肿瘤问题培训ppt课件

,生物实验培训,理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操,爱苏生物,生物实验培训,理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操,爱苏生物,NAME OF PRESENTATION,|,*,口腔快检,基因检测,科研服务,健康管理,广 东 爱 苏 生 物 科 技 有 限 公 司,|,1,甘精胰岛素与癌症关系更新,医学部 李霞,2012,年,7,月,仅供内部使用,| 1甘精胰岛素与癌症关系更新医学部 李霞仅供,NAME OF PRESENTATION,甘精胰岛素与癌症问题的,起源和历史变迁？,|,2,NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素与癌症问题,|,3,甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁,仅供内部使用,2009,2010,2011,2012,起源：,4,篇,Diabetologia,文章,结束：,ORIGIN,？,医生的疑虑和对手片面的数据解读：,分子安全性？乳腺癌？剂量与癌症？使用时间与癌症？,至少,7,篇文章,4,篇,Diabetologia,的数据库研究：德国、瑞典,2,年随访结果、,英国、,苏格兰,3,篇,RCT,（一项,5,年,RCT,事后分析,J. Rosenstock,；,31,项,RCT,的荟萃分析,Home PD,；,ORIGIN,中期分析）,ADA,、,AACE,、,IDF,和,CDS,声明,FDA&EMEA,声明,至少,10,篇文章,至少,6,篇临床前研究,至少,2,篇数据库研究,2,篇评论,ADA,和,ACS,（美国癌症协会）共识报告,至少,11,篇文章,至少,1,篇临床前研究,至少,9,篇数据库研究,瑞典,3,年随访结果等,1,篇荟萃分析（,Peter Boyle, 2011 IDF,）,FDA,药品安全通讯,CSE&CDS,联合立场声明,至少10篇文章,1篇临床前研究,6篇数据库研究,瑞典4年随访结果,3项2012 ADA发表等,2项荟萃分析（ADA）,1篇RCT （ORIGIN）,ADA和新英格兰杂志同步发表,6,月,| 3甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁仅供,NAME OF PRESENTATION,迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总,|,4,研究类型,单个研究数量,荟萃,/,汇总分析数量,合计,主要结论,临床前研究,13,1,14,各研究结果不一致,结果并不能推导至复杂的人体环境,甘精胰岛素注射后在体内迅速转化为代谢产物M1，其促有丝分裂作用与人胰岛素相似甚至更小,观察性研究（数据库研究）,21,3,22,一致表明不增加总体癌症风险,单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险,因方法学问题，难以有效控制混杂因素，证据级别较低,随机对照研究,2,1,3,不增加总体癌症风险,不增加特殊位点的癌症风险,学会或官方声明,9,-,9,不增加癌症风险,合计,45,5,50,不增加癌症风险,NAME OF PRESENTATION迄今为止发表的甘精胰,NAME OF PRESENTATION,其中,2012ADA,发表的新数据一览,3,项数据库研究,UNC,新病人队列研究,US Kaiser,研究,北欧研究,2,项新的荟萃分析,Peter Boyle,，,et al.,Autier P, et al.,ORIGIN,研究,|,5,NAME OF PRESENTATION其中2012ADA发,NAME OF PRESENTATION,三个数据库研究,-,甘精胰岛素不增加癌症风险,|,6,研究名,设计,主要结果,结论,UNC,新病人队列研究,初始甘精胰岛素的队列（,N=43306,）,vs.,初始,NPH,的队列（,N=9147,）,观察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及总体癌症风险等的差异,HR,（,95%CI,）：乳腺癌,1.1,（,0.7-1.8),前列腺癌,1.2(0.7-1.9),结肠癌,0.9(0.5-1.6),总体癌症,1.1(1.0-1.3),；使用甘精,24,月，乳腺癌,0.7(0.2-2.5),与,NPH,胰岛素比较：,甘精胰岛素不增加总体癌及乳腺等特殊位点癌的风险,使用甘精胰岛素超过,24,月不增加乳腺癌风险,US Kaiser,研究,曾使用,NPH,的患者转换为甘精胰岛素的癌症风险,初始甘精胰岛素与初始,NPH,比较的癌症风险,观察乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及总体癌的风险,曾使用,NPH,转换为甘精胰岛素不增加任何癌症风险,;,初始甘精胰岛素的乳腺癌风险,1.3(95%CI:1.0-1.8),证据不支持,NPH,转为甘精或初始甘精与乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌或总体癌症风险相关,北欧研究,包括芬兰、瑞典、挪威、丹麦、苏格兰,150,万,/,患者,-,年的胰岛素暴露，,447821,例胰岛素患者，,17800,例癌症病例；,主要终点：乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌，次要：总体癌，探索：肺癌、胰腺癌,无证据表明甘精胰岛素增加乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、总体癌、肺癌以及胰腺的风险,和其他胰岛素比较，甘精胰岛素不增加总体癌或特殊位点癌的风险，再次证实了甘精胰岛素的安全性,Data presented in an official ADA symposium,Jun 11, 2012, Philadelphia, US,:,CT-SY13 Cancer Link with InsulinData from the U.S. and Northern Europe,NAME OF PRESENTATION三个数据库研究-甘精,NAME OF PRESENTATION,两个荟萃分析,-,甘精胰岛素不增加癌症风险,14 个研究， 500 000 例患者,无证据,表明甘精胰岛素使用者较非甘精胰岛素使用者增加了乳腺癌、前列癌、结直肠癌或总体癌的风险,总体癌症 (11 个研究),SRR 0.88 (95% CI: 0.79, 0.97),结直肠癌 (6 个研究),0.73 (0.59, 0.91),乳腺癌(11 个研究),1.16 (0.97, 1.39),乳腺癌，甘精新病人 (3 个研究),0.87 (0.27, 2.80),前列腺癌 (7 个研究),1.22 (0.99, 1.50),癌症 : Boyle P,et al,1,共分析,40,个研究，其中,27,个研究发现糖尿病患者的乳腺癌风险增加,27%,仅限于绝经后的,T2DM,女性患者,受体重和运动水平的影响,在糖尿病患者中，与其他胰岛素比较，使用甘精胰岛素与乳腺风险增加不相关,1.16 (0.97, 1.39),这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性,乳腺癌 : Autier P,et al,2,1. Boyle P,et al,.,Diabetes,2012;61(suppl 1):A345 1332-P;,2,.,Autier P,et al,.,Diabetes,2012;61(suppl 1):A381 1467-P.,NAME OF PRESENTATION两个荟萃分析-甘精,8,ORIGIN,研究：,甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险,不增加总体癌症发生风险,(HR 1.00 95%CI 0.88, 1.13; P=0.97),不增加癌症死亡率,(HR 0.94: 95%CI 0.77, 1.15: P=0.52),不增加特殊位点癌症风险 （乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）,甘精胰岛素,vs.,标准治疗的癌症风险,8,甘精胰岛素组,标准治疗组,仅供内部使用,Data presented in an official ADA symposium,Jun 11, 2012, Philadelphia, US,:,CT-SY13 Cancer Link with InsulinData from the U.S. and Northern Europe,8不增加总体癌症发生风险 (HR 1.00 95%CI 0.,NAME OF PRESENTATION,面对如此纷杂的研究数据,我们如何辨别？,|,9,NAME OF PRESENTATION面对如此纷杂的研究数,NAME OF PRESENTATION,认识证据等级，辨清可靠信息,RCT,：一手证据级别的金标准,|,10,ORIGIN,为迄今为止证明甘精胰岛素不增加癌症风险的最有力证据,NAME OF PRESENTATION认识证据等级，辨清可,NAME OF PRESENTATION,面对医生的疑虑，我们如何应对？,|,11,NAME OF PRESENTATION面对医生的疑虑，我们,NAME OF PRESENTATION,医生的疑虑,甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？,甘精胰岛素与乳腺癌关系？,甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？,甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？,|,12,临床前研究,数据库研究,疑虑来源,NAME OF PRESENTATION医生的疑虑甘精胰岛素,NAME OF PRESENTATION,我们的应对,1,甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？,甘精胰岛素与乳腺癌关系？,甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？,甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？,|,13,甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物,M1,的安全性,ORIGIN,研究,证据来源,NAME OF PRESENTATION我们的应对1甘精胰岛,NAME OF PRESENTATION,甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物,Agin A, et al. Diabetes Metab,2007;,33,(3):20512.,胰岛素 GlyA21ArgB31,intermediate,胰岛素 GlyA21 M1,胰岛素 GlyA21desB30 M2,甘精胰岛素 M0,A链 GlyA21,B链 LysB29-,ThrB30-Arg-B31-ArgB32,-OH,A链 GlyA21,Chain B LysB29-,ThrB30-ArgB31,-OH,A链 GlyA21,B链 LysB29-,ThrB30,-OH,A链 GlyA21,B链 LysB29-OH,NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素皮下注射后,NAME OF PRESENTATION,|,15,在,T1DM,患者血浆中,甘精胰岛素主要以,M1,形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,定量下限,(33pmol/L),NAME OF PRESENTATION| 1,NAME OF PRESENTATION,在,T2DM,患者血浆中，,甘精胰岛素主要以,M1,形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,NAME OF PRESENTATION在T2DM患者血浆中,NAME OF PRESENTATION,代谢产物,M1,的促生长活性与人胰岛素相似,代谢活性,促有丝分裂活性,亲和力,代谢能力,亲和力,增值能力,IR-A,IR-B,IGF-1R,SOAS-2,MCF-7,Human insulin,1.0,1.0,1.0,1.0,1.0,1.0,M0 (glargine)GlyA21ArgB31ArgB32,0.6,0.5,0.7,4.6,7.6,5.6,IMGly21ArgB31,0.6,0.5,0.5,3.6,3.3,2.9,M1GlyA21,0.5,0.4,0.3,0.4,0.8,0.9,M2GlyA21DesB30,0.5,0.5,0.5,0.7,0.7,0.6,Sommerfeld MR, et al,.,PloS ONE,2010 Mar 4;5(3):e9540.,甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物,M1,促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当,NAME OF PRESENTATION代谢产物M1的促生长,NAME OF PRESENTATION,|,18,|,18,所以，任何以甘精胰岛素原型进行分子安全性分析的研究均是不科学的,NAME OF PRESENTATION| 1,NAME OF PRESENTATION,我们的应对,2,甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？,甘精胰岛素与乳腺癌关系？,甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？,甘精胰岛素的使用时间与癌症关系,？,|,19,甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物,M1,的安全性,ORIGIN,研究,证据来源,NAME OF PRESENTATION我们的应对2甘精胰岛,NAME OF PRESENTATION,ORIGIN,证据：很难再被超越,ORIGIN,能回答乳腺癌问题吗？,能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险,Origin,能回答剂量与癌症关系问题吗？,能。甘精胰岛素终点平均剂量,0.4U/Kg/d,对中国人群来说已经比较大了。再去专门设计,RCT,研究探讨更高剂量甘精胰岛素与癌症关系几乎不可能了。若使用观察性,/,数据库研究去探讨此问题，更高剂量人群的糖代谢紊乱更重、胰岛素抵抗更重、肥胖程度更重等，这些本身就是癌症的危险因素，而观察性研究固有的缺陷注定其无法完全平衡掉这些混杂因素，因此无法得出定论，更不能得出因果关系。,ORIGIN,能回答使用时间与癌症关系的问题吗？,能。,ORIGIN,是迄今为止持续时间最长的大型随机对照研究，能很好的证明长期使用甘精胰岛素不增加癌症风险。,|,20,NAME OF PRESENTATIONORIGIN证据：很,NAME OF PRESENTATION,甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症风险,ORIGIN,研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据,目前超过,80000,例参加临床研究的患者数据以及超过,4700,万,/,患者,-,年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛素的安全性,|,21,小 结,NAME OF PRESENTATION| 2,|,22,Thank you,仅供内部使用 禁止用于推广目的,| 22Thank you仅供内部使用 禁止用,