抗凝药物的发展普通肝素戊糖课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,41、俯仰终宇宙，不乐复何如。,42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。,43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。,44、欲言无予和，挥杯劝孤影。,45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。,抗凝药物的发展普通肝素戊糖抗凝药物的发展普通肝素戊糖41、俯仰终宇宙，不乐复何如。,42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。,43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。,44、欲言无予和，挥杯劝孤影。,45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。抗凝药物的发展（普通肝素戊糖） 青岛大学医学院附属医院,血管外科,王豪夫血栓栓塞事件的流行病学 肥胖家族史高血脂吸烟糖尿病高血压缺乏运动高龄,抗凝药物的发展普通肝素戊糖41、俯仰终宇宙，不乐复何如。抗凝,1,抗凝药物的发展普通肝素戊糖课件,2,抗凝药物的发展普通肝素戊糖课件,3,抗凝药物的发展普通肝素戊糖课件,4,抗凝药物的发展普通肝素戊糖课件,5,血栓栓塞事件的处理策略,血栓栓塞事件的处理策略,6,凝血系统,凝血系统,7,抗凝的三个阶段,普通肝素,1936,开始用于临床,低分子肝素,1980,开始用于临床,Xa,因子抑制剂,2004,开始用于临床,针剂目前中国已经上市,(GSK,唯一生产,),片剂刚刚开始在中国开展上市工作,(,目前有四家公司在申报阶段,)?.,抗凝的三个阶段普通肝素 1,8,肝素的抗凝机理,AT,对因子,a,的亲和力强于凝血酶,70,倍,抗凝血活酶共6种其中,AT-,活性最强，占体内总抗凝作用50-67%,肝素能与,AT,中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达,1000,倍,）,肝素的抗凝机理AT对因子a的亲和力强于凝血酶70倍,9,普通肝素（,UFH,）,1916,年由,Maclean,发现,.,1936,年作为抗凝剂首次用于人类,.,多数为从,猪肠粘膜,中提取,.,为葡胺聚糖，,异质性,，分子量均值约,15000D,，静脉给药、,10min,起效,通过激活抗凝血酶,而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与,AT-,竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致,UFH,生物利用度下降,.,有污染风险,普通肝素（UFH） 1916年由Maclean发现.有污染风,10,普通肝素（,UFH,）,费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用,.,半衰期较短，约,1,小时,.,个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间,诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松,可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常,1mg,鱼精蛋白能中和,100,单位,UFH,。,普通肝素（UFH）费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可,11,低分子肝素（,LMWH,）,1980,年由,Holmen,首先报道,通过化学或酶解聚从,UFH,长链,中获得,.,分子量,40006500D ,主要分钠盐和钙盐,.,能特异性地与抗凝血酶,结合，不受血浆蛋白的影,响，低剂量,LMWH,即能发挥出色的抗凝活性,半衰期较长，为,UFH,的,24,倍,皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监,测，即使在门诊治疗也非常安全,出血危险性小,有污染风险,低分子肝素（LMWH）有污染风险,12,其他抗凝药物,华法林钠,VitK,拮抗剂。,、,、,、,和蛋白,C,、蛋白,S,等。,水蛭素,TFPI,蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶,其他抗凝药物华法林钠 VitK拮抗剂。、和蛋白C,13,与,UFH,比较,LMWH,的,优势,LMWH,成分均匀，分子量分布相当接近4500,Dlt. :,对因子,Xa,具有高度特异性的作用,与血浆蛋白和血小板的相互作用少,抗,Xa /,抗,IIa,比值比,UFH,高,3,倍:,是强效的抗血栓药物,疗效好，出血危险性小,与,UFH,相比，,LMWH,的半衰期长，生物利用度高,每日注射,12,次,临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好,不需要监测,与UFH比较LMWH的优势 LMWH成分均匀，分子量分布相当,14,作用机理,肝素抗,Xa,因子和抗,IIa,因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Activity (U/mg),作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而,15,不同低分子肝素的区别,Mw (Da),分级分离方法,Enoxaparin-,钠,3500-5500,-,抽取裂解,-,碱,Nadroparin-,钙,3600-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Reviparin-,钠,4500-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Dalteparin-,钠,5600-6400,脱氨基裂解,亚硝酸,Tinzaparin-,钠,5600-7500,-,抽取裂解,-,肝素酶,Certoparin-,钠,6000-6700,脱氨基裂解,硝酸异戊酯,UFH 5000-30,000,从猪或者牛组织中抽取,不同低分子肝素的区别Mw (Da)分级分离方法,16,低分子肝素与普通肝素分子量比较,根据,HPLC,分析图做出的,Fraxiparine(,速碧林),和普通肝素的分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,000,FRAXIPARINE,UH,2,000,6,000,10,000,20,000,Molecular mass(dalton),低分子肝素与普通肝素分子量比较 根据HPLC分析图做出的Fr,17,低分子肝素钙的特点,1,、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛,.,2,、平均分子量,4500,道尔顿，窄谱,.,3,、心功能不全时须限钠，对,MI,、,UA,时应用钙盐有利,.,4,、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子,肝素钙更有利,.,5,、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差,.,6,、不含防腐剂,.,7,、抗,Xa,因子、抗,IIa,因子比值最大（,3.2,：,1,）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性,.,8,、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差,.,低分子肝素钙的特点1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药,18,Xa,因子抑制剂,-,璜达肝癸钠,1982,：戊糖被首次化学合成,(Toulouse, France),1988:,获得化合物专利（专利号：,EP0084999B1,）,2001:,璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的,VTE,预防,2004:,璜达肝癸钠被批准用于,VTE,的治疗,2005:,璜达肝癸钠被批准用于腹部手术,VTE,的预防,2006:,璜达肝癸钠被批准用于内科病人的,VTE,预防,2007:,璜达肝癸钠被批准用于,ACS,2008:,璜达肝癸钠在中国上市,(2008,年,10,月,),Xa因子抑制剂-璜达肝癸钠1982：戊糖被首次化学合成,19,璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用,主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。,药理作用与肝素和低分子肝素不同，安卓,选择性抑制,Xa,因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的完美平衡。,-,与,UFH,和,LMWH,抗凝药物不同,化学合成保证了产品的稳定性,减少了个体差异,.,-,与,UFH,和,LMWH,抗凝药物不同,完全化学合成,不含来源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险,.,璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用主要成分为璜达肝癸钠 ，,20,磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证,治疗,VTE,治疗,DVT,和,PE,REMBRANDT,MATISSE-DVT,MATISSE-PE,预防,VTE,骨科大手术,PENTATHLON,PENTATHLON 2000,PENTAMAKS,EPHESUS,PENTHIFRA,PENTHIFRA PLUS,内科患者,ARTEMIS,腹部手术,PEGASUS,APOLLO,治疗,ACS,治疗,NSTEMI,和,STEMI,PENTALYSE,PENTUA,ASPIRE,OASIS 5,OASIS 6, 50 000,例患者,磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证治疗VTE,21,Xa,因子抑制剂的临床,DVT,预防和治疗,骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了,55.2%(P=0.000000000000000001).,骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向,.,Xa因子抑制剂的临床DVT预防和治疗骨科预防血栓的效果较低,22,Xa,因子抑制剂的临床,ACS,治疗,安卓, ACS,抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血减少至少,50%,。,安卓, ACS,抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高至少,17%,OASIS-6,证明安卓可有效用于,STEMI,的患者，而低分子肝素没有此适应症,。,Xa因子抑制剂的临床ACS治疗安卓 ACS抗凝治疗较低分,23,Xa,因子抑制剂,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义,.,临床效果和安全性又向前跨了一大步,.,因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致,因子激活，此时建议应用,UFH,。,Xa因子抑制剂新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有,24,璜达肝癸钠（安卓）有何优势,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义,.,临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制,Xa,因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更容易掌控。,安卓, DVT,预防效果显著，安卓,比低分子肝素减少至少,50%,的骨科大手术后,DVT/PE,的发生，且不增加出血风险。,安卓, ACS,抗凝治疗较低分子肝素出血减少至少,50%,，疗效高至少,17%,，且可用于,STEMI,的患者。,与血小板无相互作用，临床上无显著,HIT,风险。,一日一次，无需根据体重调整剂量。,化学合成药物成分稳定单一,无肝素和低分子肝素存在的生物污染风险。,璜达肝癸钠（安卓）有何优势新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分,25,谢谢！,谢谢！,26,56,、书不仅是生活，而且是现在、过去和未来文化生活的源泉。,库法耶夫,57,、生命不可能有两次，但许多人连一次也不善于度过。,吕凯特,58,、问渠哪得清如许，为有源头活水来。,朱熹,59,、我的努力求学没有得到别的好处，只不过是愈来愈发觉自己的无知。,笛卡儿,60,、生活的道路一旦选定，就要勇敢地走到底，决不回头。,左,拉,56、书不仅是生活，而且是现在、过去和未来文化生活的源泉。,27,