特异性免疫应答的特点课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,特异性免疫应答的特点及其机制,第 十 二 章,授课老师：尹丙姣,特异性免疫应答的特点及其机制第 十 二 章授课老师：尹丙姣,1,* 免疫应答的特异性,* 免疫应答的记忆性,* 免疫耐受性,主 要 内 容,* 免疫应答的特异性主 要 内 容,2,* BCR、TCR 基因结构,* BCR、TCR基因重排,* BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,* BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性,3,特异性免疫应答的特点课件,4,BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的,多个不连续基因片段,所编码；,轻链L:,V基因片断编码V区, C基因片断编码C区, 二者之间有J基因片断编码，即,V-J-C,；,重链H:,V-D-J-C,；,V基因片断数目最多。,BCR（Ig）基因结构,BCR的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段,5,人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图,22号长臂,2,号短臂,14号长臂,人Ig(BCR)重链和轻链胚系基因结构示意图 22号长臂2号,6,肽链 染色体定位 基因片段及排列,l,22号长臂 V30-(J-C)4,k,2,号短臂 V40-J5-C,H 14号长臂 V40-D25-J6-C9,(5-,m、d、,g3、g1,、a1、,g2、g4,、e、a2-3,),上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达10,6,以上。,BCR基因结构及其多样性,BCR基因结构及其多样性,7,人TCR胚系基因结构示意图,14,号长臂,7,号短臂,7,号长臂,人TCR胚系基因结构示意图14号长臂7号短臂7号长臂,8,TCR,基因结构及其多样性,肽链 染色体定位 基因片段及排列,a,14号长臂 V70-J61-C,b,7号长臂 V52-(D-J7-C)2,g,7号短臂 V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2,d 14,号长臂 V5-D2-J6-C,上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10,15, 10,18,TCR基因结构及其多样性 肽链 染色体定位,9,* BCR、TCR 基因结构,* BCR、TCR基因重排,* BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,* BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性,10,人Ig基因重排示意图,人Ig基因重排示意图,11,V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。,BCR基因重排：,胚系B细胞,V,H,基因(,D-J,V-DJ,)重排,轻链基因(,V/J,)重排（先是,k，重组失败，l基因重排）,转录为初始RNA,RNA剪接,VDJ或VJ,基因与C基因连接，形成mRNA,翻译为重链和轻链,以二硫键组合成,Ig,（一）BCR 基因重排,V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig的编码基,12,Rearranged TcR,1 transcript,Spliced TcR,mRNA,L & V,x52,D,1,J,C,1,D,2,J,C,2,Germline TcR,TCR,b,gene rearrangement,SOMATIC RECOMBINATION,D-J Joining,V-DJ joining,C-VDJ joining,Rearranged TcR 1 transcript,13,TCR基因重排示意图,TCR基因重排示意图,14,免疫球蛋白基因重排,免疫球蛋白基因重排,15,a（g）链是,V/J,基因重排，,b（d）链基因,V/D/J(/C,b,)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区,重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCR,b,链的,D-J,连接,DJ-V,b连接,a链的,V/J重排,各自与C片段连接功能性TCR,a、b基因转录翻译合成a、b链,随机组合产生多样性TCR,ab,（二）,TCR,基因重排,a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C,16,* BCR、TCR 基因结构,* BCR、TCR基因重排,* BCR、TCR多样性的机制,免疫应答的特异性,* BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性,17,* 组合多样性,* 连接多样性,* 体细胞高频突变（,B,细胞）,三、BCR、TCR 多样性的机制,三、BCR、TCR 多样性的机制,18,（一） BCR,多样性产生的机制：,1. 组合多样性：,V/D/J/ 的组合及轻重链的组合,肽链 组合多样性 连接多样性,V,H,V,H,40 x D,H,25 x J,H,6=6000,V,k,V,k,40 x J,k,5 =200,V,l,V,l,30 x J,l,4 = 120,L 200+120 = 320,H+L 1.9 x 10,6,3 x 10,7,总多样性 5 x 10,13,（一） BCR多样性产生的机制： 1. 组合多样性：V/,19,2. 连接多样性,：发生于胚系基因,V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。,3. 体细胞高突变造成的多样性：,成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高频突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。,2. 连接多样性：发生于胚系基因,20,特异性免疫应答的特点课件,21,Somatic mutation in Ig v genes,Somatic mutation in Ig v genes,22,Germinal center reaction,Germinal center reaction,23,（二）,TCR,多样性产生的机制,组合造成的多样性：,TCR V与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；,连接造成的多样性：,N区插入多于BCR，,a,链V-J,片段、,b,链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；,没有体细胞高频突变。,（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCR V与J,24,多样性机制,a b g d,V 70 52 10 7,D 0 2 0 2,J 61 13 2 2,组合多样性 4.3x10,3,1.4x10,3,20 28,N序列插入 5.5x10,3,3.0x10,7,5.5x10,3,1.6x10,11,V区基因数 5.8x10,6,6x10,2,连接多样性 2x10,11,10,13,总 计 10,18,10,15,TCR多样性产生机制,多样性机制 a,25,* 免疫应答的特异性,* 免疫应答的记忆性,* 免疫耐受性,主 要 内 容,* 免疫应答的特异性主 要 内 容,26,免疫应答的记忆性,概念：,机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。,免疫记忆的物质基础：,记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。,生物学意义：,对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。,免疫应答的记忆性 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活,27,记忆,T,细胞的产生,记忆T细胞的产生,28,特异性免疫应答的特点课件,29,T,记忆细胞特征,Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；,Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；,Tm,分泌的CK更多，且对CK更敏感；,Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15),维持其生存；,记忆CD8,+,T细胞的维持无需CD4,+,T,细胞辅助。,T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较,30,B,记忆细胞特征,Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10,100倍；,产生抗体的量及其亲和力增高；,抗体类型转换，Bm,表达膜IgG、IgA、IgE;,抗原递呈能力增强： Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；,FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。,B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10,31,* 免疫应答的特异性,* 免疫应答的记忆性,* 免疫耐受性,主 要 内 容,* 免疫应答的特异性主 要 内 容,32,* 免疫耐受的概念及特性,* 免疫耐受的诱导条件,* 免疫耐受形成机制,* 研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,* 免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性,33,特异性免疫应答的特点课件,34,Medawar,胚胎诱导耐受实验(1953年),Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年),35,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,中枢免疫耐受：克隆清除学说,（clonal deletion theory）,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆,36,特异性免疫应答的特点课件,37,免 疫 耐 受,(Immune tolerance),指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态,即为,免疫耐受,。诱导耐受形成的抗原称为,耐受原,* 免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。,免 疫 耐 受,38,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受,抗原刺激 需要 需要,潜伏期 有 有,抗原特异性 + +,免疫记忆 + +,免疫反应 强 无或弱,效 应 排斥异己 保护自身,免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答,39,* 免疫耐受的概念及特性,* 免疫耐受的诱导条件,* 免疫耐受形成机制,* 研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,* 免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性,40,（一）抗原方面,1. 抗原的性质,耐受原：小分子、可溶性、单体、,免疫原：大分子、颗粒性、聚合体,2. 抗原剂量,T I,抗原：高剂量, B细胞耐受,TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）,低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,（一）抗原方面1. 抗原的性质,41,12-11,抗原剂量与免疫耐受,12-11抗原剂量与免疫耐受,42,T,细胞耐受与B细胞耐受的主要区别,T细胞耐受 B细胞耐受,耐受原 TD,抗原 TD、TI抗原,抗原剂量 高或低 高,诱导时间 较短(24h) 较长(1-2周),持续时间 较长(数月) 较短(数周),耐受的形成 较易 较难,耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受,T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受,43,（一）抗原方面,3. 抗原免疫途径,静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射,4. 其他因素,是否用佐剂等,（一）抗原方面3. 抗原免疫途径,44,（二）机体方面,* 免疫系统的成熟程度（年龄）,胚胎期 新生期 成年期,* 动物的种属和品系（遗传）,大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类,* 机体生理状态,用,免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,（二）机体方面* 免疫系统的成熟程度（年龄）,45,* 免疫耐受的概念及特性,* 免疫耐受的诱导条件,* 免疫耐受形成机制,* 研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,* 免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性,46,* 中枢性免疫耐受,胚胎期和新生儿期个体的淋巴细胞尚未发育成熟,此时接触抗原,相应特异性淋巴细胞克隆不但不扩增,反而被,禁闭,或,克隆清除。,* 外周性免疫耐受,成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,自身免疫耐受的机制,* 中枢性免疫耐受自身免疫耐受的机制,47,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,中枢免疫耐受：克隆清除学说,（clonal deletion theory）,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆,48,中枢免疫耐受,克隆清除机制（阴性选择）,自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。,中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）,49,特异性免疫应答的特点课件,50,动 画 演 示,T,细胞的选择过程,胸腺微环境,阳性选择,阴性选择,动 画 演 示 T 细胞的选择过程胸腺微环境,51,外周免疫耐受,自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因,胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；,自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。,外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因胸腺及骨髓,52,外周免疫耐受机制,*,自身反应性淋巴细胞克隆清除,*,自身反应性淋巴细胞克隆失能,*自身反应性淋巴细胞克隆忽视,*自身反应性淋巴细胞克隆抑制,外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除,53,Clonal deletion:,Activation-induced cell death,Clonal deletion:,54,T cell anergy,T cell anergy,55,缺乏Th细胞的辅助,缺乏Th细胞的辅助,56,Tolerance to islet antigen in transgenic mice,Tolerance to islet antigen in,57,T cell mediated suppression,T cell mediated suppression,58,Role of cytokines in suppression of cell-mediate immune response,Role of cytokines in suppress,59,免疫耐受的生物学意义,免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。,免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的,60,免 疫 耐 受,超敏反应,自身免疫病,移植排斥,反应,某些感染,肿 瘤,免疫耐受的临床意义,+,-,免 疫 耐 受超敏反应移植排斥某些感染肿 瘤免疫耐受的,61,* 免疫耐受的概念及特性,* 免疫耐受的诱导条件和形成机制,* 免疫耐受的建立、维持和终止,* 研究免疫耐受的意义,免疫应答的耐受性,* 免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性,62,*,耐受原的持续存在是最重要的因素,*,免疫系统的成熟程度,*,免疫抑制剂的应用,免疫耐受的维持,* 耐受原的持续存在是最重要的因素免疫耐受的维持,63,*,耐受原的清除,*,自身抗原结构发生改变,* 隐蔽抗原的释放,* 交叉抗原的侵入,免疫耐受的终止,* 耐受原的清除免疫耐受的终止,64,