核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,|,由,eGFR,改善论慢乙肝的“肾”重治疗,|SEB140514133 |,仅限专家顾问会使用,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,|,由,eGFR,改善论慢乙肝的“肾”重治疗,|SEB140514133 |,仅限专家顾问会使用,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,|,由,eGFR,改善论慢乙肝的“肾”重治疗,|SEB140514133 |,仅限专家顾问会使用,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,|,由,eGFR,改善论慢乙肝的“肾”重治疗,|SEB140514133 |,仅限专家顾问会使用,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,|,由,eGFR,改善论慢乙肝的“肾”重治疗,|SEB140514133 |,仅限专家顾问会使用,*,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,WWW.1PPT.COM,第一,PPT PPT,模板,PPT,素材免费下载,第一,PPT,模板网，,PPT,素材下载, to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,第一,PPT,WWW.1PPT.COM,第一,PPT HTTP:/WWW.1PPT.COM,第一,PPT,模板网, to Edit Master Title Style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,1,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长,目前,NAs,只抑制病毒复制，不能完全清除病毒,NAs,有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答,NAs,无直接免疫调节作用,NAs,对血清中,HBeAg,和,HBsAg,无明显降低作用,1.,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家,.,肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 2.Bertoletti A, Ferrari C. Gut, 2012, 61: 1754-1764. 3.Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64: 1-15.,4.Fung J, Lai CI, Seto W K, et al. J Antimicrob Chemother, 2011, 66: 2715-2725.,目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒NAs有限疗程难以,清除,HBsAg,中位时间为,52.2,年,2,完全清除肝内,ccc DNA,需要,14.5,年,抗病毒治疗,1,采用,NAs,治疗的,CHB,患者，进行中位时间为,102,个月的长期随访，并根据,HBV DNA,和,HBsAg,水平的产期动力学数据建立数学模型,NAs,对,HBsAg,和,cccDNA,的完全清除非常困难,5.Chevaliez S, et al. Journal of hepatology, 2013, 58(4):676-683.,6.Cliruntu F A, Molagic V. Rom J Gastroenterology, 2005,14(4): 373-377.,清除HBsAg中位时间为52.2年2完全清除肝内ccc DN,NAs,治疗,HBeAg,阳性,CHB,按照指南标准停药复发率,参考文献,国家或地区,例数,药物,停药标准,复发定义,复发率,Yeh et al.2009,台湾,71,LAM,APASL2008,临床复发：停药后血清,HBV DNA,升高,10000,拷贝,/mL,，,ALT,2,倍正常值上限,1,年,27.0%,Lee et al.2009,韩国,178,LAM,AASLD2004,病毒学复发：停药后血清中又检测到,HBV DNA,60,个月,48.5%,Liang et al.2011,中国,41,NA,APASL2008,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,升高,1000,拷贝,/mL,1,年,42.0%,Fung et al.2009,香港,22,LAM,AASLD2004,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,60,拷贝,/mL,4,年,82%,Pan et al.2013,中国,162,NA,APASL2005,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,升高,1000,拷贝,/mL,48,个月,82.5%,Sohn et al.2013,韩国,41,NA,APASL2008,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,60IU/mL,22,个月,85.4%,Jiang et al.2015,中国,33,NA,APASL2008,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,升高,1000,拷贝,/mL,45,个月,66.7%,Chen et al.2015,台湾,83,ETV,APASL2013,病毒学复发：停药后连续,2,次至少间隔,3,个月检测发现血清,HBV DNA,2000IU/mL,36,个月,48.5%,7.,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家,.,肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率参考文献,NAs,治疗,HBeAg,阴性,CHB,按照指南标准停药复发率,参考文献,国家或地区,例数,药物,停药标准,复发定义,复发率,Liu et al.,2011,中国,61,LAM,中国指南,2010,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,10000,拷贝,/mL,6,个月,56.1%,Kim et al.,2011,韩国,45,NA,APASL2008,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,2000IU/mL,12,个月,73.3%,Ha et al.,2012,中国,145,ADV,APASL2008,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,升高,10000,拷贝,/mL,60,个月,65.5%,Liang et al.,2011,中国,43,NA,APASL2008,病毒学复发：,HBV DNA,1000,拷贝,/Ml,，且至少,2,次间隔,4,周以上检查均为相同结果,1,年,47%,Jeng et al.,2013,台湾,95,ETV,APASL2008,临床复发：停药后血清,HBV DNA,升高,2000,拷贝,/mL,，,ALT,升高,2,倍正常值上限,1,年,45.3%,Seto et al.,2014,香港,184,ETV,APASL2012,病毒学复发：停药后血清,HBV DNA,升高,2000,拷贝,/mL,1,年,91.4%,Chen et al.,2015,台湾,169,ETV,APASL2012,病毒学复发：停药后连续,2,次至少间隔,3,个月检测发现,HBV DNA,2000IU/mL,36,个月,64.3%,Sohn et al.,2014,韩国,54,NA,APASL2008,病毒学复发：停药后,HBV DNA,再次出现,60IU/mL,22,个月,81.5%,7.,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家,.,肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率参考文献,3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,LdT长期治疗引起CK升高,2006;8:1777-1184.,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家.,一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定,Hepatol Res.,NUC治疗中肾功能不全患者的用药推荐,Javed M, et al.,恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.,Hepatol Res.,一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定,61（50-60IU/mL）,所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善,恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.,对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,阿德福韦酯片说明书，国家食品药品监督管理局，2005.,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,14(11): 644-648.,* ADV, TDF；,NAs,长期治疗的临床获益,改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化,1,逆转或缓解失代偿,2,延缓或阻止肝病进展,3,预防和减少,HCC,的发生,4,10. Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276.,11. Liaw YF, Sheen IS, et al. Hepatology, 2011, 53: 62-72.,12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1. Hepatol Res, 2005, 32: 173-184,13. Wu CY, Lin JT, et a1. Gastroenterology, 2014, 147: 143-151.,3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改,目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程,指南,HBeAg,阳性患者,HBeAg,阴性患者,EASL 2012,HBeAg,血清学转换、,HBV DNA,不可测，巩固治疗,12,个月（,B1,）,HBsAg,血清学清除（,C1,）,AASLD 2015,对所有基线为失代偿期肝硬化的患者、大部分在基线有显著肝纤维化（,F3,）或代偿期肝硬化（,F4,）的患者接受终生治疗。基线为代偿期肝病的患者，若治疗过程中出现,HBsAg,阴转持续,6-12,个月以上，或出现,HBsAg,血清学转换，可考虑终止治疗。,中国指南,2015,总疗程建议至少,4,年，在达到,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换后，再巩固治疗至少,3,年（每隔,6,个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（,B1,）。,达到,HBsAg,消失且,HBV DNA,低于检测下限，再巩固治疗,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变时，可考虑停药,(B1),。,APASL 2015,疗程未知，,HBeAg,血清学转换伴,HBV DNA,检测不到和,ALT,正常后再治疗至少,1,年可以停药（,A1,）,但再治疗,3,年停药更好,疗程未知，,HBsAg,转阴、抗,-HBs,血清学转换或,HBsAg,清除后巩固治疗至少,12,个月，可以停药（,B1,）,14.European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85. 15.2015APASL,指南,. 16.,中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会,.,中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589. 17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,目前指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程指南HBeAg阳性患者H,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+),其中6例RTD患者换用ETV治疗16.,4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低,1例于LdT治疗11个月后发生肌病,长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,Wu CY, Lin JT, et a1.,一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADVLAM治疗（n=239）、LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定,2015 Jun 5.,Eigenbrodt ML, et al.,Aliment Pharmacol Ther.,每次10 mg（肌酐清除率2049 ml/min）,指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年,Sung JJ,et al.,Aliment Pharmacol Ther.,9%患者出现3或4级CK升高,Chen et al.,HBV,治疗的终点,第一步,：,HBV DNA,转阴,；,第二步,：,HBeAg,血清学转换,；,第三步：,HBcrAg,下降，,HBV RNA,下降，,HBsAg,下降；,第四步：,HBsAg,清除，此时进入功能治愈,；,第五步：,cccDNA,清除,；,第六步：与,HBV,基因整合的细胞清除（完全治愈）。,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾,小结,依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈,按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复,乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是理想,小结依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性 核苷（酸）类似物,核苷（酸）药物发展史,核苷（酸）类似物（,NAs,）,拉米夫定,（,LAM,）,阿德福韦酯,（,ADV,）,恩替卡韦,（,ETV,）,替比夫定,（,LdT,）,替诺福韦,（,TDF,）,美国,FDA,批准上市,1998,年,2002,年,2005,年,3,月,2006,年,2008,年,中国,1999,年,2005,年,2005,年,11,月,2007,年,2014,年,16.,慢性乙型肝炎防治指南,（,2015,年版）,17. AASLD practice guidelines. Hepatology. 2004, 39(3):857-61.,14. EASL.,J Hepatol.2012, 57: 167-85.,在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步,核苷（酸）药物发展史核苷（酸）类似物（NAs）拉米夫定阿德福,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况,14 European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85.,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况14 European Ass,核苷（酸）类似物治疗,HBeAg,阳性患者的疗效,-,1,年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年非头对头,核苷（酸）类似物治疗,HBeAg,阴性患者的疗效,1,年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年非头对头研,指南推荐药物,(ETV,、,TDF),疗效,-,2-3,年,恩替卡韦*,替诺福韦酯*,HBeAg,阳性患者,HBV DNA,抑制率,#,61,（,50-60IU/mL,）,76,（,60IU/mL,）,HBeAg,消失率,22-25,-,HBeAg,血清转换率,21-22,21,ALT,复常率,68-81,68,HBsAg,消失率,2-3,（,1,年）,4-5,（,2,年）,3,（,1,年）,8,（,3,年）,HBeAg,阴性患者,HBV DNA,抑制率,#,90-91,93,ALT,复常率,78-88,76,HBsAg,消失率,0-1,（,1,年）,0,（,1,年）,*,连续治疗,2-3,年进行评估,# HBV DNA ,60 IU/mL,非头对头研究,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,指南推荐药物(ETV、TDF)疗效-2-3年恩替卡韦*替,指南推荐药物,(ETV,vsTDF,“头对头”,),疗效,-3,年,“,头对头”,比较研究,多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究,TDF,组（,300 mg/,天，,N=200,）,ETV,组（,0.5 mg/,天，,N=200,）,随访,144,周,指南推荐药物(ETV vsTDF“头对头”)疗效-3年,TDF,和,ETV,单药治疗对初治,CHB,患者具有同等疗效,19 Sriprayoon T, et al. Hepatol Res. 2016 May 13.,ETV,组,vs.,TDF,组，治疗,144,周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示：,检测不到,HBV DNA,的比例分别为：,91%,vs,94%,；,HBeAg,血清学转换率分别为：,27.4%,vs,33.7%,；,qHBsAg,变化率分别为：,0.4,vs,0.5,。,结果,TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效19 Sr,ETV-901,研究：,长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者,100%,获得纤维化改善,20 Schiff,ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,ETV-901,研究的重度纤维化,/,肝硬化患者亚组（,n=10,），总治疗时间约,6,年（,267-297,周），所有患者的,Ishak,纤维化评分,4,所有患者均获得,Knodell,炎症坏死和,Ishak,纤维化评分的改善,Knodell,评分平均下降了,7.6,分，,Ishak,评分平均下降,2.2,分,4,名肝硬化患者的,Ishak,评分均下降至,4,分或更低,ETV-901研究：20 Schiff ER, et al.,21 Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化,21 Patrick M, et al. Lancet. 2,Javed M, et al.,J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85.,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍,核苷酸类：碱基+戊糖+磷酸,9%患者出现3或4级CK升高,Kranidioti H, et al.,替比夫定片说明书，国家食品药品监督管理局，2010.,对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,恩替卡韦片说明书，国家食品药品监督管理局，Oct 2011.,Aliment Pharmacol Ther.,病毒学复发：HBV DNA1000拷贝/Ml，且至少2次间隔4周以上检查均为相同结果,肌酐清除率50 ml/min,Fung J, Lai CI, Seto W K, et al.,TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；,病毒学复发：停药后血清HBV DNA升高10000拷贝/mL,Approved PI of Sebivo.,Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181.,慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较,2015 Jun 5.,马来酸恩替卡韦临床研究,-5,年,国内上市,ETV,中试验设计最严格、最全面的临床研究,HBeAg(+),慢性乙型肝炎,HBeAg (-),慢性乙型肝炎,A,组,（,0.5 mg,，,QD,）,B,组,（,0.5 mg,，,QD,）,马来酸恩替卡韦组,(0.5 mg,，,QD,）,A,组,（,0.5 mg,，,QD,）,B,组,（,0.5 mg,，,QD,）,马来酸恩替卡韦组,（,0.5 mg,，,QD,）,基线,24,周,48,周揭盲,马来酸恩替卡韦组,(0.5 mg,，,QD,）,马来酸恩替卡韦組,（,0.5 mg,，,QD,）,96,周,5,年,实验设计,48,周揭盲：,A,组为进口,ETV,，,B,组为天丁,48-240,周延续：,A,、,B,组全部换成马来酸恩替卡韦,Javed M, et al.马来酸恩替卡韦临床研究-5,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致,对,HBeAg,阳性患者的治疗效果（,p,0.05,）,对,HBeAg,阴性患者的治疗效果（,p,0.05,）,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致对HBeAg阳性患者,Sung JJ,et al. Meta-analysis: Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2008. 28(9): 1067-77.,抗病毒治疗降低,HBV,导致癌症风险,一项纳入超过,10,年研究,meta,分析,共,2742,名患者经验表明干扰素治疗降低,HCC,约,34%,而,2289,名核苷类药物治疗患者证明降低,HCC,约,78%,E,抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大,Sung JJ,et al. Meta-analysis:,小结,长期治疗可以使患者,DNA,阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少,实现功能治愈的可能性小，且不能完全消除肝癌的发生,小结长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝,核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性课件,主要内容,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,主要内容慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性核苷（酸）类似物长,慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素,年龄,50,40,30,60,慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗,年龄、性别、种族、家族史,生活方式（饮酒,3,、吸烟）,依从性、联合用药,2,怀孕等,重叠感染,4,肝硬化、肝癌,心血管风险,1,糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病,20,70,22.,Cooney D, et al. Clin Geriatric Med 2009;25:22133,. 23.,Eigenbrodt ML, et al. Am J Epidemiol 2001;153:110211. 24. Mohammadi M, et al. Virology Journal 2009;6:202.,慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素年龄 50403060,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化,核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况,Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181.,Naughton CA.,Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,肌酐清除率50 ml/min,Aliment Pharmacol Ther.,第三步：HBcrAg下降，HBV RNA下降，HBsAg下降；,2005;11(12):1843-7.,Schiff ER, et al.,Hepatol Res.,肾脏对药物的清除率不同,国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究,禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,Hepatol Res.,禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量,检测不到HBV DNA的比例分别为：91% vs 94% ；,（优选）核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性,慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较,慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康,25. Schiefke I,，,et al. World J Gastroenterol. 2005;11(12):1843-7. 26. Javed M, et al. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2009;21(3):51-3. 27.,Li-Ng, et al. Dig Liver Dis. 2007;39:549-556. 28. Cheng AYS, et al. Diabetologia. 2006;8:1777-1184. 29.,Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003;139:137-147. 30,. Naughton CA. Am Fam Physician. 2008;78:743-750.,慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状,1,2,在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与,2,型糖尿病的发生密切相关,3,在,2,型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险,4,慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍,5,具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险,6,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者,qHBsAg变化率分别为： 0.,Naughton CA.,48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁,2008;78:743-750.,2006, 3297-3304.,Wu CY, Lin JT, et a1.,肾小球滤过率（GFR）,CHEN CH, et al.,2005;11(12):1843-7.,长期治疗可以使患者DNA阴转，肝功能好转，纤维化消散，肝癌发病率减少,Seto et al.,Burlington, MA: Academic Press, an imprint of Elsevier; 2009.,Hepatol Res.,Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181.,Sohn et al.,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致,第五步：cccDNA清除；,21 Patrick M, et al.,范可尼综合征指多种病因（如药物、毒素、重金属等）所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征，因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血磷)，佝偻病及生长发育落后等,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,NAs,具有一定的线粒体毒性,qHBsAg变化率分别为： 0.NAs具有一定的线粒体毒性,核苷（酸）类似物目前已知副作用,药物,潜在的副作用,治疗监测*,拉米夫定,胰腺炎,乳酸酸中毒,淀粉酶,乳酸水平,替比夫定,肌酸激酶升高和肌病,周围神经病变,乳酸酸中毒,肌酸激酶水平,临床评估,乳酸水平,恩替卡韦,乳酸酸中毒,乳酸水平,阿德福韦酯,急性肾功能衰竭,Fanconi,综合征,肾性尿崩症,乳酸酸中毒,基线肌酐清除率,有肾功能损害危险患者每年至少检测一次肌酐清除率、血清磷酸盐、尿中葡萄糖和蛋白质,有骨折史及骨折风险者检测基线骨密度,乳酸水平,替诺福韦酯,肾病、,Fanconi,综合征,软骨症,乳酸酸中毒,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,*详情请参考药品包装说名书,核苷（酸）类似物目前已知副作用药物潜在的副作用治疗监测*拉米,核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况,32 Lange CM, et al. Hepatology.2009,50(6): 2001-4.,核苷（酸）类药物治疗中的乳酸酸中毒,药物,抗病毒疗效,耐药风险,乳酸酸中毒,LAM,+,+,+1,LdT,+,+,-,ETV,+,+,+2,ADV,+,+,+2,TDF,+,+,+1,注：,+,，表示患者该项情况可以；,+,：表示患者该项情况较好；,-,：表示患者该项情况不好,1.,曾有,1,例患者经,ADV,和,ETV,联合治疗后出现严重乳酸酸中毒,2.,与其他药物联合治疗,HIV,感染者出现了乳酸酸中毒的报道,核苷（酸）类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况32 Lange,核苷（酸）类似物临床试验中关于,3-4,级,CK,升高的数据,核苷（酸）类似物治疗中的,CK,升高,患者（,%,）,阿德福韦酯的临床试验,1,恩替卡韦的临床试验,2,替比夫定的临床试验,3,ADV,安慰剂,ETV,LAM,LdT,LAM,N=294,N=228,N=679,N=668,N=680,N=687,肌酸激酶,7,7,N.D,N.D.,9,3,1.Approved PI of ADV. 3-4,级,CK,升高,4ULN.,2. Approved PI of ETV.,3. Approved PI of Sebivo. 3-4,级,CK,升高,7ULN.,核苷（酸）类似物临床试验中关于3-4级CK升高的数据核苷（酸,GLOBE,研究,接收,LdT,治疗,2,年,12.9%,患者出现,3,或,4,级,CK,升高,2,例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等,N Engl J Med,接收,LdT,治疗,52,周,CK,升高率为,7.5%,（,51/680,）,1,例于,LdT,治疗,11,个月后发生肌病,LdT,长期治疗引起,CK,升高,GLOBE 研究LdT长期治疗引起CK升高,禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量,20 Schiff ER, et al.,2003;139:137-147.,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究,MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4,qHBsAg变化率分别为： 0.,Sohn et al.,HBeAg血清学转换率分别为：27.,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,肾小管功能障碍的患者比例,ADV：MW =501.,总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。,Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道,对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,Kranidioti H, et al.,Hepatology.,肾小球滤过滤（CKD-EPI方程）,LdT,治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应,对治疗中出现血清,肌酐、,CK,或乳酸脱氧酶,明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,LdT,治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（,A1,）,15.2015APASL,指南,.,16.,中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会,.,中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589.,禁用每日一次100mg的剂量，降低用药剂量LdT治疗期间需密,36.Amet S, et al Liver Int 2014. DOI: 10.1111/liv.12480,14. European Association For The Study Of The Liver.,J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85,对所有患者应进行基线肾脏风险评估,3-4,抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能,3,HARPE,研究结果显示：,45.5%,的患者有肾功能损害,(eGFR 90mL/min),3,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性,HBV,感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为,260,例处于非活动期及活动期,(,准备接受核苷类似物治疗,),的慢乙肝病毒表面抗原携带者,HBsAg(+),措施,慢乙肝患者肾脏损害现状,36.Amet S, et al Liver Int 20,eGFR,的异常率,P,=0.1631,李海,等,.,中国血液净化,. 2015. 14(11): 644-648.,eGFR的异常率P=0.1631李海, 等. 中国血液净化.,慢乙肝,eGFR,与肾早衰异常率比较,P,=0.000,李海,等,.,中国血液净化,. 2015. 14(11): 644-648.,慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较P=0.000李海, 等.,肾功能早期损伤及实际,GFR,患者编号,尿白蛋白（,mg/L),转铁蛋白（,mg/L),尿,lgG（mg/L)（尿免疫球蛋白）,尿,2（mg/L),血,2（mg/L),NAG,胱抑素,C,视黄醇,肾图,1,25,2.2,4.44,0.28,3.10,4.1,1.1,50.8,97.4,2,10.8,2.2,6.4,0.15,2.40,27.2,0.88,9.7,86.7,3,32,2.2,8.5,0.27,2.90,21.1,1.1,11.8,61.2,4,11,2.2,13.3,0.27,2.20,22.7,1.1,21.4,86.7,5,68.5,3.39,12.5,0.1,1.80,0.5,0.78,16.4,77.65,6,11,2.2,4.21,0.17,4.00,15.6,1.9,55.5,46.5,7,10.4,2.13,4.47,0.09,2.70,12.2,1.24,31.3,50.39,8,10.8,2.2,3.75,0.02,4.20,10,1.9,40.4,57.9,9,10.4,2.13,3.43,0.07,2.80,8.9,0.86,30.8,39.87,10,11.2,2.13,3.59,0.25,1.90,13.1,0.88,65,49.21,11,11,2.2,3.4,0.1,2.90,8.6,1.18,12.7,77.1,12,12,2.13,3.43,0.09,1.90,9.3,0.67,68.1,82,13,11,2.2,3.75,0.2,1.80,5,0.61,40.3,104.6,14,11,2.2,3.35,1.25,2.80,8.6,1.1,66.5,105,15,10.8,2.2,3.75,3.41,3.30,7,0.93,51.7,85.2,16,20,2.2,5.32,1.36,2.70,6.4,1.5,38.1,99.8,17,11,2.2,3.35,0.07,1.80,7.5,0.74,37.1,102.4,18,11,2.2,3.35,2,0.07,12.7,1.4,30.2,70.7,19,10.8,2.2,9.55,0.17,1.80,8.7,0.69,25.4,96.8,20,11,2.2,3.35,0.12,1.00,10.6,0.72,22.9,102.4,21,11,2.2,3.35,0.08,1.30,10.2,0.9,52.2,84.1,22,11,2.2,5.45,0.16,1.42,4.4,0.61,25.5,134,肾功能早期损伤及实际GFR患者编号尿白蛋白（mg/L)转铁蛋,不同公式计算的,eGFR,水平,患者编号,肾小球滤过滤（简化,MDRD方程）,肾小球滤过滤（中国改良简化,MDRD方程）,肾小球滤过滤（,CKD-EPI方程）,北大公式,CHINAcr-cys,公式,肾图,1,128.35,158.26,117.24,135.31,84.89,97.4,2,130.95,161.46,110.66,139.66,95.98,86.7,3,83.08,102.44,86.05,85.85,75.86,61.2,4,118.09,145.61,104.96,136.31,73.99,86.7,5,153.63,189.42,119.77,165.16,108.93,77.65,6,95.66,117.95,95.09,100.32,51.02,46.5,7,84.20,103.82,85.39,87.53,68.24,50.39,8,48.87,60.26,49.07,48.75,46.51,57.9,9,117.47,144.84,97.62,125.57,92.03,39.87,10,68.92,84.98,70.96,70.26,86.92,49.21,11,83.20,102.58,85.42,86.17,71.43,77.1,12,94.17,116.11,99.18,97.86,112.55,82,13,144.21,177.81,113.89,154.95,126.92,104.6,14,100.29,123.65,108.51,102.90,85.13,105,15,104.64,129.02,113.45,107.68,96.87,85.2,16,98.99,122.06,101.29,103.39,62.63,99.8,17,92.55,114.11,95.59,105.32,93.95,102.4,18,110.99,136.85,95.10,118.24,63.78,70.7,19,114.59,141.29,102.83,132.17,102.86,96.8,20,113.72,140.21,105.08,130.74,100.77,102.4,21,83.71,103.22,90.10,93.87,82.86,84.1,22,148.48,183.08,131.94,155.46,143.43,134,不同公式计算的eGFR水平患者编号肾小球滤过滤（简化MDRD,核苷（酸）类似物肾小管损伤机制,1. Taft DR. Pharmacology: Principles and Practice. Burlington, MA: Academic Press, an imprint of Elsevier; 2009.,2. AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,肌酐清除率（,CrCl,）,肾小球滤过率（,GFR,）,MRP-4,MRP-4,：多药耐药相关转运蛋白,-4,OAT-1,3,：有机阴离子转运蛋白,-1,3,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等,线粒体毒性,有关， 另一方面与,转运蛋白功能异常,导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关,核苷（酸）类似物肾小管损伤机制1. Taft DR. Pha,核苷和核苷酸类药物分子结构不同,37 Qi XP, et al. In vitro susceptibility of adefovir-associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents. Antivir Ther. 2007;12(3):355-62,LAM,LdT,ETV,肾脏对药物的清除率不同,MW,：,molecular weight,，分子量,分子结构不同,ADV,：,MW =501.5,TDF,：,MW = 635.2,LAM:,MW = 229.3,LdT:,MW = 242.2,ETV:,MW = 295.3,分子量大小不同,ADV,TDF,核苷酸类：碱基,+,戊糖,+,磷酸,核苷类：碱基,+,戊糖,分子量,大,核苷和核苷酸类药物分子结构不同 37 Qi XP, et a,ADV,或,TDF,长期治疗可引起肾小管功能障碍,根据生存分析,Kaplan-Meier,法计算，慢乙肝患者经,ADV,或,TDF,治疗,2-9,年间肾小管功能障碍（,RTD,）累积发生率达,15%,其中,6,例,RTD,患者换用,ETV,治疗,16.3,年,(,平均,2,年,),，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,41. Gara N, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1317-25.,注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这,5,项指标中的,3,项,一项针对慢乙肝患者经,ADV,或,TDF,长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，,51,例患者治疗,110,年，平均,7.4,年,图中每根垂直线代表一个经,ADV,或,TDF,治疗发生的,RTD,病例,肾小管功能障碍的患者比例,治疗时间（月）,第,1,例,22,个月,第,7,例,95,个月,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍根据生存分析Kap,CHB,患者中,TDF,降低,eGFR,程度重，,ETV,为最佳选择,42. Tsai MC, et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Jun 5.,研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的,N=587,例,CHB,患者研究,试验分组：,TDF,组（,N=170,）、,LdT,组（,N=184,）、,ETV,组（,N=233,）,结论,1. TDF,在持续的,eGFR,检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；,2.,具有低发生率病毒学突破和以及保持肾功能的,ETV,是上述三种药品的最佳选择,结果,CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择42.,12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1.,长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善,48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁,*变量分析 P 0.,2007;12(3):355-62,3-4级CK升高7ULN.,在过去的