药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物化学,第七章 抗肿瘤药物,Antineoplastic Agents,TEL:6913406,第七章 抗肿瘤药物Antineoplastic Age,严重威胁人类健康的常见病和多发病，,人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位， 仅次于心脑血管疾病。,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病，恶性肿瘤,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,引起肿瘤的原因,电离辐射、热辐射、机械刺激,病毒、细菌、霉菌,多环芳烃、,亚硝胺类、,其他（黄曲霉素、奶油黄、染料等）,引起肿瘤的原因电离辐射、热辐射、机械刺激病毒、细菌、霉菌多环,利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性治疗手段。,肿瘤的治疗方法,手术、放射、药物（化学治疗）,但是很大程度上仍以化学治疗为主。,利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促,抗肿瘤药简介,始自四十年代氮芥,现化学治疗已经有很大进展,应用趋势：,单一治疗综合治疗,单一药物联合用药,保守治疗根治治疗,抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥应用趋势：,抗肿瘤药分类,-,靶点,直接作用于,DNA,：烷化剂、金属铂络合物、抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物,干扰,DNA,合成的药物：抗代谢物,抗有丝分裂的药物：某些天然活性成分,基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂,抗肿瘤药分类 -靶点 直接作用于DNA ：烷化剂、金属铂络合,生物烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,天然抗肿瘤药物,新靶点药物,抗肿瘤药分类,-,作用机制和来源,抗肿瘤药分类-作用机制和来源,学习内容,第一节,生物烷化剂,第二节,抗代谢药物,第三节,抗肿瘤抗生素,第,四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物,学习内容第一节生物烷化剂,第一节生物烷化剂,Bioalkylating Agents,第一节生物烷化剂Bioalkylating Agent,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物,生物烷化剂的定义,进而与生物大分子（如,DNA,、,RNA,或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲电性共价结合，使其丧失活性或使,DNA,分子发生断裂。,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合,属于细胞毒类药物,选择性差，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用,如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞,副作用大，产生许多严重的副反应,如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；,同时易产生耐药性。,毒副反应,毒副反应,烷化剂分类,-,按化学结构,氮芥类,乙撑亚胺类,亚硝基脲类,磺酸酯类,芥氮,塞替派,白消安,卡莫司汀,烷化剂分类-按化学结构 氮芥类芥氮塞替派白消安卡莫司汀,芥子气,糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。,(,一,),氮芥类,氮芥,强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。,芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收,氮芥类药物结构特点和分类,R,可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等,影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同：,分为,脂肪氮芥、芳香氮芥、,氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,氮芥类药物结构特点和分类R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、,氮芥类药物作用机制,一、烷基化为亲电性的强烷化剂；,二、与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,氮芥类药物作用机制,盐酸氮芥（,Chlormethine Hydrochloride,）,盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochlor,1,、结构和化学名,N-,甲基,-N-,（,2-,氯乙基）,-2-,氯乙胺盐酸盐,N-Methyl-N-,（,2-chloroethyl,）,2- chloro,ethylamine hydrochloride,1、结构和化学名,2,、发现,-,芥子气,来源于芥子气,第一次世界大战期间作为毒气,􀁺烷化剂毒剂,发现芥子气对淋巴癌有治疗作用,由于对人的毒性太大，不可能作为药用,2、发现 -芥子气,水溶液中很不稳定,氮芥在,pH 7,以上的水溶液将水解而失活,水溶液,pH,为,3-5,，,注射剂的,pH,必须保持,3.0-5.0,3,、理化性质,-,稳定性,水溶液中很不稳定3、理化性质-稳定性,载体部分（本品为甲基）,烷基化部分（双,-,氯乙氨基）,4,、结构特点,载体部分,烷基化部分,载体部分（本品为甲基）4、结构特点载体部分烷基化部分,􀁺,氮原子碱性较强,游离状态和生理,pH,时，使,-,氯原子离去生成乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷化剂,􀁺极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,脂肪氮芥,􀁺氮原子碱性较强脂肪氮芥,5,、脂肪氮芥的烷基化历程,生理,pH7.4,时，脂肪氮芥的,-,氯原子离去生成,乙撑亚胺离子,，与,DNA,的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（,SN,2,）。,反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。,慢,快,快,慢,5、脂肪氮芥的烷基化历程生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯,主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵,只对淋巴瘤有效,对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效,􀁺不能口服,􀁺选择性差,毒性大,（特别是对造血器官）,6,、用途,主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵6、用途,将氮原子的,R,基进行变换，如用芳香环取代脂肪烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，作用机制也发生了变化,7,、结构改造,其烷化历程一般是单分子的亲核取代反应,SN,1,反应速度取决于烷化剂的浓度。,将氮原子的R基进行变换，如用芳香环取代脂肪烃基，得,苯丁酸氮芥,(,瘤可宁,),治疗慢性淋巴性白血病的首选药物,临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好,溶肉瘤素,(,美法仑,),注射给药,对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好,苯丁酸氮芥(瘤可宁)溶肉瘤素(美法仑),甲酰溶肉瘤素,(,氮甲,),口服给药，,对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低,盐酸氧氮芥,毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低,甲酰溶肉瘤素(氮甲)盐酸氧氮芥,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,环磷酰胺（,Cyclophosphamide,癌得星）,癌得星（,Endoxan,，,Cytoxan),环磷酰胺（Cyclophosphamide,癌得星）癌得星,P-N,N-,双,(-,氯乙基,)- 1-,氧,-3-,氮,- 2-,磷杂环己烷,-P-,氧化物一水合物,（,N,N-,bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2,H,- 1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate,1,、结构和化学名,P-N,N-双(-氯乙基)- 1-氧-3-氮- 2-磷,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,2,、结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯2、结构特点,3,、发现,-,增加选择性的前药,肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织,含磷酰氨基的前体药物,在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性,去甲氮芥,发挥作用,3、发现-增加选择性的前药肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低,氮原子的亲核性降低,氯原子的烷基化能力降低,，使毒性降低,该设想在一定程度上得到了证实,环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用,但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织,发现,-,降低毒性,前药,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低发现-降低毒性前,4,、代谢途径,酶氧化,酶氧化,酶氧化,非酶促,非酶水解,非酶水解,4、代谢途径酶氧化酶氧化酶氧化非酶促非酶水解非酶水解,含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末,失去结晶水 液化,5,、理化性质,-,结晶水,含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末5、理化,水溶液（,2%,）在,pH4.06.0,时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用,加热时更易分解,理化性质,-,稳定性,OH,OH,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去,抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效,毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。,6,、临床作用,抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、,7,、合成,7、合成,8,、类似药物,单氯乙基环磷酰胺,异环磷酰胺,异环磷酰胺,，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等,毒性小,环磷酰胺,注射液,8、类似药物 单氯乙基环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺，前药，,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,二、乙撑亚胺类,塞替派（,Thiotepa,）,又名：,Tiophosphoramide,二、乙撑亚胺类塞替派（Thiotepa） 又名：Tiopho,1,、发现,氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥烷基化作用,合成了直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物,氮原子上用吸电子基团取代,降低乙撑亚胺基团的反应性,降低毒性,1、发现 氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥烷基化作用,体积较大的硫代磷酰基,脂溶性大，对酸不稳定,2,、理化性质,体积较大的硫代磷酰基2、理化性质,不能口服,胃肠道吸收较差,需静脉注射给药,进入体内迅速分布到全身,P450,代谢生成替派，有活性；,3,、吸收和代谢,塞替派（,Thiotepa,）,替派（,Tepa,）,不能口服3、吸收和代谢塞替派（Thiotepa）替派（Te,治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌,是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱,4,、临床作用,治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌4、临床作用,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,三、亚硝基脲类,卡莫司汀,（,Carmustine,）,又名：卡氮芥，,BCBU,三、亚硝基脲类 卡莫司汀又名：卡氮芥,1,3-,双,(2-,氯乙基,)-1-,亚硝基脲,N,N-bis-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea,1,、结构和化学名,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1、结构和化学名,2,、亚硝基脲类药物的结构特征,具有,氯乙基亚硝基脲的结构单元,2、亚硝基脲类药物的结构特征具有氯乙基亚硝基脲的结构单元,广谱的抗肿瘤活性,氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障,适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系统,肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗,3,、临床作用,广谱的抗肿瘤活性3、临床作用,N-,亚硝基的存在连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定,4,、作用机制,生理,pH,下易发生分解生成亲核性试剂与,DNA,的组分产生烷基化,N-亚硝基的存在连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得,亚硝基的存在，决定其化学稳定性,酸碱溶液中相当不稳定,分解放出氮气和二氧化碳；,5,、理化性质,亚硝基的存在，决定其化学稳定性5、理化性质,主要为迟发性和累积性骨髓抑制,6,、副作用,主要为迟发性和累积性骨髓抑制6、副作用,洛莫司汀,Lomustine,司莫司汀,Semustine,7,、同类药物,对脑瘤的疗效不及卡莫司汀,疗效优于卡莫司汀、洛莫司汀，毒性较低,洛莫司汀Lomustine司莫司汀Semustine7、同类,7,、亚硝基脲类药物的合成,7、亚硝基脲类药物的合成,含糖载体的亚硝基脲类药物,糖载体使水溶性增加，对胰小岛细胞癌有独特疗效,活性与链佐星相似但毒副作用更小，特别是对骨髓抑制的副作用更小,链佐星,氯脲霉素,含糖载体的亚硝基脲类药物糖载体使水溶性增加，对胰小岛细胞癌有,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,四、磺酸酯,sulfonate,白消安 （,Busulfan,）,又名：马 利兰,四、磺酸酯白消安 （Busulfan ）又名：马 利兰,1,，,4-,丁二醇二甲磺酸酯,1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters,白消安 （,Busulfan,）,1,、结构和化学名,白消安,1，4-丁二醇二甲磺酸酯白消安 （Busulfan ）1、结,2,、烷化作用的实质,烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应,烷化剂有较好的离去基团，,与生物大分子发生,SN2,反应或按,SN1,烷基化,凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂,磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂,2、烷化作用的实质烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应,3,、发现,在有机合成的烷基化反应中，认识到,甲磺酸酯基的存在，可以使,C-O,键之间变得活,泼，成为有用的烷基化试剂,基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人,们就开始研究磺酸酯类药物,1-8,个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可,成为双功能烷化剂，活性最强的为,4,个次甲基的化,合物,Busulfan,。,3、发现 在有机合成的烷基化反应中，认识到,4,、,Busulfan,的作用机制,双功能基烷化剂,甲磺酸酯基是较好的离去基团，,C-O,键断裂，进行烷基化,细胞内多种成分,DNA,分子中鸟嘌呤核苷酸的,N7,烷基化,也可以和氨基酸及蛋白质,-SH,的反应，除去,S,原子,4、Busulfan的作用机制 双功能基烷化剂,5,、半胱氨酸与白消安的反应,5、半胱氨酸与白消安的反应,碱性水解生成丁二醇,脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃；,6,、理化性质,碱性水解生成丁二醇6、理化性质,7,、吸收与代谢,口服吸收良好,分布迅速,甲磺酸酯代谢成为甲磺酸自尿中排除,代谢速度较慢，,24,小时排出不足,50,易引起蓄积。,7、吸收与代谢口服吸收良好,慢性粒细胞白血病；效果优于放疗,不良反应为消化道反应及骨髓抑制,8,、临床作用,慢性粒细胞白血病；效果优于放疗8、临床作用,药物化学人卫版第七章抗肿瘤药课件,