肿瘤遗传学讲课课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,肿瘤遗传学,肿瘤遗传学,1,优选肿瘤遗传学,优选肿瘤遗传学,2,75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH,体细胞突变(somatic mutation),标记染色体（ marker chromosome ）,均质染色区(HSR) 双微体(DMs),第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,基因扩增(gene amplification),低磷酸化 抑制细胞增殖,三、癌基因的激活机制,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,一、癌基因的发现及识别,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,“恒定或特异的”标记染色体,第一节 染色体异常与肿瘤,类型,来源,比例,癌,上皮细胞,85%,肉瘤,结缔组织、骨或肌肉组织的细胞,2%,淋巴瘤,免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞,5%,白血病,骨髓造血细胞,3%,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: I,3,第一节 染色体异常与肿瘤,一、,肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,单克隆起源,与,异质性,（,heterogeneity,）,干系,（,stem line,）,与,旁系,（,side line,）,干系,（,stem line,）,与,众数,（,modal number,）,第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变,4,第一节 染色体异常与肿瘤,一、,肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变,5,第一节 染色体异常与肿瘤,一、,肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,标记染色体,（,marker chromosome,）,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体,。,第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变,6,Ph,染色体,1960,，,Nowell & Hunggerford,CML,1973,，,Rowley,t(9;22,）,二、,Ph,染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph染色体 二、Ph染色体的发现及其意义首次证,7,Ph,染色体,二、,Ph,染色体的发现及其意义,der(22)t(9;22)(q34;q11.2),Ph染色体 二、Ph染色体的发现及其意义der(22),8,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,9,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,10,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV),1969,Huebner,&,Hodaro, oncogene hypothesis,1970, Temin, provirus hypothesis,1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc),1971, Duesberg, v-src in RSV,1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC),一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,1910, Rous, Rous sarcoma virus,11,LTR,GAG,POL,ENV,v-src,LTR,v-src,C-SRC,一、癌基因的发现及识别,第二节 癌基因,LTRGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SR,12,癌基因,(oncogene),：,是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。,原癌基因,(proto oncogene, POG),原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，,其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基,因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,二、癌基因、原癌基因及其功能,癌基因(oncogene)： 二、癌基因、原癌基,13,生长因子,生长因子受体,信号转导因子,转录因子,程序性细胞死亡调节因子,癌基因的分类,二、癌基因、原癌基因及其功能,生长因子 癌基因的分类 二、癌基因、,14,MIM 180200,der(22)t(9;22)(q34;q11.,Burkitt淋巴瘤(BL),“恒定或特异的”标记染色体,二、Ph染色体的发现及其意义,二、部分重要的肿瘤抑制基因,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,“恒定或特异的”标记染色体,NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞杂交实验,mRNA全长11 kb。,WT3基因(MIM 194090)：16q,3.,1976, Francke, del(13q14),三、癌基因的激活机制,1.,突变,碱基替换 缺失 插入,2.,基因扩增,(gene amplification),均质染色区,(HSR),双微体,(DMs),3.,染色体重排,基因激活 基因融合,MIM 180200 三、癌基因的激活机制 1,15,2.,基因扩增,(gene amplification),三、癌基因的激活机制,均质染色区,(HSR),2. 基因扩增(gene amplification,16,2.,基因扩增,(gene amplification),三、癌基因的激活机制,双微体,(DMs),2. 基因扩增(gene amplification,17,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,均质染色区(HSR) 双微体(DMs),干系（stem line）与众数（modal number）,“恒定或特异的”标记染色体,1983, Cavenee, LOH of 13q14,二、部分重要的肿瘤抑制基因,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。,22个外显子，mRNA全长7.,Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,(2)MDM2癌基因的负调节,慢性髓细胞白血病(Ph 染色体),3.,染色体重排,三、癌基因的激活机制,基因激活,Burkitt,淋巴瘤,(BL),75,: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH,16,: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL,9,: t(2;8)(p12;q24) 2q12:,IGK,8q24.1:,c-myc,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认,18,3.,染色体重排,三、癌基因的激活机制,基因融合,慢性髓细胞白血病,(Ph,染色体,),der(22)t(9;22)(q34;q11.2),9q34.1: C-ABL,22q11: BCR,C-ABL,：,6 kb mRNA, 145 kDa pr.,BCR-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.,3. 染色体重排 三、癌基因的激活机制,19,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变。,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,Wilms瘤(Wilms tumor, WT),原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,定位于17p13.,WT3基因(MIM 194090)：16q,体细胞突变(somatic mutation),首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因,(anti-oncogene),或隐性癌基因,(recessive oncogene),。,第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷,20,一、肿瘤抑制基因的发现,1969, Ephrussi & Harris,小鼠体细胞杂交实验,1971, Knudson, two-hit theory,1976, Francke, del(13q14),1983, Cavenee, LOH of 13q14,1987,李文华,rb,一、肿瘤抑制基因的发现1969, Ephruss,21,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.,rb,基因,定位于,13q14.1,27,个外显子,mRNA,全长,4.7 kb,RB,蛋白由,928,个氨基酸组成，分子量为,110 kDa,为一种核磷酸蛋白质,低磷酸化 抑制细胞增殖,二、部分重要的肿瘤抑制基因 1.r,22,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2.,p,53,基因,定位于,17p13.1,，,11,个外显子。,P53,蛋白由,393,个氨基酸组成，分子量为,53 kDa,为一种磷酸化蛋白质。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 2.p,23,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2.,p,53,基因,p,53,基因功能失活机制,(1),p,53,基因自身突变，导致,P53,蛋白丧失与,DNA,结合的能力,(2),MDM,2,癌基因的负调节,(3)P53,蛋白与癌蛋白之间的相互作用,二、部分重要的肿瘤抑制基因 2.p53基因p5,24,二、部分重要的肿瘤抑制基因,3.,WT,1,基因,定位于,1,1,p13,，,10,个外显子，,mRNA,全长,3kb,转录本存在选择性剪接。,WT,1,基因,表达具有组织局限性。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 3.WT1基,25,二、部分重要的肿瘤抑制基因,4.,MTS,1,基因（,p,16,基因）,定位于,9,p,21,，,3,个外显子。,P16,蛋白由,148,个氨基酸组成，分子量为,16 kDa,。,P16,蛋白能抑制,CDK4/CDK6,介导的,RB,磷酸化。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 4.MTS,26,二、部分重要的肿瘤抑制基因,5.,MTS,2,基因（,P,15,基因）,定位于,9,p,21,，,mRNA,全长,837 bp,。,P15,蛋白由,137,个氨基酸组成，分子量为,15kDa,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 5.MTS2基,27,二、部分重要的肿瘤抑制基因,6.,NF,1,基因,定位于,17q11.2,；,mRNA,全长,1113kb,编码区,7.5kb,。,NF1,蛋白由,2485,个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 6.NF1,28,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,Burkitt淋巴瘤(BL),NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,Wilms瘤(Wilms tumor, WT),基因扩增(gene amplification),三、癌基因的激活机制,mRNA全长11 kb。,NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。,der(22)t(9;22)(q34;q11.,一、癌基因的发现及识别,二、部分重要的肿瘤抑制基因,二、部分重要的肿瘤抑制基因,7.,NF,2,基因,定位于,22q12.2,。,第四节 肿瘤发生的遗传学理论 二、部分重要的肿,29,二、部分重要的肿瘤抑制基因,8.,p,21,基因,定位于,6,p,21.1,；,P21,蛋白由,164,个氨基酸组成，分子量为,21kDa,为,P53,的靶蛋白。,P21,蛋白通过抑制,cyclin-CDK,复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在,S,期前或,S,期，阻止,DNA,的复制，抑制细胞增殖。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 8.p21基因定,30,二、部分重要的肿瘤抑制基因,9.,p,27,基因,定位于,12,p,13,；,cDNA,全长,594bp,。,P27,蛋白由,198,个氨基酸组成，分子量为,27kDa,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 9.p27,31,二、部分重要的肿瘤抑制基因,10.,BRCA,1,基因,定位于,17q21,；,22,个外显子，,mRNA,全长,7.8kb,。,BRCA1,蛋白由,1863,个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 10.BR,32,二、部分重要的肿瘤抑制基因,11.,BRCA,2,基因,定位于,13q12-13,；,mRNA,全长,11 kb,。,BRCA2,蛋白由,3418,个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 11.BR,33,二、部分重要的肿瘤抑制基因,12.,DCC,基因,定位于,18q21.2,；,29,个外显子。,DCC,蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 12.DC,34,二、部分重要的肿瘤抑制基因,13.,APC,基因,定位于,5q21,；,15,个外显子，,mRNA,全长,8.5kb,。,APC,蛋白由,2844,个氨基酸组成，分子量为,300kDa,，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 13.APC,35,二、部分重要的肿瘤抑制基因,14.,p,73,基因,定位于,1p36.33,；,13,个外显子。,P73,蛋白分子量为,73kDa,。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 14.p73,36,二、部分重要的肿瘤抑制基因,15.,NM,23,基因,NM,23,-H,1 &,NM,23,-H,2,均定位于,17q21.3,NM23,蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,二、部分重要的肿瘤抑制基因 15.NM23基因NM,37,一、肿瘤发生的单克隆起源假说,体细胞突变,(somatic mutation),克隆选择,(clonal selection),模式,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说体细胞突变(somatic,38,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,二、肿瘤发生的染色体理论 肿瘤细胞来源于正常细胞，具,39,WT2基因(MIM 194071)：11p15.,Burkitt淋巴瘤(BL),定位于9p21，mRNA全长837 bp。,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。,P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa 。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV),第三节 肿瘤抑制基因,四、肿瘤发生的二次突变假说,原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。,16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL,低磷酸化 抑制细胞增殖,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活,。,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,WT2基因(MIM 194071)：11p15. 三、肿,40,Wilms瘤(Wilms tumor, WT),15个外显子，mRNA全长8.,原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，,NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,5 kb mRNA, 210 kDa pr.,又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤。,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,癌基因的分类,因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用,因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,定位于13q12-13；,三、肿瘤发生的癌基因理论,原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,Wilms瘤(Wilms tumor, WT) 三、肿瘤发,41,四、肿瘤发生的二次突变假说,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,非遗传性肿瘤,受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,遗传性肿瘤,四、肿瘤发生的二次突变假说第四节 肿瘤发生的遗传学理论非遗,42,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,细胞增殖异常,干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增,良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭,与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第四节 肿瘤发生的遗传学理,43,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.,视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma, RB),MIM 180200,RB,是,一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤,，,遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约,1/21000,1/10000,，多在,4,岁以前发病,。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 1. 视网膜,44,MTS1基因（p16基因）,3.,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,四、肿瘤发生的二次突变假说,二、Ph染色体的发现及其意义,NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,二、癌基因、原癌基因及其功能,“恒定或特异的”标记染色体,mRNA全长4.,RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kDa, 为一种核磷酸蛋白质,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,定位于17p13.,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.,视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma, RB),猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第五节 遗传性恶性肿瘤,MTS1基因（p16基因） 一、常染色体显性遗传恶,45,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms,瘤,(Wilms tumor, WT),MIM 194070,又称肾母细胞瘤,(nephroblastoma),是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤,。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 2.,46,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms,瘤,(Wilms tumor, WT),Wilms,瘤是由于,由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为,1/10000,，占婴儿肿瘤的,8%,，,3/4,的肿瘤发生在,4,岁前，,90%,在,20,岁内发生,。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 2. Wilms瘤,47,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms,瘤,(Wilms tumor, WT),第五节 遗传性恶性肿瘤,WT,1,基因,(MIM 607102),：,11p13,WT,2,基因,(MIM 194071),：,11p15.5,WT,3,基因,(MIM 194090),：,16q,WT,4,基因,(MIM 601363),：,17q12-q21,WT,5,基因,(MIM 601583),：,7p14-p13,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 2. Wilms,48,一、,常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,3.,家族性腺瘤性息肉综合征,(F,AP,),家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变,。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征 3. 家族性腺瘤性,49,