏,释出溶酶体酶,损害肝细胞结构和功能,Ca,+,自稳机制,膜泵系统,线粒体,细胞骨架破坏,细胞死亡,诱导脂质过氧化,25,释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450损,可预测性,剂量依赖性,首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常,是固定和短暂的,暴露人群中肝损伤发病率高,在实验动物模型上可复制,代表药物：对乙酰氨基酚,(,扑热息痛,),、四氯化,碳、氯仿, 2-,硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用特点,26, 可预测性直接毒性作用特点26,“,间接,”,毒性作用,药物经过,1,相药酶催化后变为有毒或毒性增加,具有解毒作用的,1,相酶先天或后天缺乏,1,相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反,2,相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,27,“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加2,“,增毒,”,CYP450,P450,诱导剂（药）,P450,抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,28,“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）,“,减毒,”,CYP450,P450,诱导剂（药）,P450,抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,29,“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）,“,间接,”,毒性作用,药物经过,1,相药酶催化后变为有毒或毒性增加,具有解毒作用的,1,相酶先天或后天缺乏,1,相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反,2,相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,30,“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加3,免疫,“,毒性,”,作用（,1,）,特点：,1.,不可预测性；,2,.,仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族,集聚现象；,3.,与用药剂量和疗程无关；,4.,在实验动物模型上常无法复制；,5.,具有免疫异常的指征；,6.,可有,肝外,组织器官损害的表现。,31,免疫“毒性”作用（1）特点：31,免疫,“,毒性,”,作用（,2,）,依据：,1.,使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等,“,肝外表现,”,；,2.,血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合,物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有,药物相关的自身抗体,，或致敏,T,淋巴细胞,；,3.,肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形,成等,。,32,免疫“毒性”作用（2）依据：32,免疫,“,毒性,”,作用（,3,）,典型药物性肝炎,氟烷肝炎,：,1.,可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎,；,2.,肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般,在用药后的,28,天内出现肝损，,3.,女性和过度肥胖者易发；,4.,患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高,、,肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性,、,抗体可与多种,肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素,P450 2E1,、,GRP94,等,5.,在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性,抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有,这种抗体。,33,免疫“毒性”作用（3）典型药物性肝炎氟烷肝炎 ：33,四、药物性肝损害的诊断,34,四、药物性肝损害的诊断34,急性肝细胞损伤,胆汁淤积型,慢性肝炎,肝血管病变,脂肪肝,肝磷脂病,肉芽肿性肝炎,肝脏肿瘤,特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,35,急性肝细胞损伤药物性肝损伤的临床类型35,病史：,用药史。重要的是使用了何种药物，而不,完全是使用药物的时间、剂量、给药途径,等。用药,史的定位时间不得小于,6,个月,过去史，尤其是药物过敏史,其他变态反应性疾病史（,过敏体质者）,36,病史：36,临床表现：,肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、,黄疸，等,可有发热,可有皮疹：典型和非典型的药物疹,重型肝炎的表现,其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,37,临床表现：37,辅助检查：,肝功能损害的实验室指标：,ALT,、胆红素、,GGT,、,ALP,，其他,外周血,嗜酸性粒细胞计数可升高,血清中非特异性抗体阳性,肝活组织检查：,肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有,大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物,性肝炎的诊断。,关于药物激发试验,38,辅助检查：38,基本条件,有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特,异质者多为,1-5,周，代谢特异质性者短则数周、,数月，长则,1,年以上,排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常,一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清,ALT,应于,23,周后开始逐步下降，并于,30,天内不再上升，,其他血清肝功能指标亦应有所改善,39,基本条件39,参考条件,“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴,结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断,血象显示嗜酸性粒细胞增多,(,大于,6%),免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑,制试验及,(,或,),淋巴细胞转化试验阳性,药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的,区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯,性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉,芽肿性肝炎等,偶尔因再次给药，迅速激发病变复发,40,参考条件40,1687,起药物性肝病起因药分类,抗生素,371(21.99%,）,解热镇痛剂,200(11.86%),消化病药物,124(7.35%),化疗药,122(7.23%),心血管用药,109(6.46%),精神科用药,101(5.99%),一般市售药,97(5.75%),中药,80(4.74%),激素制剂,78(4.62%),抗过敏剂,63( 3.73%),其它,68(4.03%),抗凝药,61(3.62%),抗癌剂,48(2.85%),糖尿病用药,47(2.79%),神经科用药,30(1.78%),维生素制剂,13(0.77%),抗真菌剂,13(0.77%),保健药,12(0.71%),痛风用药,12(0.71%),降血脂药,11(0.65%),非治疗药,9(0.53%),呼吸病用药,6(0.36%),免疫抑制剂,6(0.36%),泌尿生殖系用药,4(0.24%),骨代谢改善药,2(0.12%),引起肝损伤的化学药物,41,1687起药物性肝病起因药分类抗生素,雷公藤,昆明山海棠,千里光,苍耳子,艾叶,蓖麻子,一叶秋,油桐子,黑面叶,相思子,望江南子,野百合,鱼藤,合欢皮,猪屎豆,苦楝子,苦楝皮,贯众,钩吻,及己,黄药子,藤黄,大风子,常山,薄荷,棉花子,喜树,马桑叶,冬青叶,地榆,小柴胡汤,麻黄,大白屈菜,石蚕属植物,金不换,阔叶灌丛叶,鼠李糖,番泻叶,芫花,土荆芥,萱草根,丁香,天花粉,2000,年版中国药典,常见损害肝脏的中草药（部分）,42,雷公藤苦楝子 小柴胡汤2000年版中国药典常见损害肝脏的中,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何,2,项者可以确诊。,43,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物,几个需要重视的临床问题,1.,关于药物性肝炎,“,潜伏期,”,的问题；,2.,药物性肝炎在,“,不明原因肝损害,”,中的比例；,3.,药物引起的重型肝炎；,4.,“,药物熱,”,与药物性肝炎的发热表现；,5.,肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；,6.,滥用药物的现状与后果；,7.,药物配置过程中的外泄与药物的危害；,8.,特殊工种的流行病学意义。,44,几个需要重视的临床问题1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题；,五、药物性肝损害的预防,45,五、药物性肝损害的预防45,药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？,如何预防？,预防策略：,1.,仔细询问药物过敏史；,2.,选择性用药；,3.,药物配伍艺术；,4.,减少同时使用的药物的种类。,46,药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？46,不容忽略的几个问题,药物大多数是在肝脏代谢,药物间的相互作用的不可预测,药物的直接损害作用,药品制剂的纯度,47,不容忽略的几个问题 药物大多数是在肝脏代谢47,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：,1.,抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；,2.,抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；,3.,器官移植后使用抗排异药物；,4.,长期使用降糖药；,5.,长期使用治疗甲亢的药物。,抗菌药？镇静安眠药？,48,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：48,六、药物性肝损害的处理,49,六、药物性肝损害的处理49,处理原则：,1.,确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；,2.,在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；,3.,合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；,4.,重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行,肝移植；,5.,慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,50,处理原则： 50,治疗措施：,1.,急性中毒时的透析治疗；,2.,肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药,3.,利胆、退黄药物；,4.,保护和维持肝脏功能；,5.,合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；,6.,积极有效地治疗药物性重型肝炎,;,7.,特殊药物中毒的特殊治疗：,如异烟肼引起的肝,炎可用较大剂量的维生素,B6,静点,。,51,治疗措施： 51,必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？,1.,抗结核治疗过程中出现的尴尬；,2.,肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；,3.,器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；,4.,长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；,5.,原有肝损害患者的用药问题。,52,必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 52,七、甘草酸制剂的护肝作用,53,七、甘草酸制剂的护肝作用53,甘草的秘密,天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？,为什么“甘草”会倍受医生关注？,明确的抗炎保肝作用,广泛应用于各类肝损伤治疗,54,甘草的秘密天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”,认识甘草,甘草为,豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期,6,7,月，果期,7,9,月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。,55,认识甘草 甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮,认识甘草,神农本草经,记载，,甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,56,认识甘草 神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低,57,57,58,58,59,59,甘草酸制剂概述,甘草酸苷是甘草的主要药理成份,由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛,酸组成,甘草酸制剂具有多种药理作用,60,甘草酸制剂概述 甘草酸苷是甘草的主要药理成份60,Ref. 1) Alternative Medicine Review Volume 10, Number 3 September 2005: P230-0237,2) Xiu-Ping Shen et al., Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics, 2007;7(3): P181-200,3) R.A.Isbrucker, G.A. Burdock / Regulatory Toxicology and Pharmacology, 46 (2006): P167-192,（一级代谢产物及有效活性成分）,甘草酸苷（美能）结构式,61,Ref. 1) Alternative Medicine R,抗炎、保护细胞膜,调节免疫,解毒、抗氧化、清除自由基,对内源性类固醇的影响,抗肝纤维化,美能具有多种肝细胞保护机制,62, 抗炎、保护细胞膜美能具有多种肝细胞保护机制62,美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤,药物分布,动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为,肝脏,，占,73,%,1,代谢与排泄,不经过肝药酶代谢，药物相互作用少,2,；,极少经肾脏代谢,1-2,，,主要经粪便排泄,。,慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清半衰期为,8-9,小时,其他脏器,肝脏,Ref: 1.,美能针剂说明书,2.Isbrucker RA et al,. Regulatory toxicology and pharmacology. 2006;46:167-192.,63,美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤 药物分布代谢与排泄其他脏器,美能抑制肝脏,P450,酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤,Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury,：,inhibition of cytochrome P450 2EI expression J,Pharmacol Res,，,2002,，,46,：,221,美能对,CYP450 2E1,型的抑制，且成剂量依赖性。,*,*,*,P,0.01,64,美能抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤,美能对,CYP450 1A1,型的抑制作用,Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cells J,Toxicology,，,2003,，,188,：,211,P,0.05,65,美能对CYP450 1A1型的抑制作用Inhibition,美能可诱生内源性的,GSH,，防治药物性肝损伤,Hepatoprotective effects of 18beta-glycyrrhetinic acid on carbon tetrachloride-induced liver injury,：,inhibition of cytochrome P450 2EI expressionJ,Pharmacol Res,，,2002,，,46,：,221,*,P,0.01,GA,的预处理可有效降低,GSH,的水平，且呈剂量依赖性。,66,美能可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤 Hepatop,美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤,Inhibition of glycyrrhizic acid on aflatoxin B1-induced cytotoxicity in hepatoma cellsJ,Toxicology,，,2003,，,188,：,211,GA,（,20,M,）时可显著提高,GST,的活性，且和对照组比有统计学意义，,P,0.05,。,67,美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时期，防治,美能,通过抑制肝细胞色素,P450,酶的活性，增加,GSH,水平，提高,GST,活性，抗氧化，清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。,硫醇脲酸,排出体外,药物,美能,甘氨酸,半胱氨酸,+,氧化、羟化物,GSSG,药物代谢中间体,与,GSH,结合物,GSH-P,X,GSH-R,X,酶,+,美能,美能,肝细胞色素,P450,酶系,GSH,GST,68,美能通过抑制肝细胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提,美能有效防治药物性肝损伤,化疗后美能对肝脏功能损害的逆转,第四军医大学学报,2004,；,25(12),美能对化疗后肝损害的逆转,P,0.05,69,美能有效防治药物性肝损伤化疗后美能对肝脏功能损害的逆转第四,复方甘草甜素对抗结核治疗的药物性肝炎的预防效果观察，,中国防痨杂志,2007,：,29,（,1,）,复方甘草酸苷对抗结核药物性肝损害的疗效观察，,临床肺科杂志,2007,；,12,（,2,）；,美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤,P,0.05,P,0,05,），,说明两组具有可比性。,71,美能治疗抗肿瘤药物所致的肝损伤 复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药,复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察,J,中国药房,2005;16(3),给药方法,1,、,60,例患者根据临床及病理诊断，给予,FAP,、,FEC,、,GEM-,NVP,、,ELF,等不同的化疗方案；,2,、对照组：肝太乐、易善复等护肝药物；,治疗组：美能注射液,120mg,，,1,次,/d,，,2wk,后隔日一次，,使用至化疗结束；,3,、用药前及用药后第,2wk,、第,4wk,和化疗结束时检验,ALT,、,AST,、,TBIL,、电解质；用药前及用药后每周记录患者症,状、体征、血压等。,72,复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J, 中国药,复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察,J,中国药房,2005;16(3),用药前及用药后第,2wk,、第,4wk,和化疗结束时两组肝功能比较,用药前,189.4,126.1 165.9103.7 51.430.8 184.5130.4 159.874.1 52.229.4 0.05,用药后,2wk 91.7,61.5 78.148.8 31.921.1 165.7109.3 136.267.3 49.319.6 0.01,用药后,4wk 47.9,30.3 32.623.2 29.524.9 133.575.4 129.751.1 41.227.5 0.01,化疗结束时,29.3,17.6 27.124.4 26.819.6 107.278.1 101.352.2 39.419.7 0.01,观察 治疗组 对照组,时间,ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(,mol/L),ALT(IU/L) AST(IU/L) TBIL(,mol/L),P,疗效评定,:,治疗组显效,21,例，有效,7,例，无效,4,例，总有效率为,87.5,；对照组,显效,4,例，有效,6,例，无效,18,例，总有效率,3 5.7,，两组总有效率比较,有极显著性差异,(,P,0.01 ),。,73,复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察J, 中国药,美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响,复方甘草酸苷对肝癌和并肝硬化患者术中肝功能的影响,J,中国药房,2006;17(13),目的：,探讨复方甘草酸苷对肝癌合并肝硬化患者肝切除术中肝功能的影响。,方法：,55,例肝癌并肝硬化患者随机分为,A,、,B,组,A,组手术切皮前静脉滴注复方甘草酸苷,(1ml/kg),B,组给予等量的生理盐水,;,术后第,1,、,3,、,6d,抽取外周静脉血检测肝功能指标,并对结果进行统计学处理。,74,美能对肝癌合并肝硬化患者术中肝功能的影响 复方甘草酸苷,时段 组别,AST(IU/L) ALT(IU/L) TBIL(mol/L) DBIL(mol/L),术前,A 54.23,34.51 36.769.67 14.365.98 6.102.93,B 61.00,34.49 35.648.49 15.226.13 5.992.77,术后,A,159.6499.38,124.0436.13,24.157.04,12.584.32,第,1d B 259.17,129.54,187.1986.74,31.787.94,16.775.66,术后,A 164.16,98.79,107.4257.73,22.286.45,12.064.07,第,3d B 243.55,118.66,163.0084.44,29.527.13,13.578.84,术后,A 118.6,67.10,95.0452.72,20.546.53,9.864.01,第,6d B 144.92,70.33,123.9657.38,22.287.45,11.294.68,两组患者肝功能指标比较,与术前值比较： ,P,0.05,；与,A,组比较：,P,0.05,75,时段 组别 AST(IU/L),药物性肝损伤是临床常见的肝病；,药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特体质性肝毒性两种；,药物性肝损伤的诊断较为困难；,药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保,肝，必要时应用免疫抑制剂；,美能可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗。,总 结,76, 药物性肝损伤是临床常见的肝病；总 结76,Thank you!,77,Thank you!77,