肿瘤药物相关肝损伤和病例分享课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享,苏州市吴中人民医院肿瘤血液科,周颐,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享苏州市吴中人民医院肿瘤血液科,1.DILI,流行病学,2.DILI,的诊断及治疗,3.,病例分析,1.DILI流行病学,药物性肝损伤的流行病学,美国在新英格兰杂志报道：,占住院肝病患者的,2%,5%,占成人肝病患者的,10%,占暴发性肝衰竭的,25%-50%,Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739,我国 ：,占住院肝病患者的,1%,5%,占急性肝炎患者的,10%,占暴发性肝炎患者的,12.2%,药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：Victor,流行病学,在我国肝病中，,DILI,的发生率仅次于,病毒性肝炎,及脂肪性肝病，发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。,多种药物可以引起,DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。,流行病学在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪,中国,DILI,数据,-,抗肿瘤药物居第,5,位,汇总,1994-2011,年公开发表的,279,项中国,DILI,研究论文,共纳入,24112,例患者，系统分析了中国,DILI,的药物构成状况,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,最常见的五类药物依次为,1.,抗结核药,-31.3%,2.,中草药,-18.6%,3.,抗生素,-9.7%,4.,非甾体抗炎药,-7.6%,5.,抗肿瘤药,-4.7%,中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位汇总1994-2011,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,6,2013,年回顾分析,38,个国家，,6370,例肝衰竭患者,结果显示,:DILI,引起的,ALF,的药物中，抗肿瘤药物位居,第,2,位,(,11.9%),2,1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.,2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.,2002,年，美国，,DILI,已取代,HBV,感染成为引起,ALF,的第一病因,1,抗肿瘤药物与急性肝衰竭62013年回顾分析38个国家，637,DILI,定义,DILI,（,D,rug-,I,nduced,L,iver,I,njury,）：药,物或其代谢产物直接（,间接,）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤。,可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤维化,/,肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动,/,静脉损伤。,DILI定义DILI（Drug-Induced Liver,DILI,发生机制,1,中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素,P450,作用，代谢转化为一些毒性产物如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的,CaATP,酶系，使细胞内外环境,Ca,的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。与药物剂量有关。,2,变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。,DILI发生机制1中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素,抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤,1.,肝细胞坏死：,中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。,2.,肝细胞脂肪变性：,与药物造成肝细胞线粒体损害有关。,3.,胆汁淤积：,引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。,4.,肝血管损伤：,不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。,9,抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤1. 肝细胞坏死：中间毒,DILI,的常见类型,肝损伤类型,（,ALT/ULN,）,：（,ALP/ULN,）,肝细胞型,5,淤胆型,2,混合型,25,肝损伤分型可分为：,1,、肝细胞型是指,ALT,大于,2,倍正常值，且,ALT,和,ALP,的比值大于,5,；,2,、淤胆型是指,ALP,大于,2,倍正常值，或者,ALT,和,ALP,的比值小于,2,；,3,、混合型肝损伤是指,ALT,和,ALP,升高，均大于,2,倍正常值，且,ALT,和,ALP,比值介于,25,之间。,DILI的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/U,药物性肝损伤诊断,时序关系：,与,DILI,发病规律相一致的潜伏期,初次用药后,5-90,天发病，,HC 15,天，,CS/MIXED 30,天,(,特异质反应和慢代谢药物除外,),停药后肝脏生化指标恢复：,HC:8,天内下降,50,(,高度提示,),，,30,天内下降,50,(,提示,),；,CS/MIXED:180,天内下降,50,(,提示,),有肝损伤的报告：,药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告,排除其它药物或疾病所致：,HBV,、脂肪肝、酒精性等,再次用药反应阳性：,有相同用药史或再次用药出现,2,倍酶升高,符合，或前,3,项中有,2,项符合，加上第项，均可确诊,DILI,药物性肝损伤诊断时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期,排除诊断,不符合,DILI,的诊断时序：停药后,15d,，,CS/MIXED,停药后,30d,发现肝损伤,停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：,HC,：,ALT,峰值,30d,内下降,50%; CS/MIXED,：,ALP,或,TB,峰值,180d,下降,15d，CS/M,DILI,的诊断流程,使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常,90,天,临床随访，寻找其他肝损伤的原因,590,天,疑似,DILI,排除,其他肝损相关检查,除外心、肺源性等因素所致肝损,查,HBV,指标，阳性查病毒载量,Bus,等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统,排除,肝脏基础疾病,查看既往有无类似用药史,再次应用相同的药物,有肝功能指标异常史,停药观察肝功能指标,8,天内肝功能指标下降,50%,高度疑似,DILI,30,天内肝功能指标下降,50%,淤胆型,肝功能指标,180,天下降,50%,疑似,DILI,诊断,DILI,肝功能指标异常见图,3,；：,DILI,分型见图,3,；,停药期间可以使用保肝药物,DILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能,药物性肝炎诊断标准,2004 DDW Japan,药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan,DILI,的分型分级流程图,确诊或高度提示,DILI,1,、肝细胞型：,ALT2ULN,、,ALP,正常或同期检测,ALT/ALP5,2,、胆汁淤积型：,ALP2ULN,、,ALT,正常或同期检测,ALT/ALP2ULN,，,ALT/ALP:2-5,严重指数分级,1,、轻度：,ALT,或,ALP,血清水平升高，但,TBiL2.5mg/dl,，,INR2,倍,ULN,是最重要的预后指标，其余指标如,AST,ALTI,、年龄过大等也预,示预后不良,（,2,）。,无胆道梗阻和肝细胞转运蛋白障碍却有肝内,胆汁淤积时，胆红素持续升高意味着肝细胞坏死严重以至,阻碍胆汁排出途径，提示预后不良。,DILI预后著名的Hys法则为判断预后提供重要依据。,药物性肝损伤的治疗,1.,立即停用有关药物和可疑药物,2.,促进药物清除和应用解毒剂,3.,抗炎、,抗氧化、肝细胞保护剂,4.,免疫抑制剂治疗：强的松,适应症,:,急性重型药物性肝病,超敏反应所致肝病,慢性自身免疫性肝损害,5.,肝功能衰竭的治疗：人工肝、肝移植,17,药物性肝损伤的治疗1. 立即停用有关药物和可疑药物17,护肝治疗用药,还原型谷胱苷肽,硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物,五味子、垂盆草制剂,解毒剂,抗炎保肝药,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,护肝治疗用药还原型谷胱苷肽膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸降酶药联苯,病例分享,徐某某，女性，,55,岁。,2012-12-17,因腰背痛至本院查腹部,MRI,示：胰头及钩突乏血供占位并体尾部胰管扩张。,12-26,在苏大附一院行,“,胰十二指肠切除术,”,，术后病理示：（胰腺头部）中分化腺癌，未累及胃及十二指肠，胃肠切端未见癌累及，胰腺周围及胃肠周围淋巴结未见癌累及（,0/12,）。诊断,:,胰腺癌术后（,pT2N0M0,IB,期）,病例分享徐某某，女性，55岁。,2013-01-20,复查,CT,：胰头癌术后改变，肝脏未见转移。生化肝功能正常，,CA199,：,51.24u/ml,，乙肝二对半：,HbsAb,阳性，余阴性。,2013-01-24:,吉西他滨,1.4d1,、,8,、,15,化疗，化疗后有,I,消化道反应，,II,骨髓抑制，肝功能正常。,2013-01-20复查CT：胰头癌术后改变，肝脏未见转移。,2013-02-19,复查,CA199,：,126.02u/ml,升高，复查,PET-CT,未见肿瘤复发转移。,02-21,：,ALT/AST:137.9/71.1u/l,TB,、,AKP,正常，,GGT81.3u/l,予天晴甘美联合易善复治疗。,02-23,：,ALT/AST,：,97.2/63.8u/l,，,GGT,：,65.9u/l,02-24,予泽菲,1.2d1,、,8+,替吉奥,40mg Bid d1-14,化疗。,2013-02-19复查CA199：126.02u/ml升高,03-11,：,ALT/AST,：,155.3/60.7u/l,，还原型谷胱甘肽。,03-14,：,ALT/AST,：,247/180.3u/l,，复查腹部,CT,提示胰头癌术后改变，脂肪肝。,03-20,：,ALT/AST,：,357.2/171.8u/l,，,GGT,：,62.6u/l,，加用联苯双酯,50mgtid,03-25,：,ALT/AST,：,82.3/35u/l,，,GGT,：,52.4u/l,，,CA199:54.81u/ml,。,03-11：ALT/AST：155.3/60.7u/l，还原,04-17,在外院行泽菲,+,艾恒方案姑息化疗,1,次。,2013-05-14,复查,CA199 138.04U/ml,，上升趋势，,2013-05-16,行,PET-CT,示：左肾上腺增大，余未见明显葡萄糖代谢增高。,2013-05-15,起在我科行,“,泽菲,1.4d1d8+,替吉奥,40mg bid d1-14,”,化疗四周期，末次化疗时间：,2013-07-08,。,2013-08-08,查,CT,示胰腺癌术后复发可能。,08-14,胰头复发灶行,刀治疗,04-17在外院行泽菲+艾恒方案姑息化疗1次。2013-05,2013-10-07,于我院复查,CA199700.00U/ml,，,CT,示胰腺癌术后复发肝转移。,2013-10-13,、,11-09,行普莱乐,700mg,方案姑息化疗,2,次。,2013-12-06,查胸腹盆,CT,示胰腺癌术后，复发可能，肝多发转移，腹膜后多发淋巴结肿大。,2013-12-07,、,2014-01-15,予力朴素,210mg d1,化疗两周期。,2014-02-14,予单药“替吉奥,40mg,60mgd1-14”,方案化疗一周期。后梗阻性黄疸，查腹部,CT,提示肝门、两肺肿瘤多发转移，病情进展。,03-24,至苏大附一院介入科行,PTCD,术，术后黄疸无明显下降，自动出院。,2013-10-07于我院复查CA199700.00U/m,吉西他滨肝损害,国外,Robinson,等,1,报道了,2,例吉西他滨治疗的癌症患者发生致命性的胆汁阻塞引起肝衰竭事件。,RobinsonK,LambiaseL,LiJ,etal.FatalcholestaticliverfailureassociatedwithgemcitabinetherapyJ.Dig Dis Sci 2003,48(9):1804-1808,。,朱巧兰等,2,观察吉西他滨单药化疗,200,例肿瘤患者的不良反应,结果,200,例中肝功能改变,11,例,占,5.5%,。,朱巧兰,林能明,程斌,.,吉西他滨单一化疗,200,例肿瘤患者不良反应分析,J.,中国肿瘤,2002,11(11):677-678.,吉西他滨肝损害国外Robinson等1报道了2例吉西他滨,吉西他滨肝损害,Saif,等,3,报道吉西他滨主要副作用包括骨髓抑制和类流感综合征,有,2/3,的患者表现为肝脏转氨酶的暂时异常,碱性磷酸酶和胆红素升高较少见,但严重肝毒性是罕见的。,3SAIFMW,SHAHROKNIA,CORNFELDD.Gemcitabine,󰀁,induced live fibrosisina patient with pancreatic cancerJ.,Journal of the Pancreas,2007,8(4):460-467.,Mercier,等,4,报道吉西他滨的肝脏消除与胞苷脱氨酶,(CDA),有关,CDA,能导致标记酶缺乏,标记酶缺乏影响药物的疗效及相关毒性。,CDA,向下调节时,使用吉西他滨的患者易于中毒死亡。,4MERCIERC,RAYNALC,DAHANL,etal.Toxic death case in a patient under going gemcitabine based chemotherapy in relation with cytidine deam inasedown regulationJ. Pharmacogenet Genomics,2007,17(10):841-844.,吉西他滨肝损害Saif等3报道吉西他滨主要副作用包括骨髓,吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物,为核苷酸还原酶抑制剂,在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,转化成具有活性的二磷酸,(dFdCDP),及三磷酸核苷,(dFdCTP),dFdCDP,抑制核苷酸还原酶,致使细胞内合成,DNA,所需的,dCTP,产生减少,同时,dFdCTP,还与,dCTP,竞争结合,DNA,从而抑制,DNA,的合成。从而实现吉西他滨的细胞毒作用。,吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物,为核苷酸还原酶抑制剂,在细,吉西他滨肝损害机制,吉西他滨给药短期内肝组织脂质过氧化物,MDA,明显升高，抗氧化成分,GSH,和,SOD,明显降低，符合药物诱导肝脏损伤的氧化应激反应机制，即药物诱导的肝脏损伤与药物的代谢异常有密切关系。,药物本身含有的及经,CYP450,酶系代谢产生的自由基、亲电子基、氧基等有害活性物质，通常与,GSH,结合而解毒，并不产生肝损伤，而某些因导致肝组织抗氧化防御体系,(GSH,等,),功能下降时，引发脂质过氧化，肝组织脂质过氧化链式反应的终产物之一,MDA,升高，导致肝脏氧化应激损伤，轻者为脂肪变性,(,具有可逆性,),，重者可发生中毒性肝细胞坏死。,吉西他滨肝损害机制吉西他滨给药短期内肝组织脂质过氧化物MDA,MAGIC-301,由中国临床肿瘤学会（,CSCO,）发起，全国,37,家分中心共同参与的,“,异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤随机对照、多中心临床协作研究,MAGIC-301,研究。,2013,年,1,月秦叔逵教授带领全国,37,家中心启动,MAGIC-301,研究，计划纳入,2040,例肿瘤化疗患者，随机分为预防保肝组和不干预组，旨在解决中国肿瘤化疗患者发生肝损伤的流行病学资料缺乏、发生肝损伤的高危人群不明和预防应用保肝药是否能带来临床与经济获益。,MAGIC-301由中国临床肿瘤学会（CSCO）发起，全国,MAGIC-301,潜在危险因素：体重,60kg,、肺癌、胃癌、既往化疗曾出现肝损伤、,含吉西他滨化疗方案、,使用两种或以上特定化疗药物的化疗方案，但目前样本量尚小，有待后期研究进一步证实。,MAGIC-301,填补国内外该领域研究空白，阶段数据显示抗肿瘤化疗相关性肝损伤的发生率、严重程度、危害性远超出目前普遍认知，提示医生在临床实践过程中应加强对肝功能的全程监控与肝损伤的合理化管理。,MAGIC-301 潜在危险因素：体重60kg、肺癌、胃癌,谢谢！,谢谢！,32,以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！,32,