抗结核药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,92抗结核药物,16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。,17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。,18、福不虚至，祸不易来。,19、久在樊笼里，复得返自然。,20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。,92抗结核药物92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。,17、童孺纵行歌，斑白欢游诣。,18、福不虚至，祸不易来。,19、久在樊笼里，复得返自然。,20、羁鸟恋旧林，池鱼思故渊。第二节 抗结核药物Tuberculostatics药物化学教研室 刘玲分类：合成抗结核药,-异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,抗生素,-氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、利福霉素、环丝霉素、 紫霉素、卷曲霉素等,92抗结核药物16、云无心以出岫，鸟倦飞而知还。92抗结核药,1,抗结核药物课件,2,抗结核药物课件,3,抗结核药物课件,4,抗结核药物课件,5,发现,氨硫脲,有抗结核活性,肝毒性，现少用,异烟醛缩氨硫脲,中间体有较好的抗结核活性,-,异烟肼,发现氨硫脲异烟醛缩氨硫脲中间体有较好的抗结核活性,6,作用,对复制的病原微生物有杀死作用,而对非复制的病原微生物只有抑制作用,作用对复制的病原微生物有杀死作用,7,作用机制,作用机制,8,作用机制,另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性,阻断去饱和酶，抑制C24和C26 饱和脂肪酸转化为C24和C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体,霉菌酸是细菌细胞壁的关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性消失,作用机制另一说法：说明异烟肼对结核杆菌细胞壁作用的选择性,9,理化性质,1 稳定性,2 与金属离子缩合,3 分解,4 还原性,理化性质1 稳定性,10,稳定性,本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，使毒性增大,-变质后不可药用,稳定性本品受光、重金属、pH等因素影响后变质，分解出游离肼，,11,异烟肼与金属离子缩合,可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离子络合,微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色,-配制时，应避免与金属容器接触,异烟肼与金属离子缩合可与Cu2+、Fe3+、Zn2+等金属离,12,异烟肼的分解,在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等,异烟肼的分解在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产,13,异烟肼的还原性-肼的结构,弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化异烟肼，生成异烟酸，放出氮气,与硝酸银作用，析出金属银,异烟肼的还原性-肼的结构弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条,14,药动：,空腹服用,-食物和各种耐酸性药物，特别是含有铝的耐酸性药物，可以干扰或延迟吸收,药动：空腹服用,15,代谢,代谢,16,代谢-N-乙酰化,大部分代谢为失活产物,主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%到90%，由尿排出,-N-乙酰异烟肼的活性仅1%,-乙酰化作用受到乙酰化酶控制,乙酰化速度的差异,-对乙酰化速度较快的病人需调整使用剂量,注意种族差异,代谢-N-乙酰化大部分代谢为失活产物,17,代谢-水解、结合,Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼,Isoniazid与甘氨酸结合,-在尿中可检测到20%到40%的Isoniazid甘氨酸结合体,异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物,代谢-水解、结合Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼,18,代谢-肝毒性,乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成,-乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物,乙酰肼可被N-乙酰化转化酶酰化成二乙酰肼,双乙酰肼的存在更有意义,代谢-肝毒性乙酰肼具有肝毒性，可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的,19,合成,合成,20,构效关系：,构效关系：,21,异烟肼的,腙类,衍生物,丙酮酸异烟腙钙,Pyruvic acid calcium Ftivazide,异烟腙,Ftivazide,葡烟腙,Glyconiazzid,异烟肼的腙类衍生物丙酮酸异烟腙钙异烟腙葡烟腙,22,作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本身,-在胃肠道不稳定，释放出异烟肼,作用特点：抗结核活性与异烟肼相似,但,毒性略低,，不损害肝功能,常与乙胺丁醇、乙硫异烟胺合用,作用机制：推测异烟腙的抗结核活性来自异烟 肼本,23,结构类似抗结核药物,乙硫异烟胺,吡嗪酰胺,结构类似抗结核药物乙硫异烟胺吡嗪酰胺,24,对氨基水杨酸钠,从,代谢拮抗原理,于1946年找到（苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸）,作用机制：与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖,与异烟肼合用，可减少异烟肼的乙酰化,-对氨基水杨酸可作为乙酰化底物,-对迅速乙酰化病人，此作用很有实用价值,作用：用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核杆菌不耐受时使用,对氨基水杨酸钠从代谢拮抗原理于1946年找到（苯甲酸和水杨酸,25,帕司烟,别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼,拼合原理,帕司烟别名：百生肼、对氨基水杨酸异烟肼,26,盐酸乙胺丁醇,Ethambutol Hydrochloride,随机筛选得到,两个手性碳，三个旋光异构体,（+）（+-）12倍， （+）（-）200500倍；药用右旋体,治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核，可单用，但多与异烟肼，链霉素合用,盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride,27,利福平（Rifampicin）,甲哌利福霉素,3-(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基利福霉素,3-4-Methyl-1-piperazinyl）iminomethylrifamycin,利福平（Rifampicin）甲哌利福霉素,28,结构特点,27个碳原子的大环内酰胺,环中含一个萘核,平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,结构特点27个碳原子的大环内酰胺,29,结构剖析,结构剖析,30,性状,鲜或暗红色结晶性粉末,两种晶性,1-型,结晶稳定性好，抗结核活性高,性状鲜或暗红色结晶性粉末,31,来源,利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质,均有碱性，性质不稳定,仅利福霉素B分离得到纯品,抗菌作用弱,来源利福霉素是由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D,32,结构改造-利福霉素SV,利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV,对G-和结核杆菌的作用较利福霉素B强,口服吸收差，对G-作用弱,结构改造-利福霉素SV利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉,33,半合成抗生素-利福平（Rifampicin）,利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙,抗结核活性比SV高32倍,细菌对其耐药性出现较快,半合成抗生素-利福平（Rifampicin）利福霉素SV与1,34,利福平的衍生物,利福定,Rifandine,利福喷汀,Rifapentine,利福平的衍生物利福定利福喷汀,35,利福平还原性,1，4-萘二酚结构,-在碱性条件下易氧化成醌,利福平还原性1，4-萘二酚结构,36,酸性分解,醛缩氨基哌嗪,-在强酸中C=N易分解成醛基和氨基哌嗪,酸度应在pH46.5范围内,酸性分解醛缩氨基哌嗪,37,作用,利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用,对G+的穿透性差，对G+引起的感染治疗作用小,不良反应：视力模糊，眼痛，红绿色盲或视力减退，视野缩小-较常发生,作用利福平对G+和G-的RNA聚合酶都有较强的抑制作用,38,作用机理,抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）,-对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性,-对G+和G-的DDRP有较强的抑制作用,-对G+的穿透性很差，对G+引起的感染的治疗作用较小,DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断,作用机理抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）,39,利福平与酶的结合,DDRP酶 含有两个锌原子,导致对RNA合成的抑制,-萘核,- ,键合到,DDRP的芳香氨基酸的芳核上,-C5和C6上氧原子与锌原子螯和,-C17和C19上的氧与DDRP以很强的氢键结合,利福平与酶的结合DDRP酶 含有两个锌原子,40,结构与活性的关系,1 在分子中的C5，6，17，19位应存在自由羟基,2 这些基团在一个平面上,-对与DDRP的结合有着十分重要的作用,3 C17和C19乙酰物无活性,结构与活性的关系1 在分子中的C5，6，17，19位应存在自,41,结构与活性的关系,4 大环上的双键被还原后，活性下降,5 将大环打开也将失去其生物活性,6 在C8上引入其它基团往往使抗菌活性增强,-亚氨基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高,结构与活性的关系4 大环上的双键被还原后，活性下降,42,吸收,利福平在肠道中被迅速吸收,食物可干扰吸收,-应空腹服用,吸收利福平在肠道中被迅速吸收,43,体内代谢,体内代谢,44,代谢-脱乙酰产物,脱乙酰基产物,抗菌活性为利福平的1/81/10,在尿中发现乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物,代谢-脱乙酰产物脱乙酰基产物,45,代谢-水解产物,3-甲酰基利福霉素SV,-低抗菌活性,代谢-水解产物3-甲酰基利福霉素SV,46,代谢-酶的诱导剂,利福平为酶的诱导剂,增强代谢活性，促进水解,最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短,但经过一段时间后，血药浓度即能相对稳定,代谢-酶的诱导剂利福平为酶的诱导剂,47,代谢-红色,代谢物具有色素基团,-尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色,代谢-红色代谢物具有色素基团,48,谢谢！,谢谢！,49,谢谢！,61,、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈。,CocoChanel,62,、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。,刘向,63,、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。,孔丘,64,、人生就是学校。在那里，与其说好的教师是幸福，不如说好的教师是不幸。,海贝尔,65,、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦。,杰纳勒尔,乔治,S,巴顿,谢谢！61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈。CocoCha,50,