丙肝的诊治医学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,丙肝的诊治医学课件,1,丙肝的诊治医学课件,2,中国丙肝基因型分布,中国丙肝基因型分布,3,丙型肝炎的疾病进展,正常的肝脏,急性感染,慢性感染,(80-85%),慢性肝炎,疾病自发缓解,(15-20%),肝硬化,(20%),肝细胞癌,(14%,每年,),失代偿,(20%),缓慢进展,(75%),稳定的肝炎,(80%),疾病进展率,(Fast),(Slow),感染后,20,年,饮酒,合并,HIV,或,HBV,感染，肥胖,感染后,30,年,女性,年轻,Lauer G 345: 41,HCC = hepatocellular carcinoma,6,个月,15,50,天,20,30,年不等,丙型肝炎的疾病进展正常的肝脏急性感染慢性感染 (80-85%,4,乙肝、丙肝与肝癌,肝癌在我国,35-54,岁人群中是第二大死因。,2012,年全球癌症报告显示，我国肝癌发病率和死亡率分别为,22/10,万和,21/10,万。在全球肝癌发病和死亡人数最多的,20,个国家内，我国排在首位。,据报道，全球每年新发肝癌病例接近,80,万，其中,85%,的患者合并慢性乙型肝炎病毒感染，约,10%,合并丙肝病毒感染。,据,估算，,20,年内我国将有,800-1000,万人因罹患肝癌而死亡，我国将面临着逐渐增多的由乙肝和丙肝病毒感染导致的肝硬化和肝癌病人并将为此承受巨大的疾病负担。,乙肝、丙肝与肝癌肝癌在我国35-54岁人群中是第二大死因。,5,丙肝全球现状,全球,HCV,感染率约为,3%,，每年新发丙型肝炎病例,300-400,万,，,全球有,1.85,亿人感染了,HCV,， 其中欧洲约,1800,万，中东约,1600,万，非洲约,2800,万，美洲约,1400,万，而亚洲约,6000-7000,万。,亚洲各国,HCV,感染率，前五位国家分别是蒙古（,10.7%,）、巴基斯坦（,5.9%,）、柬埔寨（,4.1%,）、印度尼西亚（,3.9%,）和日本（,2.4%,）,。,全球范围内，丙肝患者的发现率和治疗率很低，各国平均发现率低于,50%,，而治疗率约为,2%-4%,。,全球,HCV,传播的最主要危险因素是,静脉注射吸毒,和,医源性感染,目前全球约有,1.5,亿,慢性丙肝患者，,全球范围内估计,27%,肝,硬化,和,25%,肝细胞癌由丙肝引起,，估计每年有,35,万,人死于丙肝相关的肝脏疾病,丙肝全球现状全球HCV感染率约为 3%，每年新发丙型肝炎病例,6,我国丙肝的人群感染率和估计数,2006,年结合全国乙肝血清流行病学调查，,HCV,抗体调整阳性率为,0.43%,。,如果依据,2006,年流调结果，结合高危人群及其感染率，估计我国,HCV,抗体阳性者约,760,万,我国丙肝的人群感染率和估计数2006年结合全国乙肝血清流行病,7,丙肝可以治愈！,传染源可以消灭！,目前标准治疗方案,（长效干扰素,+,利巴韦林）,48,周注射,：,70-80%,新一代直接抗病毒药,(DAA),12,周口服,：,95%,主要障碍：,药价高：,标准方案：,6-7,万人民币,/,全疗程,索非布韦：,美国,84,000,美元，,欧洲,5.7-6.6,万美元，泰国,3600,美元，埃及、蒙古、巴基斯坦价格为,900,美元,/,人,/,疗程,标准方案：副反应、依从性,DAA,尚未在中国市场上市：预计上市时间,2018,年？二代,2021,年？,丙肝可以治愈！传染源可以消灭！目前标准治疗方案（长效干扰,8,肝炎,(HCV),进口干扰素,+,利巴韦林,5-6,万,国产干扰素,+,利巴韦林,0.8-1.2,万,Sofosbuvir,8.4,万,$,（美国）,5.6-7.7,万,$,（欧洲）,0.36,万,$(,泰国）,0.7,万,$(,巴西）,900$(,印度、埃及等）,联合利巴韦林治疗,2,3,型，治愈率大于,90%,;,联合长效干扰素和利巴韦林治疗,1,，,4,型,Gilead,Harvoni (SOF + LDV),定价,9,.4,万,$,1,型，治愈率,95%,Gilead,Simeprevir,6.6,万,$,（美国）,4.4-5,万,$,（欧洲）,0.96,万,$(,日本）,4,万,$(,巴西）,与聚乙二醇干扰素或利巴韦林联合治疗,HCV,基因,1,型,与,SOF,联合治疗,1B,型，治愈率大于,90%,Janssen,Viekira Pak,可能定价,8.3,万,1b,型，每天三次,Abbive,daclatasvir+asunaprevir,1b,型，,1,次,/,日,BMS,Telaprevir,联合长效干扰素和利巴韦林治疗,1,型，三次,/,日,肝炎(HCV)进口干扰素+利巴韦林5-6万国产干扰素+利巴韦,9,丙肝可以治愈！,-,传染源可以消灭！,新一代直接抗病毒药,(DAA),12,周口服,：,95%,Sofosbuvir,丙肝可以治愈！- 传染源可以消灭！Sofosbuvir,10,世界卫生组织推荐的治疗丙肝药物,1,.,Harvoni (Sofosbuvir +Ledupasvir) ,吉利德公司（用于基因,1,型和,3,型）,2,.,Sofosbuvir,吉利德公司,(Gilead),（用于基因,2,型和,3,型）,3,.,Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir,（用于基因,1,型）,4.,Sofosbuvir + Simeprevir,(,强生公司,),（用于基因,1,型）,5,.,Sofosbuvir + Daclatasvir,(,施贵宝公司,),（用于,1,型、,2,型和,3,型）,世界卫生组织推荐的治疗丙肝药物,11,丙肝发展自然史与优先治疗,Natural History of Hepatitis C Infection,丙肝发展自然史与优先治疗Natural History of,12,急性丙型肝炎的流行病学史,有输血史、应用血液制品史或明确的,HCV,暴露史,输血后急性丙型肝炎的潜伏期为,2,16,周,(,平均,7,周,),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究,急性丙型肝炎的流行病学史有输血史、应用血液制品史或明确的HC,13,HCV,感染高危人群,1993,年前有输血或使用血液制品史者,使用非一次性注射器和未经严格消毒牙科器械，接受内镜检查、有创操作、针刺、血液透析者，有纹身、穿耳环孔史者,静脉药瘾者,与丙肝患者共用过剃须刀、牙刷者,男男同性恋人群及性工作者,器官移植患者,1.,庄辉,.,医学研究杂志,. 2012(7), 1-2.,HCV感染高危人群1993年前有输血或使用血液制品史者1.庄,14,丙肝传播途径及,HCV,感染的危险因素,血液传播：,医源性：不安全注射、侵入性医学检查（透析、胃镜、肠镜等）、牙科、输血,/,血制品等,非医源性：穿耳孔、纹身、美容、理发、修脚等,家庭：共用牙刷、剃须刀等,吸毒：共用针具注射吸毒,性传播,：,STD/HIV,促进传播,母婴传播：,HCV+,孕妇,丙肝传播途径及HCV感染的危险因素血液传播：,15,目前丙肝的传播途径,传统认为的丙肝传播模式,输血,吸毒者混用注射器,其他形式的,HCV,暴露,-10%,（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）,未知形式的,HCV,传播模式,-20,40%,60%,必须引起重视的丙肝传播途径,医源性感染,(,牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术,),不洁注射,生活方式相关,(,纹身、美容、美甲、修脚,),J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,目前丙肝的传播途径60%J Viral Hepat. 200,16,急性丙型肝炎的临床表现,急性丙型肝炎患者症状多样，缺乏特征性表现,可出现全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛,部分患者可出现黄疸,少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大,部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染,Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327,急性丙型肝炎的临床表现急性丙型肝炎患者症状多样，缺乏特征性表,17,急性丙型肝炎的临床表现,在急性,HCV,感染发病阶段高达,81%,的患者出现不同症状,大多数的临床症状无特异性,包括疲劳、恶心、腹痛、食欲不振、发热、发痒或肌痛,ALT,可以升高至正常值上限的十倍以上,黄疸是,50,84%,临床症状明显的急性,HCV,感染者最具体的肝病症状,急性,HCV,感染几乎不引起暴发性肝衰竭,Orland J. Acute hepatitis C. Hepatology 2001 Feb;33(2):321327,急性丙型肝炎的临床表现在急性HCV感染发病阶段高达81%的患,18,慢性丙型肝炎极为隐匿，常无明显症状，又称沉默杀手，,部分病人因肝外表现就诊。,对于不明原因的单项,ALT,异常患者应注意检查丙型肝炎病毒指标,慢性丙型肝炎的临床表现,慢性丙型肝炎极为隐匿，常无明显症状，又称沉默杀手，慢性丙型肝,19,急性丙型肝炎的临床特征,部分,HCV,感染早期阶段较难发现的,暴露后,7,21,天后血清可检测到丙肝病毒,RNA,暴露后,4,12,周的血清,ALT,增加,约,1/3,的感染者可能没有检测到抗体时出现肝炎活动,HCV RNA,是诊断急性,HCV,感染的唯一可靠指标,Mosley J, et al. Viral and host factors in early hepatitis C virus infection.Hepatology 2005 Jul;42(1):8692,急性丙型肝炎的临床特征部分HCV感染早期阶段较难发现的Mos,20,血清生化学检测,ALT,、,AST,水平变化是反映肝细胞炎症的敏感指标，但与肝组织炎症和病情的严重程度不平行。,急性丙型肝炎患者的,TBIL,、,ALT,和,AST,水平可明显升高，但部分患者可仅出现轻度升高或正常,急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性等多为正常,慢性丙型肝炎患者约,30,ALT,水平正常，约,40,ALT,水平升高，但低于,2,倍正常值上限,慢性丙型肝炎、肝硬化时血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比,实验室检查,血清生化学检测实验室检查,21,抗,-HCV,优点：,经济，方便快捷，易于开展,第三代,EIA,法检测,免疫,功能正常者敏感度和特异度可达,99%,，窗口期,6-12,周,检测,阳性率高，,慢性感染,95%,，,急性感染,50,70%,适用于高危人群筛查，也可用于,HCV,感染者的初筛,缺点：,出现较晚，不能作为,HCV,感染的早期诊断，也不能区分既往感染或现症感染,单项抗,-HCV,结果呈阳性须,检测,HCVRNA,来确定是否为现症,HCV,感染,急性,HCV,感染早期抗,-HCV,可为阴性，需依据,HCVRNA,阳性或动态检测进行诊断,透析、免疫功能缺陷以及自身免疫性疾病患者可出现抗,HCV,假阳性,HCV,标志物检查,Journal of Hepatology 2014 vol. 60 j 392420,；,NIH. Hepatology 2002; 36: S3 HCV,抗-HCVHCV标志物检查Journal of Hepato,22,HCV,标志物检查,HCV RNA,检测,目前主要采用定量方法进行检测，是确定,HCV,现症感染的的主要依据,国外,HCV RNA,定量检测有,PCR,扩增的,COBAS,TaqMan,HCV RNA,定量分析法等,国内,HCV RNA,定量检测主要应用实时荧光定量,PCR,法,HCV,载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标,HCV标志物检查HCV RNA检测,23,丙型肝炎病毒指标检测的临床意义,抗,-HCV,HCVRNA,意义,阴性,阴性,无,HCV,感染,阴性,阳性,急性,HCV,感染早期；或假阳性假阴性，需复查,阳性,阴性,既往感染，病毒已被清除；或假阳性假阴性，需复查,阳性,阳性,现症感染，可诊断为丙型肝炎,丙型肝炎病毒指标检测的临床意义抗-HCVHCVRNA意义阴性,24,急慢性丙型肝炎治疗,适应症及禁忌症,急慢性丙型肝炎治疗适应症及禁忌症,25,急性丙型肝炎治疗适应症,急性丙肝应该进行抗病毒治疗。但急性丙型肝炎的治疗应延迟,8,16,周以观察,HCV,能否发生自发清除，特别是在有症状的患者中。建议从疾病发作监测至,8,16,周时，,HCV RNA,仍阳性者应该进行抗病毒治疗。,对于,IL28B,基因型不利的患者可以在,12,周内开始治疗，因为其感染自发清除的可能性小。,EASL,201,3. APASL 2012,急性丙型肝炎治疗适应症急性丙肝应该进行抗病毒治疗。但急性丙型,26,慢性丙型肝炎治疗适应症,所有因,HCV,感染导致的代偿性肝病的病人，都应该接受治疗。,出现明显纤维化（,METAVIR,评分,F3-F4,）需要及时安排治疗，而不选择延迟观察。,中度纤维化（,METAVIR,评分,F2,）的病人进行治疗是合理的。,对于疾病不严重的患者，治疗的指针和时机可以个体化。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C,2014,Excerpt from,EASL,Clinical Practice Guideline: Management,of,Hepatitis C,Virus Infection,201,3,慢性丙型肝炎治疗适应症所有因HCV感染导致的代偿性肝病的病,27,丙肝发展自然史与优先治疗,Natural History of Hepatitis C Infection,丙肝发展自然史与优先治疗Natural History of,28,治疗前评估适应症,对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进行评估，对于存在,不确定性或者存在潜在的其他病因的病例，可以进行肝活检。,HCV RNA,的检测和定量应该使用敏感方法检测,（敏感的检测方法检测下限应达到, 15IU/ml,）。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C,2014,治疗前评估适应症 对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进,29,治疗前评估适应症,在治疗开始前应该检查,HCV,基因型，从而决定治疗的疗程和利巴韦林的剂量。,IL28S,基因分型是否应该检测还没有一致意见。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C,2014,治疗前评估适应症 在治疗开始前应该检查HCV基因型，从而决定,30,急慢性丙型病毒性肝炎治疗的禁忌症,绝对禁忌证,相对禁忌证,干扰素,妊娠,精神病史如：严重抑郁症和其他中枢神经功能紊乱者,未能控制的癫痫,未戒断的酗酒,/,吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化,有症状的心脏病或其他严重疾病而不能忍受不良反应者,治疗前中性粒细胞,1.0X109/L,治疗前血小板,50X109/L,已知对干扰素制品过敏者,新生儿和,3,岁以下儿童,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,未控制的高血压,器官移植者,(,肝移植除外,),利巴韦林,妊娠,严重心脏病,肾功能不全,血红蛋白病,Hb80g/L,未控制的高血压,未控制的冠心病,Hb8x10,5,IU/ml,）感染者可提早治疗,2012,年亚太,3,急性丙型肝炎的治疗应延迟,8,16,周以观察,HCV,能否发生自发清除，特别是在有症状的患者中。,对于,IL28B,基因型不利的患者可以在,12,周内开始治疗，因为其感染自发清除的可能性小,。,2013,年欧肝,4,急性丙肝应该进行抗病毒治疗，但理想的时间点尚未确立；有建议从疾病发作监测至,12,周时，,HCV RNA,仍阳性者应该进行抗病毒治疗。,1.2004,年中国丙肝防治指南,; 2.2009AASLD guideline; 3.2012APASL guideline; 4. 2013 EASL guideline,急性丙型肝炎的抗病毒治疗时间点2004年中国1如检测到HCV,38,2004,年中国丙肝防治指南,对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议,:,给予普通,IFN,(3MU),，隔日,1,次，疗程为,24,周，应同时服用利巴韦林,800-1000 mg/d,。,丙型肝炎防治指南,. Chin J Hepatol,，,April 2004,，,V01.12,，,No.4,2004年中国丙肝防治指南对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案丙型,39,2009,年,AASLD,指南推荐,1,急性丙肝患者应接受干扰素为基础的抗病毒治疗,治疗后的,SVR,率为,83,100,2-3,.,尽管单用普通干扰素治疗的效果很好，但是由于聚乙二醇干扰素使用方便，因此也可考虑聚乙二醇干扰素治疗。,需要获得更多的信息（基因型,感染途径,HCV RNA,载量等），才能确定急性丙肝的最佳疗程。,至少治疗,12,周，也可考虑治疗,24,周。,是否联合,RBV,治疗尚无推荐意见，应依据个体情况决定。,1.GHANY ET AL. HEPATOLOGY, April 2009; 2. Vogel W, et al. Dig Dis Sci 1996;41:81S85S.,3.Jaeckel E, et al. N Engl J Med 2001;345:1452-1457,2009年AASLD指南推荐1急性丙肝患者应接受干扰素为基础,40,2012,年,APASL,指南推荐,普通干扰素（高剂量）和聚乙二醇化干扰素均可用于急性丙肝的治疗,(),。,治疗疗程：,HCV,基因,2,3,型感染者抗病毒治疗疗效优于基因,1,型。,对于基因型,1,型应持续,24,周，,2,型或,3,型应持续,12,周,（,-1,）。,对于采用普通干扰素或聚乙醇二化干扰素治疗的急性丙肝，加用,RBV,似乎并不能增加持续病毒学应答（,SVR,）（,-2,）。,对吸毒者及,HCV/HIV,共感染者,(CD4 T,细胞计数,350,个,/mm,3,),可以采用聚乙二醇化干扰素治疗,24,周，。,Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2012,2012年APASL指南推荐普通干扰素（高剂量）和聚乙二醇化,41,2013,年,EASL,指南推荐,1,1.,急性丙肝推荐应用,聚乙二醇干,扰素,单药治疗,(,pegylated IFN-2a,180 g/week or pegylated IFN-2b,1.5 g/kg/week,疗程 24,),),，其,持续病毒学应答率高达,90%,2-8,，,(,推荐,B2),2.,单药治疗失败的患者应该应,用聚乙二醇干扰素,联合利巴,韦林或三联疗法,(,蛋白酶抑制剂为基,础的,),再治疗（,推荐,C2),1. . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol (2013), 2.Strader DB. Hepatology 2004;39:11471171. 3.Mondelli MU.J Hepatol 2005;42:S108S114. 4.Dienstag JL.Gastroenterology 2006;131:332333. 5.Kamal SM. Am J Gastroenterol.2008;103:12831297. 6.Santantonio T. J Hepatol 2008;49:625633. 7.Wiegand J, et al. Hepatology 2004;40:98107. 8.Deterding K, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:497506,2013年EASL指南推荐11.急性丙肝推荐应用聚乙二醇干1,42,2013,年,EASL,指南推荐,1,2,3.,急性丙型肝炎合并,HIV,感染的患者的治疗：,应用聚乙二醇干扰素,+,利巴韦林治疗,治疗疗程：根据是否获得,RVR,（治疗,4,周时,HCV RNA,为阴性,阴性的定义是, 15 IU/ml,），不考虑,HCV,的基因型,获得,RVR,，治疗,24,周,未获得,RVR,，治疗,48,周,若未获得,RVR,，且治疗,12,周时,HCV RNA,下降, 2log,10,无,HIV,合并感染,Am J Gastroenterol 2008;103:12831297,急性丙肝抗病毒治疗疗效的预测因子有临床症状的患者Am J G,44,急性丙型肝炎的抗病毒治疗方案,2004,年,中国指南,2009,年,AASLD,2012,年,APASL,2013,年,EASL,治疗,药物,普通干扰素,PEG-,干扰素,联合利巴韦林,单药治疗失败,治疗,疗程,基因,1,型,基因,2,型或,3,型,24,周,24,周,至少,12,周,需更多信息确定,可考虑,24,周,12,周,24,周,12,周,24,周,24,周,HIV,合并,HCV,感染的治疗,HCV/HIV,共感染者可以采用,PEG-,干扰素,治疗,24,周,PEG-,干扰素,+,利巴韦林；,疗程,24-48,周,根据是否获得,RVR,确定疗程,急性丙型肝炎的抗病毒治疗方案2004年2009年AASLD2,45,总 结,急性,HCV,感染的慢性化率高,急性,HCV,感染的抗病毒治疗可获得较高的,SVR,治疗时机：观察,12,周（,8-16,周，,以观察,HCV,能否发生自发清除,），,HCV RNA,仍为阳性者可启动抗病毒治疗（具体的治疗时机应个体化）,治疗用药：普通干扰素或聚乙二醇化干扰素单药治疗；,是否联合,RBV,治疗尚无推荐意见，应依据个体情况决定。,疗程：,12,周,-24,周,（基因,1,型治疗,24,周；非基因,1,型治疗,12,周）,总 结急性HCV感染的慢性化率高,46,慢性丙型肝炎治疗,Chronic Hepatitis C (CHC),慢性丙型肝炎治疗Chronic Hepatitis C (,47,目 录,- CHC,治疗目标、选择药物及应答模式,-,不同基因型初治患者的治疗方案,-,复发,/,无应答患者治疗方案,目 录- CHC治疗目标、选择药物及应答模式,48,CHC,治疗目标,-,清除病毒,-,阻止疾病进展为肝硬化,-,降低肝硬化患者失代偿、,HCC,和死亡发生率,CHC治疗目标- 清除病毒,49,CHC,治疗终点,-,用敏感方法检测,HCV RNA,（,15-20IU/ml),- SVR24,CHC治疗终点- 用敏感方法检测 HCV RNA（15-2,50,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,20,30,40,50,60,70,年龄,（岁）,SVR,率,治疗越早，治愈率越高,Snoeck E, et al.,Br J Clin Pharmacol. 2006; 62(6): 699-709.,对两项包括,1732,例患者的派罗欣,国际，多中心，随机对照研究的分析表明,年龄越小，疗效越好,1.00.80.60.40.20203040506070年龄,51,累积生存率（,%,）,100,90,80,70,60,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间（月）,未获得,SVR,的患者,获得,SVR,的患者,根据年龄,/,性别,配对的普通人群,Van De Meer. et. al. 2003 AASLD. Abstract 142.,获得,SVR,的丙肝患者累积生存率和普通人群相似,Wilcoxon,（,Gehan,）检测,-,配对人群,vs.,获得,SVR,的患者,P=0.517,-,配对人群,vs.,未获的,SVR,的患者,P0.001,累积生存率（%）1009080706001224364860,52,慢性丙型肝炎临床疗效评价,-,替代指标,:,持续病毒学应答（,SVR,）,-,不用临床终点事件,-,病毒学应答是根据治疗的时间顺序来确定,慢性丙型肝炎临床疗效评价- 替代指标: 持续病毒学应答（SV,53,病毒学应答的定义,病毒学反应,定 义,RVR,治疗,4,周,时，,HCV RNA,转阴,(15 IU/mL),EVR,cEVR,(,完全,EVR),治疗,4,周时，,HCV RNA,阳性，但是,12,周,时转阴（低于检测低限,15 IU/mL,）,pEVR,(,部分,EVR),治疗,12,周,时，,HCV RNA,阳性，但是相对于治疗前基线下降,2 log,10,Non-EVR,治疗,12,周,时，,HCV RNA,下降,2 log,10,值,RVR,，,rapid virological response =,快速病毒学应答,EVR,，,early virological response =,早期病毒学应答,pEVR,：,partial EVR,cEVR,：,complete EVR,病毒学应答的定义 病毒学反应定,54,4,周和,12,周病毒学应答的定义,HCV RNA (IU/mL),SVR,72,4,48,周,0,12,Undetectable HCV RNA (2 log,10,pEVR = partial early virological response,部分早期病毒学应答,24,4周和12周病毒学应答的定义HCV RNA (IU/mL)S,55,病毒应答的类型,持续应答,(SVR),无应答,基线,治疗中,时间,复发,部分应答,HCV RNA,不可,检测,HCV RNA,突破,检测限,6,个,月,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147,2. Farci,P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,病毒应答的类型持续应答无应答基线治疗中时间复发部分应答 HC,56,CHC,治疗人群,CHC,患者,HCV RNA,阳性，初治或经治,- F3/F4,患者立即治疗,F2,患者优先治疗,F0/F1,患者个体化治疗,CHC治疗人群CHC患者HCV RNA阳性，初治或经治,57,治疗方案,-,药物选择,(,我国）,优选方案：,PEG-IFNa+RBV,基因,1,型：,PEG-IFNa2a 180ug/,周,+RBV1000-1200mg;,PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg,基因,2,型：,PEG-IFNa2a180ug/,周,+RBV800mg;,PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg,次选方案：,IFNa+RBV,IFNa300,万,U, qod+RBV800-1200mg,*,PEG-IFN-alfa-2b,的剂量按照,1.5ug/kg/,周,治疗方案-药物选择(我国）优选方案：PEG-IFNa+RBV,58,治疗方案,-,药物选择,(,欧美）,基因,1,型：,PEG-IFN,+,RBV+DAA,DAA,联合治疗,基因,2/3,型：,SOC,“三联”,DAA,联合,治疗方案-药物选择(欧美）基因1型：PEG-IFN+RBV,59,慢性丙型肝炎的标准治疗方案,慢性丙型肝炎的标准治疗方案,60,聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林,是,丙肝患者首选,治疗方案,国内外权威指南推荐,聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林是慢性丙肝治疗的标准化,/,一线,/,目前最有效的治疗方案,APASL,EASL,标准化,一线,中华医学会,目前最有效,1. EASL. J Hepatol. 2011; 55(2): 245-64.2. Omata M, et al. Hepatology International. 2012; 6(2): 409-435. 3,中华内科杂志,. 2004; 43(7): 551-555.,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是丙肝患者首选治疗方案国内外权,61,丙型肝炎抗病毒疗效达到,8090%,1 Fried, Michael W., et al.,New England Journal of Medicine,347.13 (2002): 975-982.,2,Manns MP, Markova AA, Calle Serrano B, Cornberg M. Liver Int. 2012 Feb; 32 Suppl 1:27-31.,Jacobson IM, et al; ADVANCE Study Team. N Engl J Med. 2011; 364(25): 2405-16.,E. Lawitz, et al. 2013 EASL, abstract 1411.,Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,欧美,中国人群,二联,第一代,DAA,第二代,DAA,二联,丙型肝炎抗病毒疗效达到8090%1 Fried, Mic,62,11.5,重大专项证实,中国丙肝初治患者的应答情况优于欧美患者,Chen. XinYue, 2011 AALSD,Lee S and Ferenci P. Antiviral Ther 2008;,RVR,（基因,1,型）,185,（,53.5%,）,90,（,16%,）,RVR,（基因,2/3,型）,45,（,81.8%,）,370,（,66%,）,cEVR,（基因,1,型）,222,（,84.2%,）,240,（,42%,）,pEVR,（基因,1,型）,25,（,7.7%,）,128,（,22%,）,Non-Responders,）,26 (8%),111,（,20%,）,2008 Lee. S. Antiviral ther; Chen. Xinyue. AASLD 2011,Peg-IFNa2a,联合利巴韦林,800,1200mg/,日治疗,11.5重大专项证实中国丙肝初治患者的应答情况优于欧美,63,规范治疗是丙肝患者获得治愈的关键,规范治疗,规范联合用药,规范用药剂量,规范临床疗程,规范治疗是丙肝患者获得治愈的关键规范治疗,64,HCV,基因型的确定,在规范治疗前进行,HCV,基因型的测定，以便决定,RBV,的剂量和治疗的疗程。,SOC,治疗仅需要确定基因型（,1-6,型），而,不需要确定基因亚型。,HCV基因型的确定在规范治疗前进行HCV基因型的测定，以便决,65,初治基因,1,型，标准,48,周疗程,:,HCV RNA,转阴越早，,SVR,越高,初治基因1型，标准48周疗程:HCV RNA转阴越早，SV,66,HCV RNA,转阴越早，,SVR,越高,获得,cEVR,的基因,1,型患者 标准,48,周治疗,SVR,率高,1.,Lee S and Ferenci P, Antiviral Ther 2008; 13S1:9,2.,魏来,.,中华肝脏病杂志,. 2013;21(6):403-405,3.M.L.Shiffman. et. al. Current Gastroenterol Report. 2010,治疗时间（周）,4,周,0,周,12,周,24,周,48,周,(EOT),RVR,：,HCV RNA,阴性持续,44,周,cEVR,：,HCV RNA,阴性持续,36,周,DVR,：,HCV RNA,阴性持续,24,周,HCV RNA,(IU/mL),HCV RNA,阴性,(2log; 24,周,(,),延长疗程至,72,周：,提高,SVR,，降低复发率,缓慢应答者:第12周HCV RNA(+),但相对于基线下降,69,缓慢应答基因,1,型患者,延长疗程至,72,周 提高,SVR,率，降低复发率,HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2007: 1688,PEG-IFN,-2b,1.5,g,/kg/,周,+,按体重,RBV,患者（,%,）,缓慢应答基因1型患者延长疗程至72周 提高SVR率，降低复,70,初治基因,2/3,型,取得,RVR,的患者，标准治疗,24,周疗程,初治基因2/3型取得RVR的患者，标准治疗24周疗程,71,基因,2/3,型患者,获得,RVR,的患者,24,周疗程,SVR,率高,Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340,SVR(%),基因2/3 型患者获得RVR的患者24周疗程SVR率高Sh,72,初治基因,2/3,型,未取得,RVR,的患者，延长疗程至,48,周,初治基因2/3型未取得RVR的患者，延长疗程至48周,73,未获得,RVR,的患者,48,周疗程提高,SVR,率，降低复发率,Berg et al, EASL 2013, poster (792),PEG-IFN,2a 180,g/wk + RBV (N-CORE study),未获得RVR的患者48周疗程提高SVR率，降低复发率Ber,74,治疗流程图,延长疗程至,72,周,cEVR,HCV RNA (),HCV,基因型检测,HCV-1,型,HCV-2/3,型,聚乙二醇干扰素,+,利巴韦林,800 mg/,天治疗,聚乙二醇干扰素,+,利巴韦林,10001200 mg/,天治疗,非,EVR,下降,11）,不推荐治疗,摘自慢性丙肝抗病毒治疗专家共识,丙肝肝硬化患者的抗病毒治疗根据肝功能分级治疗建议Child,83,代偿期肝硬化（CTP,A,级）患者，建议在严密观察下给予,给予标准剂量的,Peg-IFN,和,RBV,治疗,抗病毒治疗,肝功能分级为,B,级肝硬化患者，应该由经验丰富的诊疗中心提供个体化的抗病毒治疗方案，,IFN-,从低剂量开始,肝功能分级为,C,的肝硬化患者，多难以耐受,IFN,治疗的不良反应，不宜应用目前的,IFN-,为基础的抗病毒方案，有条件者可应用无干扰素的DAA治疗或肝移植,2013EASL,丙型肝炎病毒感染诊治指南,丙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,根据肝功能分级治疗建议,代偿期肝硬化（CTP A级）患者，建议在严密观察下给予给予标,84,移植前,移植后,移植后,未进行有效抗病毒治疗,丙型肝炎,5,年复发率高达,90%,移植失败的比率,25%-30%,1,1 Neumann Up, et al.Transplantation,2004,77(2):226-231,肝移植术后患者的抗病毒治疗,移植前移植后移植后未进行有效抗病毒治疗丙型肝炎5年复发率高达,85,病程的进展速度明显加快,一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性明显增高,肝移植后丙型肝炎复发与移植时,HCV RNA,水平及移植后免疫抑制程度有关,肝移植术后患者的抗病毒治疗,肝移植后丙型肝炎的特点,病程的进展速度明显加快肝移植术后患者的抗病毒治疗,86,最有效的预防手段：,在移植前进行抗病毒治疗，将血液中的,HCV-RNA,降至最低,等待移植的患者，如果抗病毒治疗后发生持续病毒学应答，能够防止移植后再感染的发生。,在等待移植时就应该开始进行抗病毒治疗。其目的是使患者在移植前获得持续病毒学应答，或至少,HCV RNA,阴性。,移植后再感染丙型肝炎的患者，一旦确定发生或病理活检证明发生慢性肝炎，就应该考虑进行治疗,移植一年后发生慢性肝硬化或门静脉高压预示着疾病进展快和移植物丢失，也预示着需要更紧急的抗病毒治疗,2013EASL,丙型肝炎病毒感染诊治指南,肝移植术后患者的抗病毒治疗,最有效的预防手段：在移植前进行抗病毒治疗，将血液中的HCV-,87,肝移植后的丙型肝炎的首选治疗方案是,PEG -IFN,联合或不联合,RBV,小剂量开始，逐渐增加，密切监测不良反应,对于心、肺及肾移植术后的患者，不应给予以干扰素为基础的治疗，可尝试DAA治疗,一旦发现移植排斥反应，及时停药,2013EASL,丙型肝炎病毒感染诊治指南,Mukherjee S, et al.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(2):198-203,Mukherjee S.Transplant Proc,2005,37(10):4403-4405,肝移植术后患者的抗病毒治疗,肝移植后的丙型肝炎的首选治疗方案是PEG -IFN 联合或,88,合并,HIV,感染者的抗,HCV,治疗主要取决于,患者的,CD4+,细胞计数和肝组织的纤维化分期,合并,HIV,感染者的抗病毒治疗,治疗标准,合并HIV感染者的抗HCV治疗主要取决于患者的,89,免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗（,HAART,）指征者，应首先治疗,HCV,感染,正在接受,HAART,治疗、肝纤维化呈,S2,或,S3,的患者，需同时给予抗,HCV,治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗,HIV,核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等,合并,HIV,感染者的抗病毒治疗,抗病毒治疗指征,免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗（HAART,90,对于严重免疫抑制者（,CD4+,阳性淋巴细胞,210E8/L,），应首先给予抗,-HIV,治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗,HCV,治疗,HAART,治疗与抗,HCV,治疗如果同时开始，可混淆不良反应，建议,2,种治疗开始时间根据病情轻重相隔数月,合并,HIV,感染者的抗病毒治疗,对于严重免疫抑制者（CD4+阳性淋巴细胞210E8/L）,91,合并,HIV,感染的丙型肝炎患者，初始方案推荐,PEG-IFN,联合,RBV,治疗,48,周，剂量同单纯,HCV,感染者,合并失代偿期肝病,( CTP,分级,B,级或,C,级,),的,HIV,患者，不应采用,PEG-IFN ,联合,RBV,治疗，可应用DAA治疗或等待肝移植,急性丙型肝炎伴,HIV,感染的患者应该应用聚乙二醇干扰素,/,利巴韦林治疗，根据病毒动力学调整治疗时间，与,HCV,的基因型无关,2013,美国肝病学会丙型肝炎诊治指南,合并,HIV,感染者的抗病毒治疗,抗病毒治疗方案推荐,合并HIV 感染的丙型肝炎患者，初始方案推荐PEG-IFN,92,有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分,IFN,单一治疗的,SVR,率似高于成人，对药物的耐受性也较好,2,17,岁,HCV