保肝药物及临床应课件

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,分布快,消除慢,ADR,轻微,,,大剂量长期使用也很少见,静脉注射应,缓慢,,滴注时间,1-2h,本品和下列药物应避免混合使用:维生素,B12,、维生素,K3,、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、长效磺胺药及四环素,还原型谷胱甘肽特点较好降酶、退黄作用,不能抑制病毒复制,7,抗氧化,-,水飞蓟类,水飞蓟,(,菊科,),用来治疗肝胆疾病已有,2000,多年的历史,,欧洲大陆用的传统保肝药,,水飞蓟素作为其主要的活性成分,可以防止化学毒素、食物毒素和药物等对肝脏造成的损伤,促进肝细胞的再生和修复,,被称为“天然的保肝药”,水飞蓟素,(Silymarin),从水飞蓟种子的,种皮,中提取所得的一种,黄酮木脂素,类,化合物,主要的活性成分为,四种同分异构体,水飞蓟宾,(Silybin) :,含量为,50 %-70 %,,活性最强,异水飞蓟宾,(Isosilybin),水飞蓟亭,(Silychristin),水飞蓟宁,(Silydianin),抗氧化-水飞蓟类水飞蓟(菊科)用来治疗肝胆疾病已有2000,8,四种同分异构体,位置异构,四种同分异构体位置异构,9,水飞蓟宾,适应症,中毒性,及,免疫性,肝损害,,急慢性肝炎,酒精性脂肪肝,的肝功能异常的治疗,,抗肝脏纤维化,作用,糖尿病并发症及胰岛素抵抗相关疾病有一定预防作用,已被研究了百年之久,主要是研究其,抗氧化作用,水飞蓟宾适应症已被研究了百年之久,10,水飞蓟宾,药理作用:,生物膜保护:稳定肝细胞膜,(影响磷脂翻转,磷酸二酯酶活性);,毒素摄入,保护肝细胞酶系统,清除肝细胞内活性氧自由基,,肝脏解毒,改善肝功,促进肝细胞再生,肝细胞增值及胶原合成,纤维化,,水飞蓟宾药理作用:,11,水飞蓟宾特点,P.O.,吸收良好,,达峰时间,1.5h,,,48h,排出量,20%,,,水飞蓟宾葡甲胺达峰时间,20-30min,改善肝功能,肝组织病理(一定),脂肪肝,肝硬化,治疗脂肪肝,肝硬化,避免饮食高脂食物;长期酗酒与吸烟引起的肝损害,采用维持疗法,ADR,轻微,,一般不影响治疗,起效慢,,,1-2,月起效,疗程,3-6,月 ,不适用于急性肝炎,水飞蓟宾特点P.O.吸收良好,达峰时间1.5h,48h排出量,12,抗氧化类,-,联苯双酯,联苯双酯,(biphenyldicarboxylate,,,bifendate),是我国,(,首创,),研制的降酶,药物,,是合成的,五味子丙素,的,中间体,活性基团,:次甲二氧基,适应症:用于慢性迁延性,肝炎,,长期,ALT,异常者(,单项,ALT,异常者,),抗氧化类-联苯双酯联苯双酯(biphenyldicarbox,13,联苯双酯药理:,肝脏解毒,肝脏损伤(,增加肝微粒体细胞色素,P450,含量),抗氧化(,GSH,及,谷胱甘肽还原酶等),免疫调节(,体液免疫抑或细胞免疫),促进肝细胞再生,保护肝细胞,联苯双酯药理:,14,联苯双酯特点,联苯双酯的特出,优点是降酶效应迅速,(对改善病理差,不具有抑制病毒复制作用)应用方便,ADR,,轻微,短期效果好,长期差;,HBs-Ag,阴性比阳性者好,有效病例,应等到,ALT,,,AST,均恢复正常后,逐渐减量,,ALT,一次复常停药易反跳,;病程长,肝功能异常时间长易反跳,疗程,连服,3-6,月,?,联苯双酯特点联苯双酯的特出优点是降酶效应迅速(对改善病理差,,15,联苯双酯,不良反应,报道,北京地坛医院,联苯双酯引起肝损害加重,5,例,药物不良反应杂志,2000,3,.,联苯双酯引起血压升高,药物不良反应杂志,2003,6,.,联苯双酯引起肝损害加重,(1,例),药物不良反应杂志,2008,5,.,河南省开封市第二人民医院,联苯双酯滴丸致血清胆红素升高一例报告,,中外医疗,2009.01.,联苯双酯不良反应报道,16,抗炎类,-,甘草酸类制剂,1948,年甘草酸从甘草中被发现,后来研究表明,甘草酸由一分子甘草苦质酸,(,属于药理活性分子,),和两分子葡萄糖醛酸组成,存在,18a,体和,18,两种立体异构体,选择性,不良反应方面的差异,分为四代,立体构型和皮质醇相似,三萜皂苷,抗炎类-甘草酸类制剂1948年甘草酸从甘草中被发现,后来研究,17,二代,复方甘草酸苷,(,体甘草酸单铵盐为主要成分),肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差等,),三代,甘草酸二铵盐,(较少的,a,体甘草酸),亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点,一代,甘草甜素,生物利用度低、不良反应大,(,降酶效果好,退黄疸),四代,异甘草酸镁,(,99%,为,18a,异构体甘草酸),分布较为迅速,消除速度慢,起效快,每日,1,次给药,;,药物纯度高,可避免由非活性异构体所引起的不良反应,比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性,第一代到第四代甘草酸类制剂代表药物及优缺点,甘草酸、甘草皂苷、强力宁,是甘草甜味的有效成分,含甘氨酸和半胱氨酸,降低甘草酸苷醛固酮反应,国产 强力宁,日本 强力新,国产 甘利欣,70%,a,-,异构体,-,异构体,二代复方甘草酸苷肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较,18,甘草酸,-,异构体与,-,异构体区别,皮质醇,盐皮质激素受体,(MR),醛固酮样作用,酶,11,-,OHSD2,非活性物可的松,18-GL,18-GL,对,11,-,OHSD2,的作用很弱,皮质醇,皮质醇,醛固酮样作用,皮质醇,酶,11,-,OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,非活性可的松,酶,11,-,OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,盐皮质激素受体,(MR),Why?,甘草酸-异构体与-异构体区别皮质醇 盐皮质激素受体(MR,19,A,D,18-GL,的,D/E-,环为顺式构型,,是抑制肾,11,-,OHSD2,所必须的,18-GL,的,D/E-,环为反式,构型,,和泼尼松龙相似,,是抗炎所必须的,反式构型,顺式构型,(,1,),18-GL,对,11,-,OHSD2,的作用很弱,(,2,)抗炎所必须反式构型,AD18-GL的D/E-环为顺式构型,18-GL的D/E,20,甘草酸二铵,适应症,本品适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(,ALT,)升高的各型肝炎,甘草酸二铵适应症,21,甘草酸二铵,药理作用,较强抗炎(抑制磷脂酶,A2,及前列腺素,E2,的合成与释放有关),保护肝细胞,改善肝功能,抗过敏,(,降低血清中的,l gE,水平,抑制肥大细胞释放组胺,制花生四烯酸的游离,使慢反应物质生成减少,),抑制钙离子内流:作用于,激素受体,抑制钙离子内流,激活或抑制酶的活性,调节物质代谢,免疫调节,:,其主要是增强细胞免疫作用,(,1,),增强MNn,吞噬功能, 消除抑制性M,的抑制活性,(,2,)诱导产生,r-,干扰素,,T4,,,T8,,免疫,甘草酸二铵药理作用,22,甘草酸二铵特点,短期内效果显著,停药后有反跳,;与其他降酶保肝药联合治疗效果好;,主要降酶(,ALT,),一定降胆红素作用,,p.o.,效果差,排泄,;,胆汁,ADR,,,少数患者水钠潴留,症状轻微,,不影响治疗,与排钾利尿剂合用可增强本品排钾作用,,易致低血钾,(,依他尼酸,夫塞米),禁忌;严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者,孕妇、新生儿、婴幼儿禁用,甘草酸二铵特点短期内效果显著,停药后有反跳;与其他降酶保肝药,23,甘草酸二铵使用注意事项,使用甘草酸时,时间最好,3,个月,如,3,个月应换用其他护肝药。,使用期间也最好定期测量血压和检查血清电解质,必要时加服保钾类药,(,如安体舒通,),以拮抗甘草酸的不良反应,40,岁和患有轻度高血压者慎用,中度以上高血压患者禁用,禁止超剂量应用,正确使用甘草酸制剂治疗肝炎,,中国社区医师,2010.27,解放军,302,医院刘士敬,甘草酸二铵使用注意事项使用甘草酸时,时间最好3 个月,如,24,利胆类,-,熊去氧胆酸,临床应用,胆汁淤积型肝病及慢性肝病伴肝内胆汁淤积,主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石:,预防胆结石形成:用于需长期服用易形成胆固醇结石的药物,(,如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺,),的患者、长期进食高胆固醇饮食者或有易感遗传因素者,以预防胆结石形成。,回肠切除术后脂肪泻、,亦可用于胆汁反流性胃炎。,利胆类-熊去氧胆酸 临床应用,25,熊去氧胆酸由来,熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊,是一味传统的名贵中药材,,,熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分,,东方传统医学使用脱氧胸胆酸已有,3000,年历史,得到熊去氧胆酸的方法大概有以下几种,:,一是从活熊身上采用引流等方式取得熊胆汁后,经提取分离得到(朝鲜发明,后传入我国,,1993,年亚洲动物基金会为解救黑熊而努力,),;,二是化学合成法,以动物胆酸类如胆酸、鹅去氧胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等为原料或者以雄甾烯二酮为原料进行合成,;,三是微生物转化法,替代药:中华国医医药协会香港地球仁协会的一份报告显示:目前至少有,54,种草药具有与熊胆,相似的功效,,包括:常春藤、蒲公英、菊花、鼠尾草、大黄,熊去氧胆酸由来熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊,是一味传统的名,26,2012,年欲在创业板上市,“反对我们就,是反对国家”,归真堂懂事,“你不是熊,怎知熊痛”,NGO (,它基金,发起人央,视主持人张越,),联合,72,名知名人士,向证监会,递呼吁信,恳请对归真,堂的上市申请不予支持,及批准,中药协会长,“活熊取胆像开自来水,抽完很舒服”,中国药科大教授,周荣,汉,(CFDA,,,GAP,项目起草人,),“,跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似,”,2012年欲在创业板上市NGO (它基金,发起人央中药协会长,27,Pk:活熊取胆该不该取消?,正方:活熊取胆太残忍应取缔,观点,1,数据显示,,165,头被使用无管引流术取胆的熊,,99%,的患有胆囊炎,一半以上患有胆囊息肉等。还有很多黑熊死于肝癌。“无论是哪一种取胆方式都非常不人道” 。,观点,2,亚洲基金会对外事务总监张小海表示,亚洲动物基金会目前的诉求除了要求中国中药协会致歉外,还要反对活熊取胆行业,“但是我们的反对并不是针对归真堂这家企业,而是反对整个行业。,观点,3,马云在“抵制熊胆倡议书”中说,“宠物和野兽都有权利享受自由的生活,不应被虐待!如果我们曾经因为恐惧或贪婪过度伤害黑熊,而那些致残的黑熊只能被拯救,再难被温暖,那么,请从现在开始停止伤害,拒绝活取熊胆!”,反方:养熊不为人类所用就没价值,观点,1,中科院动物研究所研究员李明认为,,2006,年之后,我国养熊场的养殖条件与,20,年前相比有极大改善。,观点,2,中国药科大学教授、国家食品药品监督管理局,GAP,项目起草人周荣汉则认为熊胆是个分泌物,目前引流跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似,而养熊不仅是繁衍和保护物种,还要为人类所用,“资源保护的目的就是利用,没利用就没价值!,观点,3,中国中医研究院资深研究员周超凡称,当今人工合成的熊去氧胆酸,仅是胆酸类中十多种成分之一,世界上仅德国和意大利合成成功,并经中国有关部门审批进入中国市场,销售良好。“但人工合成的熊去氧胆酸不能代表熊胆粉的所有成分,Pk:活熊取胆该不该取消?正方:活熊取胆太残忍应取缔反方:养,28,学术界观点,两者所含的化学成分相差悬殊,因此无论是从熊胆中提取的,亦或是人工合成的熊去氧胆酸都无法取代熊胆粉,(论熊胆的合理应用,北京中医药大学第三附属医院,,2012.4,),学术界观点两者所含的化学成分相差悬殊,因此无论是从熊胆中提取,29,(“活熊取胆”之“两害相权”,-,西土瓦 ,,2012.3,),韩国、日本和越南等国已陆续立法禁止熊胆制品的使用,除了情况不明的朝鲜外,,中国是唯一合法使用活熊取胆的国家。,2011,年两会就曾热议过。,2012,年归真堂上市,再次成为两会热议,四年,(2008,年,),前卧底记者拍摄的纪录片,月亮熊,,进一步刺痛了人们的心,卫生部长陈竺关于界定合理与否的标准,应该是,“两害相权取其轻,两利相权取其重,”,学术界观点,(“活熊取胆”之“两害相权”,-西土瓦 ,2012,30,事实上,,熊胆汁并非传统中医中的熊胆,,甚至被明确规定不可以叫做“熊胆,”,现在的熊胆汁只能用于提取熊胆酸,,它和其他人工,合成的熊胆主要成分一样,,都是人工仿品。某些人说熊胆粉的作用不能被取代,其实是,偷换概念,(朱一诺,江苏警官学院,法律经纬(上),2013 5,),学术界观点,事实上,熊胆汁并非传统中医中的熊胆,甚至被明确规定不可以叫做,31,熊去氧胆酸药理,拮抗疏水性胆酸细胞毒作用(与,CDCA,形成无毒胶粒),免疫调节,抑制,肝细胞膜组织相容性复合物,I,(,MHC-I,)过度表达,,长期服用减少,细胞毒性,T,细胞,对自身组织损害,对肾上腺皮质激素受体具有调节作用,清除自由基与抗氧化作用,抑制细胞凋亡与炎症作用,7-,异构体,熊去氧胆酸药理拮抗疏水性胆酸细胞毒作用(与CDCA形成无毒胶,32,熊去氧胆酸特点,UDCA,弱酸性,吸收迅速,消除快,仅有少量进入体循环,本药的治疗作用与胆汁中的药物浓度有关,,与血浆浓度无关,禁忌症 :严重肝功能减退;胆道完全阻塞。妊娠哺乳期;胆结石钙化出现胆管痉挛与胆绞痛时;消化性溃疡及炎症性肠病,(,国外资料,),。,ADR,,腹泻,,比,CDUA,小,(,服药剂量大,耐受性差,,ALT,,腹泻,肝毒性),长期服药外周,PLT,减少,疗程长,,6,个月以上;,熊去氧胆酸特点UDCA弱酸性,吸收迅速,消除快,33,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,适 应 症,适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。,适用于妊娠期肝内胆汁淤积,丁二磺酸腺苷蛋氨酸适 应 症,34,肝内胆汁淤积形成机制,肝细胞摄取、转运功能,胆汁粘稠性,胆管阻塞,微粒体功能,胆酸羟化,肝细胞膜结构改变、,膜流动性,Na+-K+ -ATP,酶,肝细胞骨架功能和完整性受损,毛细胆管收缩无力,胆汁淤积,肝内胆汁淤积形成机制肝细胞摄取、转运功能胆汁粘稠性微粒体,35,腺苷蛋氨酸药理,质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜,的流动性,转硫基反应可以促进解毒过程中,硫化产物的生成,是人体组织和体液中普遍存在的一种,生理活性分子,1.,为,甲基供体,(转甲基作用),2.,生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶,A,等)的,前体,(转硫基作用),参与体内生化反应,重建体内阻止胆汁,淤积的生理机制,肝硬化患者,腺苷蛋氨酸合成酶活性,显著,蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化,防止肝内胆汁淤积过程,腺苷蛋氨酸药理质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜转硫基反应可以促,36,腺苷蛋氨酸特点,半衰期,2-6h,只有在酸性片剂中才能保持活性,,可能有烧心及上腹痛,偶可引起昼夜节律紊乱,各类肝炎胆汁淤积效果好,两餐之间服用,静脉注射必须非常缓慢,,不能与碱性液体与含钙液体混合,与多烯磷脂酰胆碱与头孢哌酮存在配伍禁忌,监测血氨水平,腺苷蛋氨酸特点半衰期2-6h,37,促肝细胞生长类,-,多烯磷脂酰胆碱,适应症,各种类型的肝病,,如:急,慢性肝炎,肝坏死,肝硬化,继发性肝功能失调。,预防胆结石复发。手术前后的治疗,尤其是肝胆手术。,妊娠中毒,包括呕吐,。,银屑病,放射综合征。,促肝细胞生长类-多烯磷脂酰胆碱适应症,38,磷脂酶,A,1-,酰基,-,溶血,磷脂胆碱,多聚不饱和磷,脂酰胆碱,淋巴循环,血液,肝脏 (同,高密度脂,蛋白,结合,),多烯磷脂,酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱体内过程,小肠吸收,50%,肠系膜,再次酰化,磷脂酶A1-酰基-溶血多聚不饱和磷淋巴循环 血液 肝脏 (,39,药理作用,提供,磷脂,(外源性的,人体不能合成),,此成分化学结构与内源性磷脂一致(亲脂性好、含有大量不饱和脂肪酸),,以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合,,,保护肝细胞结构及磷脂有依赖的酶系统,,阻止肝细胞坏死及结缔组织增生;,促进干细胞再生,协调磷脂与细胞膜组织之间的功能,,恢复肝脏脂肪代谢、,Pr,合成、解毒功能,(,磷脂是肝脏合成脂蛋白,从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝)。,另外,可分泌入胆汁 ,稳定胆汁,一定降血脂作用,药理作用,40,多烯磷脂酰胆碱特点,ALT,、,AST,,,白蛋白及凝血酶原水平;肝硬化;脂肪肝,ADR,轻,偶尔有腹泻;,口服制剂含大豆油可能导致严重过敏,与腺苷蛋氨酸有配伍禁忌,5%,,,10%GS,稀释,,缓慢注射(含苯甲醇),,用其他输液配置,,PH,不得低于,7.5,;,严禁用电解质溶液稀释,;不可与其他注射液混合注射;,多烯磷脂酰胆碱特点ALT、AST,白蛋白及凝血酶原水平;,41,促肝细胞生长类,-,促肝细胞生长素,适应症,重型肝炎,;病毒性肝炎,,肝衰竭,早期或中期,慢性活动性肝炎,肝硬化的综合治疗,促肝细胞生长类-促肝细胞生长素适应症,42,药理作用,刺激正常肝细胞,DNA,合成,,促进肝细胞再生,保护肝细胞、,降低,ALT,水平,并抑制肿瘤坏死因子活性,对肝细胞及超微结构有明显修复作用,减少胶原合成,抗肝纤维化,药理作用,43,促肝细胞生长素特点,对急重症肝炎,效果优于慢性肝炎,;,早期效果好,,中晚期差;,不同制剂促肝素疗效差异大(与含量,病情有关),肝细胞癌基因受体激动剂,不宜滥用,少数出现低热,出现高热应停药,长期应用检查肝功,甲胎蛋白,疗程,,4-6,周,促肝细胞生长素特点对急重症肝炎,效果优于慢性肝炎;早期效果好,44,机制,GSH,水飞蓟宾,联苯双酯,甘草酸二铵,UDCA,腺苷蛋氨酸,多烯磷脂酰胆碱,促肝细胞生长素,抗氧化,+,+,解毒,+,+,+(,膜流动性,),+,促进肝细胞代谢,+,+,促进胆酸代谢,+,抗肝脏纤维化,+,+,+,促肝细胞再生,+,+,+,+,免疫调节,+,+,+,抗炎,+,+,注,利胆,+,+,+,+,+(,稳定胆汁,),保肝药作用机制总结,机制GSH水飞蓟宾联苯双酯甘草酸二铵UDCA腺苷蛋氨酸多烯磷,45,孕妇,哺乳,儿童,老年,肝功能,谷胱甘肽,未,未,慎,量,硫普罗宁,禁,禁,禁,未,水飞蓟类,未,未,未,未,联苯双酯,禁,禁,剂量酌减,慎,禁,(,肝硬化,),甘草酸苷,慎,慎,不明确,慎,甘草酸二铵,不宜,不宜,未(新,婴),未,异甘草酸镁,未,未,未,未,熊去氧胆酸,慎(,B,),慎(,B,),未,慎,腺苷蛋氨酸,可,可,未,未,促肝细胞生长素,未,未,未,未,多烯磷脂酰胆碱,可,/,慎,?,(p.o.,不推荐,),可,(p.o.,不推荐,),禁,(,新,早,含苯甲醇,),(p.o.12,岁禁用,),?,可,保肝药特殊情况用药总结,致命喘息综合征,孕妇哺乳儿童老年肝功能谷胱甘肽未未慎量硫普罗宁禁禁禁未水飞,46,保肝药给药途径总结,药名,p.o.,静脉,还原型谷胱甘肽,4,00mg.tid.,疗程,12,周,i.m. Iv.gtt.,硫普罗宁,饭后,,2-3,月,停药,3,月继续下一个疗程,Iv.gtt. 4,周,水飞蓟宾,饭后,,70-140mg,,维持减半,联苯双酯,P.O 3,次,/,天,甘草酸苷,饭后,,i.v. Iv.gtt.,(,100ml),甘草酸二铵,150mg,2-3,次,150mg,1,次,异甘草酸镁,Iv.gtt. 4,周,熊去氧胆酸,进食时分,2-3,次给予,腺苷蛋氨酸,静脉给药后维持治疗,i.m. Iv.gtt. 2,周,促肝细胞生长素,100-150mg,3,次,,3,月(可连续使用,2-4,个疗程),i.m. Iv.gtt. 4-8,周,多烯磷脂酰胆碱,2,粒,3,次 维持,1,粒,i.v. Iv.gtt.,保肝药给药途径总结药名p.o.静脉还原型谷胱甘肽400mg.,47,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写,在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,48,谢谢,大家,荣幸,这,一路,与你同行,ItS An Honor To Walk With You All The,Way,演讲人:,XXXXXX,时 间:,XX,年,XX,月,XX,日,谢谢大家演讲人:XXXXXX,49,
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