病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培讲课ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培,病毒性肝炎的规范化诊断及治疗新进展规培,病毒性肝炎的诊断,临床诊断,病原诊断,病理诊断,2,病毒性肝炎的诊断2,Hoofnagle 1994; Linnen et al.,肝硬化(代偿/失代偿),个体化治疗为患者换取最大经济获益,副作用小 HBeAg/HBeAb转换低,首选PEG IFN 2a 180ug + 利巴韦林 800mg/d 24周,疫苗的选择有待进一步研究。,凝血酶原时间（PT）及 PTA,EOral via contaminated water,HBeAb + +,1例出现较强HBV特异性干扰素g细胞反应出现病情复燃，其余病人多数较治前均有HBV特异性干扰素g细胞反应增强。,丙肝病毒定性试验(+),合成疫苗如C1899疫苗,慢性携带 10% 90%,丙肝标准治疗方案基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml,本试验有一个较大的突破，但效果也仅50%，如何提高疗效，克服免疫耐受，必须注意肝脏是一个免疫器官，克服肝脏的免疫耐受，深入了解肝脏内免疫调节机制如细胞的免疫抑制作用等。,临床诊断,急性病毒性肝炎(黄疸型/无黄疸型),慢性病毒性肝炎（轻/中/重）,重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亚急/慢加急/慢）,肝硬化(代偿/失代偿),淤胆性肝炎（急/慢）,3,Hoofnagle 1994; Linnen et al.,Hepatitis Disease Terminology,Acute hepatitisShortterm hepatitis, during which the bodys immune system clears the virus from the body within 6 months,Chronic hepatitisLongterm hepatitis, in which the infection persists beyond 6 months because the bodys immune system cannot clear the virus from the body,4,Hepatitis Disease Ter,病毒状态 成人 婴幼儿,急性清除 90% 10%,慢性携带 10% 90%,5,病毒状态 成人 婴幼儿,几个临床有关的问题,重型肝炎的诊断标准肝衰竭诊疗指南,肝衰竭及其并发症的处理,慢重肝与慢肝重度的鉴别,6,几个临床有关的问题6,Hoofnagle 1994; Linnen,et al.,1996,Types of Hepatitis（病原诊断）,HepatitisHow Do You Acquire It?,AOral via contaminated food or water,BBlood/body fluids and mothertochild,CBlood/body fluids and mothertochild,DBlood/body fluids (only found with hepatitis B virus),EOral via contaminated water,GBlood,7,Hoofnagle 1994; Linnen et al.,Hepatitis B Diagnosis Terminology,HBV DNAGenetic material of the hepatitis B virus,HBeAgViral protein produced when virus replicates,ALT/ASTLiver enzymes (proteins)detected at high levels in blood when liver cells are damaged,HistologyLiver tissue sample seen under the microscope to assess liver damage,8,Hepatitis B Diagnosis,1 2 3 4,HBsAg + + + +,HBsAb,HBeAg + +,HBeAb + +,HBcAb + + + +,HBVDNA + +,临床意义 ？ ？ ？ ？,9,1,Hepatitis C Diagnosis Terminology,HCV RNA Genetic material of the hepatitis C virus,ALT/AST Liver enzymes (proteins)detected at high,levels in blood when liver cells are damaged,HistologyLiver tissue sample seen under the microscope,to assess liver damage,10,Hepatitis C Diagnosis Termino,Rapid Diagnosis Kit Available,11,Rapid Diagnosis Kit Available1,IMX,AxSYM,液相杂交,12,IMX12,病理诊断,急性病毒性肝炎,慢性病毒性肝炎分型,重型病毒性肝炎分型,13,病理诊断13,Healthy Liver,Hepatic Fibrosis,Cirrhosis,Liver Cancer,14,Healthy LiverHepatic FibrosisC,丙肝标准治疗治疗适应证和禁忌证,未应答 16%,ALT均较治前下降(158+/111,50+/32)。,Rapid Diagnosis Kit Available,正在进行/完成临床试验的新药,HBeAgViral protein produced when virus replicates,乙肝病毒虽然是转阴了，但还是大三阳，就不想坚持治疗了,慢性病毒性肝炎（轻/中/重）,疗程不固定,1007/s1062001221695,个体化治疗是未来发展的方向,提高生活质量,CBlood/body fluids and mothertochild,Chen, et al.,HBV DNAGenetic material of the hepatitis B virus,Healthy,Liver,Liver Fibrosis,Cirrhosis,Liver Cancer,15,丙肝标准治疗治疗适应证和禁忌证Healthy LiverL,病毒性肝炎的规范化治疗,保肝治疗,免疫调节治疗,抗病毒治疗,16,病毒性肝炎的规范化治疗16,保肝药物,维生素及一般护肝药,以降酶为主的药物,以退黄为主的药物,以改善蛋白代谢为主的药物,以改善脂肪代谢为主的药物,促肝细胞再生药物,改善微循环药物,抗纤维化药物,防治肝性脑病药物,降门脉压药物,中成药,17,保肝药物17,恩替卡韦抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。,HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNA,Ge, et al Nature Genetics 2009,副作用小 HBeAg/HBeAb转换低,干扰素1的优缺点,副作用小 HBeAg/HBeAb转换低,丙肝病毒定性试验(+),Yanling Zhu，BoQin*，et al.,HBeAb + +,ALT/ASTLiver enzymes (proteins)detected at high levels in blood when liver cells are damaged,血清HBV DNA测不出;HBeAg转换,应答者发生肝硬变肝癌等5%,免疫调节类药物,免疫抑制剂激素,免疫增强剂T1,胸腺五肽、胸腺肽,多糖类,其它IL2、转移因子等,18,恩替卡韦抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。免疫调节类,乙型肝炎抗病毒治疗,19,乙型肝炎抗病毒治疗19,GBlood,104 to 105,治疗方法PEGIFN+利巴韦林,Ge, et al Nature Genetics 2009,个体化治疗为患者换取最大经济获益,根据治疗应答调整治疗方案,重型肝炎的诊断标准肝衰竭诊疗指南,个体化治疗为患者换取最大经济获益,慢性病毒性肝炎（轻/中/重）,Adjusted RR,Yanling Zhu，BoQin*，et al.,细胞因素,乙型肝炎病毒感染及复制过程,cccDNA是病毒复发的根源,如何检测cccDNA,如何清除cccDNA,20,GBlood乙型肝炎病毒感染及复制过程cccDNA是病毒复,“指南”中总体目标,最大限度地长期抑制或消除,HBV,减轻病变,防止并发症,提高生活质量,抑制？还是清除？,清除病毒的关键是清除肝内,cccDNA,21,“指南”中总体目标最大限度地长期抑制或消除HBV21,病毒复制水平和肝硬化发展,22,病毒复制水平和肝硬化发展22,持续高,HBV,载量，乙肝肝癌的发生率最高,基线,HBV DNA 10,4,copies/mL (n = 1376),Baseline HBV DNA, copies/mL, 10,4,10,5,10,5,10,5,Follow-up HBV DNA, copies/mL,-, 10,4,10,4,to 10,5,10,5,Adjusted RR,(95% CI),1.0,(reference),3.6,(1.7-7.6),6.9,(3.4-13.8),9.1,(5.8-14.1),P,Value,-, .001, .001, .001,0,2.0 x 10,3,4.0 x 10,3,6.0 x 10,3,8.0 x 10,3,1.0 x 10,4,1.2 x 10,4,1473,5882,8730,10,108,HCC Incidence,Rate Per 100,000,Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16.,23,持续高HBV载量，乙肝肝癌的发生率最高基线HBV DNA ,抗病毒治疗阶段目标,1.,血清,HBV DNA,测不出,;,2.,血清,HBV DNA,测不出,;HBeAg,转换,3.,血清,HBV DNA,测不出,;HBsAg,转换,4.,血清,HBV DNA,测不出,;,肝内,cccDNA,消失,24,抗病毒治疗阶段目标1.血清HBV DNA测不出;24,抗病毒治疗后血清转换病情仍然进展,Lam治疗组随访3.8+/1.4年,应答者发生肝硬变肝癌等2%,未应答 10%；,IFN治疗组随访6+/2.7年,应答者发生肝硬变肝癌等5%,未应答 16%,末治者 18%,25,抗病毒治疗后血清转换病情仍然进展Lam治疗组随访3.8+/1,那项指标和cccDNA相平行？,26,那项指标和cccDNA相平行？26,隐匿性肝炎,血清HBsAg阴性并不能说明cccDNA己清除,病情仍然不断进展。,可以发展为肝硬化及肝癌。,27,隐匿性肝炎血清HBsAg阴性并不能说明cccDNA己清除,病,HBsAg,血清转换肝内仍可残存,cccDNA,28,HBsAg血清转换肝内仍可残存cccDNA28,新版指南对抗病毒治疗疗程的建议,Hepatitis B Diagnosis Terminology,促进实现清除HBsAg这一最接近治愈的目标,未应答 10%；,肝硬化(代偿/失代偿),Hoofnagle 1994; Linnen et al.,未应答 10%；,重型病毒性肝炎（肝衰竭急/亚急/慢加急/慢）,2、聚乙二醇干扰素抗病毒作用较强，副作用己显著减轻，有较好的前景。,流感样症状、骨髓抑制等副作用,个体化治疗为患者换取最大经济获益,治疗方法PEGIFN+利巴韦林,cccDNA能被清除吗？,目前没有任何直接作用于的药物,但有些核酸类似物,(Lam,ADV,ETV),通过抑制病毒的转录可以降低,cccDNA,水平,.,人体的先天免疫分子及特异性免疫细胞可以清除,cccDNA,但不广易获得有效的适度的多特异性细胞免疫，低效的持续免疫应答可以引起肝损害,.,采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。,29,新版指南对抗病毒治疗疗程的建议cccDNA能被清除吗？目前没,抗病毒药物有哪些？,打针：,干扰素,吃药：,核苷（酸）类似物,30,抗病毒药物有哪些？打针：吃药：30,干扰素,长效干扰素派罗欣 180ug ih qw,612月,普通干扰素赛若金，因特芬等,5M ih qod, 12月,31,干扰素长效干扰素派罗欣 180ug ih qw,612月,干扰素,1,的优缺点,1,：中国慢性乙型肝炎防治指南,疗程固定,HBeAg/HBeAb,转换较高,HBsAg,可能阴转,需注射，冷藏，使用欠方便,流感样症状、骨髓抑制等副作用,不适用于肝硬化失代偿患者,32,干扰素1的优缺点1：中国慢性乙型肝炎防治指南,影响干扰素疗效的因素,病程,患者免疫状况ALT 210倍（正常值）,HBVDNA载量,HBV基因变异,患者肝细胞基因表达差异,。,33,影响干扰素疗效的因素病程33,IFN治疗慢乙肝无应答机制,病毒 HBV基因型、HBV基因突变、病毒对IFN 诱导信号转导途径的干扰作用、病毒的逃逸机制等,宿主基因表达差异、宿主遗传多态性（SNPs）、与IFN 治疗有关的基因及细胞因子,34,IFN治疗慢乙肝无应答机制34,Preactivation of the interferon signaling in liver is correlated with nonresponse to interferon alpha therapy in patients chronically infected with hepatitis B virus,Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis. 2012 Feb;19(2):e1e10,35,Preactivation of the interfer,Xiao C,Qin B*,et al. Journal of Viral Hepatitis. 2012 Feb;19(2):e1e10,36,Xiao C,Qin B*,et al. Journal o,Yanling Zhu，BoQin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI 10.1007/s1062001221695,37,Yanling Zhu，BoQin*，et al. Dig,Yanling Zhu，BoQin*，et al. Digestive Diseases and Sciences. 2012 May 15；DOI 10.1007/s1062001221695,38,Yanling Zhu，BoQin*，et al. Dig,个体化治疗是未来发展的方向,评估患者的基线状态,评估治疗应答，判断治疗结局,根据治疗应答调整治疗方案,个体化治疗为患者换取最大经济获益,促进实现清除,HBsAg,这一最接近治愈的目标,39,个体化治疗是未来发展的方向评估患者的基线状态39,10,年来口服抗病毒药物在中国陆续问世,拉米夫定上市,1999,2005,2005,2007,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,40,10年来口服抗病毒药物在中国陆续问世拉米夫定上市199920,慢重肝与慢肝重度的鉴别,个体化治疗为患者换取最大经济获益,DNA疫苗(pCMVS2.,治疗方法PEGIFN+利巴韦林,EOral via contaminated water,采用不同作用机理的药物联合治疗可能是唯一途径。,疗程不固定,HBeAgViral protein produced when virus replicates,抗病毒药物耐药性出现时间,Hepatitis B Diagnosis Terminology,包括基因重组疫苗，含S或加preS1,preS2等,血清HBV DNA测不出;HBeAg转换,核苷类似物优缺点,口服，方便 耐药,副作用小,HBeAg/HBeAb,转换低,HBVDNA,下降快,HBsAg,不阴转,疗程不固定,41,慢重肝与慢肝重度的鉴别核苷类似物优缺点口服，方便,抗病毒药物作用机理,直接抗病毒药物包括,核酸类似物,siRNA,核酶,反义核酸,可能作用于吸附及病毒包装的药物,中药如青蒿素等,通过免疫发挥抗病毒作用,特异性,如治疗性疫苗,DNA疫苗,非特异性,如干扰素,细胞因子IL12,胸 腺肽等,42,抗病毒药物作用机理直接抗病毒药物包括通过免疫发挥抗病毒作用4,抗病毒作用靶位,吸附,病毒逆转录酶,病毒,RNA,病毒包装,宿主免疫,43,抗病毒作用靶位吸附43,逆转录酶 核酸类似物主要靶位,拉米夫定及恩曲他滨（FTC）负链延伸的终止者。,阿德福韦抑制”引发作用”，也”抑制负链的延伸”。德洛和维的作用机理相似。,替比夫定（LdT）抑制正链合成。,恩替卡韦抑制病毒的”引发作用”及”负链延伸作用”。,克来夫定抑制HBV DNA”正链的合成”。,44,逆转录酶 核酸类似物主要靶位拉米夫定及恩曲他滨（FTC）负,作用靶位和抗病毒活性强度无明显关系,45,作用靶位和抗病毒活性强度无明显关系45,核酸类似物耐药性机理,和药物作用机理无关，和药物的构形分类有关。,病毒学因素 病毒基因突变,细胞因素,46,核酸类似物耐药性机理和药物作用机理无关，和药物的构形分类有关,核酸类似物交叉耐药性,47,核酸类似物交叉耐药性47,抗病毒药物耐药性出现时间,48,抗病毒药物耐药性出现时间48,新版指南对抗病毒治疗疗程的建议,1,：中国慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎患者,e,抗原阳性,e,抗原阴性,HBV DNA,阴性,ALT,正常,e,抗体出现,再巩固治疗,1,年,总疗程达,2,年,停药,延长疗程,可减少复发,HBV DNA,阴性,ALT,正常,再巩固治疗,1,年半,总疗程达,2,年半,停药,停药后复发率较高,可以延长疗程,49,新版指南对抗病毒治疗疗程的建议1：中国慢性乙型肝炎防治指南慢,需要定期检测的指标有哪些？,血清,ALT,和,AST,血清胆红素,血清白蛋白,凝血酶原时间（,PT,）及,PTA,每月,1,次、连续,3,次，,以后随病情改善可每,3,个月,1,次,肝功能的相关,指标,HBV DNA,HBeAg,抗,-Hbe,治疗开始后,1-3,个月检测,1,次，以后每,3-6,个月检测,1,次,乙肝病毒相关,指标,血常规,血清肌酐,肌酸激酶（,CK,）,每,3-6,个月检测一次,药物安全性的,指标,药物疗效,不良反应,50,需要定期检测的指标有哪些？肝功能的相关指标乙肝病毒相关指标药,干扰素和核苷类似物各有利弊口服抗病毒要坚持长期才能避免复发治疗的目标：减少肝硬化和肝癌发生,坚持长期抗病毒，避免复发，减少肝硬化、肝癌,开始抗病毒,第,1,个月,检测肝功能,第,2,个月,检测肝功能,第,3,个月,检测肝功能,乙肝病毒,药物安全性指标,半年,检测肝功能,乙肝病毒,药物安全性指标,之后每半年,检测肝功能,乙肝病毒,药物安全性指标,半年是治疗关键点,51,干扰素和核苷类似物各有利弊口服抗病毒要坚持长期才能避免复发,错误观点,乙肝病毒一转阴，马上停药,乙肝病毒下降了，药物可以不用天天吃了,发现乙肝病毒上升了，马上换药,乙肝病毒虽然是转阴了，但还是大三阳，就不想坚持治疗了,随意用药，没有及时追踪随访,52,错误观点乙肝病毒一转阴，马上停药52,治疗性疫苗,包括基因重组疫苗，含,S,或加,preS1,preS2,等,合成疫苗如,C1899,疫苗,DNA,苗。,治疗性疫苗要取得疗效,可能要探讨急性肝炎康复及慢性化病人免疫应答的差异,53,治疗性疫苗包括基因重组疫苗，含S或加preS1,preS2等,ManciniBourgine等第一次用HBV DNA疫苗治疗慢性乙型肝炎病毒携带者,DNA疫苗(pCMVS2.S )1毫克2个月内3次肌注，9例HBeAg阳性，1例HBeAg阴性.,2例出现一过性HBsAg特异性T细胞增殖反应。,1例出现较强HBV特异性干扰素g细胞反应出现病情复燃，其余病人多数较治前均有HBV特异性干扰素g细胞反应增强。,54,ManciniBourgine等第一次用HBV DNA疫苗治,HBV DNA疫苗人体试验,55,HBV DNA疫苗人体试验55,慢性乙型肝炎病毒携带者多呈免疫耐受现象，和转基因鼠及正常人体的免疫应答不同。,未见明显抗病毒效果。,和细胞因子佐剂合用?,和核酸类似物合用?,56,慢性乙型肝炎病毒携带者多呈免疫耐受现象，和转基因鼠及正常人体,Yang SH et al,采用多抗原,DNA,疫苗和拉米夫定合用,57,Yang SH et al采用多抗原DNA疫苗和拉米夫定合用,治疗后52周随防，12例中6例血清HBV仍维持在测出水平以下,治前3例HBeAg阳性者出现抗HBe转换,ALT均较治前下降(158+/111,50+/32)。,58,治疗后52周随防，12例中6例血清HBV仍维持在测出水平以下,本试验有一个较大的突破，但效果也仅,50%,，如何提高疗效，克服免疫耐受，必须注意肝脏是一个免疫器官，克服肝脏的免疫耐受，深入了解肝脏内免疫调节机制如细胞的免疫抑制作用等。,59,本试验有一个较大的突破，但效果也仅50%，如何提高疗效，克服,正在进行,/,完成临床试验的新药,60,正在进行/完成临床试验的新药60,清除病毒的关键是清除肝内cccDNA,3、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到目标，联合治疗应为今后研究的方向。,乙肝病毒一转阴，马上停药,（SVR治疗结束至少随访24周， HCV定性阴性或HCV定量最低检测值）,血清HBV DNA测不出;HBeAg转换,可能作用于吸附及病毒包装的药物,Hepatitis B Diagnosis Terminology,凝血酶原时间（PT）及 PTA,Liver Cancer,丙肝标准治疗 治疗药物,丙肝标准治疗治疗适应证和禁忌证,2012 May 15；,展望,1,、核酸类似物进展较快，不断有新产品进行临床前及临床试验，目前认为较为特殊的为恩替卡韦。正在试验中的药物克来夫定的持续疗效值得注意，特洛福韦同时具有较强抗病毒能力及耐药性较低的特点，替比夫定具有较强抗病毒能力。,2,、聚乙二醇干扰素抗病毒作用较强，副作用己显著减轻，有较好的前景。,61,清除病毒的关键是清除肝内cccDNA展望1、核酸类似物进展较,3,、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到目标，联合治疗应为今后研究的方向。不同核酸类似物联合应用对减少耐药性可能有一定好处，似未见协同作用。聚乙二醇干扰素和核酸类似物合用也未见协同作用，改变用药方法能否提高效果有待进一步研究。,4,、疫苗和核酸类似物合用己出现可喜苗头，己成为大家关注的焦点，关键在于如何提高迅速清除病毒的机率，持续不完全免疫可能造成慢性肝损害。,5.,疫苗的选择有待进一步研究。,62,3、要达到清除乙型肝炎病毒的目标，目前还没有一个药物可以达到,丙型肝炎抗病毒治疗,63,丙型肝炎抗病毒治疗63,丙肝标准治疗,治疗目的,清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR,稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,改善患者的生活质量,（SVR治疗结束至少随访24周， HCV定性阴性或HCV定量2106拷贝/ml,个体化治疗是未来发展的方向,(reference),个体化治疗为患者换取最大经济获益,HBsAg + + + +,慢重肝与慢肝重度的鉴别,CBlood/body fluids and mothertochild,（SVR治疗结束至少随访24周， HCV定性阴性或HCV定量最低检测值）,HBeAg/HBeAb转换较高,（SVR治疗结束至少随访24周， HCV定性阴性或HCV定量2106拷贝,丙肝标准治疗方案,基因型,1,型或,HCV RNA210,6,拷贝,/ml,PEG IFN,2a 180ug +,利巴韦林,1000mg/d 48,周,12,周早期病毒学反应,=2log HCV RNA,2106拷贝,慢性丙肝治疗方案,基因型非,1,型或,HCV RNA2106,拷贝,/ml,首选PEG IFN 2a 180ug + 利巴韦林 800mg/d 24周,普通IFN35 MU每周3次利巴韦林 8001000mg/d 2448周,不能耐受利巴韦林者单用PEGIFN或普通IFN,68,慢性丙肝治疗方案,影响因素下列因素有利于SVR,HCV基因型2、3,HCV RNA106copies/ml,年龄 40,女性,感染时间短,肝纤维化轻,依从性好,无明显肥胖,无合并感染,治疗方法PEGIFN+利巴韦林,69,影响因素下列因素有利于SVR69,IL28B,单核苷酸多态性影响干扰素治疗丙肝疗效,Ge, et al Nature Genetics 2009,Ge et al, Nature, 2009,70,IL28B 单核苷酸多态性影响干扰素治疗丙肝疗效Ge, et,