多发性硬化的研究进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,多发性硬化的研究进展,1,编辑版ppt,多发性硬化的研究进展1编辑版ppt,2,编辑版ppt,2编辑版ppt,医学文摘,1999,，,1,：,1-3,3,编辑版ppt,医学文摘1999，1：1-33编辑版ppt,Chin J Nerv Ment Dis,1999,，,25,（,1,）,Lishanong,4,编辑版ppt,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1,多发性硬化（,multiple sclerosis,MS,）,是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一般分为五类：,1.,复发缓解型（,Relapsing-Remitting,简称,R-R,型）,2.,继发进展型,(Secondary-Progressive ;SP),3.,原发进展型（,Primary- Progressive;PP),4.,进展复发型（,Progressive-Relapsing;PR),5.,良性型（,Benign type),5,编辑版ppt,多发性硬化（multiple,6,编辑版ppt,6编辑版ppt,病因及发病机制：,环境因素,环境因素可能主要是一组外源性传染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促发带有易感基因的个体发生多发性硬化。目前普遍认为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如,MBP,等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推测病毒感染后体内的,T,细胞被激活，细胞因子，抗病毒抗体和补体等参与这一过程，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变，即分子摸拟学说。,7,编辑版ppt,病因及发病机制：7编辑版ppt,自身免疫,CD4,+,TH1,的自动反应,T,细胞参与了多发性硬化发病机理，这些细胞识别被巨噬细胞和树突状细胞递呈来的表面抗原，因而活化并分泌前炎症细胞因子，从而上调了血脑屏障内皮细胞的粘附分子及其配体和淋巴因子。自动反应,T,细胞粘附到血脑屏障内皮细胞上并分泌金属蛋白酶，导致了血脑屏障基质膜分解，活化的,T,细胞侵入中枢神经系统引起炎症反应。,8,编辑版ppt,自身免疫8编辑版ppt,CD8 T,细胞,：少突神经胶质细胞和神经元只能表达,MHC,类分子，不能将抗原递呈给,CD4 T,细胞。小胶质细胞是,中枢神经,系统中唯一表达,MHC,类分子的细胞，能将髓鞘抗原递呈给,CD4 T,细胞，损伤,MHC,类阴性的靶细胞，,T,细胞能识别,MHC,类相关抗原，在致病中起重要作用。,CD8 T,细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑,MRI,所见球形样,病灶,。,9,编辑版ppt,CD8 T细胞：少突神经胶质细胞和神经元只能表,10,编辑版ppt,10编辑版ppt,多发性硬化,MRI,表现,临床确诊的,MS,病人约,2/3,可在,T,2,WI,上表现为皮层下白质的高信号。典型,MS,病灶为多发的圆形或卵圆形病灶，大小从几毫米到大于,1,厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型，,.,也有及少数病灶很大，成假肿瘤状。大约,10%-20%,的,T,2,WI,高信号可同时出现,T,1,WI,低信号。,11,编辑版ppt,多发性硬化MRI表现 11编辑版ppt,Fazekas,的研究把,T,1,WI,低信号分为两种：急性期，,T,1,WI,低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反应的消退，,T,1,WI,低信号会消失；慢性期，,T,1,WI,低信号，即所谓,“,黑洞（,black hole,）,”,标志着严重的、不可逆的组织结构损伤,也见于急性轴索损伤。,12,编辑版ppt,Fazekas的研究把T1WI低信号分为两种,文献探讨了,T,2,WI,病灶总量（斑块数目或斑块体积）与临床表现及预后的关系，已证实,T,2,WI,病灶总量与临床表现明显不符，与身体残疾程度无关或关系微弱。但有一点仍然被公认，,T,2,WI,病灶总量与认知功能的损害明显相关。,13,编辑版ppt,文献探讨了T2WI病灶总量（斑块数目或斑块体积）,MRI,对比增强,：,MS,斑块的强化形式受很多因素影响，如注射与扫描的间隔时间、对比剂剂量、,BBB,破坏程度、采集序列等。,14,编辑版ppt,MRI对比增强：MS斑块的强化形式受很多因素影响,MS,的,MRI,对比增强研究主要集中在斑块的强化形式、演变规律及强化持续时间上，从而显示其病理演变过程。公认的观点为新发病灶多为结节状强化，渐变成环形、弓形，半环形至最后强化消失。未用激素治疗的病例，可显示持续强化的时间一般不超过,6,个月，激素治疗后可显示强化时间缩短。,15,编辑版ppt,MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形,对比增强对检测急性的、活动的,MS,病灶敏感，但活动病灶不一定强化。强化代表,BBB,的破坏，而有时反应轻微的炎症，不一定破坏,BBB,，但它却代表病灶有活动。,16,编辑版ppt,对比增强对检测急性的、活动的MS病灶敏感，但活,认识典型和不典型脱髓鞘病灶,典型病灶,大小：,3mm (T2W),形态：圆形或椭圆形,分布：近皮层、天幕下、脑室周围,数量：至少,9,个,T2W,高信号病灶，,1,个,Gd,增强,.(MRI,标准,),强化：环状、半环状,不典型病灶,肿瘤样脱髓鞘病灶,孤立大脑半球脱髓鞘病灶,脱髓鞘病灶伴有,Gd,增强,脱髓鞘病灶伴有明显水肿,伴出血的病灶,应该注意：病灶的不典型分布,17,编辑版ppt,认识典型和不典型脱髓鞘病灶典型病灶不典型病灶应该注意：病灶的,典型病灶：,T2WI,18,编辑版ppt,典型病灶：T2WI18编辑版ppt,典型病灶：,Gd-T1WI,19,编辑版ppt,典型病灶：Gd-T1WI19编辑版ppt,典型病灶：脑室周围,通常长轴指向皮层下,(Dawson Fingers),至少,3,个病灶,(Barkhof,标准,),20,编辑版ppt,典型病灶：脑室周围通常长轴指向皮层下(Dawson Fing,典型病灶：近皮层病灶,近皮层信号往往没有规则的形状,至少,1,个近皮层病灶,(Barkhof,标准,),21,编辑版ppt,典型病灶：近皮层病灶近皮层信号往往没有规则的形状21编辑版p,典型病灶：脊髓,纵向长度,2,个锥体高度,横断面不完全横贯损害通常偏位,1,个脊髓病灶相当于,1,个脑内病灶,增强少见,脊髓水肿少见,22,编辑版ppt,典型病灶：脊髓纵向长度2个锥体高度22编辑版ppt,不典型病灶：肿瘤样,病例,:,男, 12,岁右侧肢体无力伴麻木,10,天,23,编辑版ppt,不典型病灶：肿瘤样病例 : 男, 12 岁右侧肢体无力伴麻,病例,:,男, 64,岁反复发作肢体无力,肿瘤样脱髓鞘,不典型病灶：肿瘤样大病灶,24,编辑版ppt,病例 : 男, 64 岁反复发作肢体无力不典型病灶：肿瘤样,不典型病灶：伴出血的病灶,病例,:,男性，,22,岁发热，头痛,1,周，伴右肢活动受限,25,编辑版ppt,不典型病灶：伴出血的病灶病例: 男性，22岁发热，头痛1周,典型和不典型发作,典型发作,急性起病,数天,1,、,2,周进展,局灶神经系统症状,在,3,、,4,周,2,、,3,月内开始缓解,不典型发作,爆发起病,(,数分钟,数小时,),亚急性起病,(,数周,数月,),慢性,/,隐匿性起病,开始缓解在数小时,数天内,数月无缓解,26,编辑版ppt,典型和不典型发作典型发作不典型发作26编辑版ppt,典型和不典型的病理形态,脱髓鞘,炎症反应,轴索损害,胶质增生,髓鞘再生,坏死,血管改变,少突胶质细胞病变,神经元病变,27,编辑版ppt,典型和不典型的病理形态脱髓鞘坏死27编辑版ppt,Diagnosis of MS:,The McDonald criteria,Ann Neurol. 2001;50:121,2,1,Clinical relapse,1,(,CIS),2,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,or,second relapse,2,1,none;,clinical evidence sufficient,positive CSF,AND,dissemination in,space,in MRI:,9 cerebral T2-lesions,or,2 spinal lesions,or,4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion,or,positive VEP and 4-8,cerebral lesions,or,positive VEP and ,4 zerebralen Lsionen and 1 spinal lesion,AND,dissemination in,time,in MRI,or,persistent progression for 1 year,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,AND,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0,(slow progression),2,1,1,28,编辑版ppt,Diagnosis of MS: 21Clinical r,两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,可诊断,M.S.,不需要其它辅助检查的证据,但是通常,MRI,、,CSF,、,VEP,至少应该有一项异常,如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病,McDonald criteria 2001,29,编辑版ppt,两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病变的客观证据,MRI,显示空间的多发,；,或,两个或两个以上与,M.S.,临床表现一致的,MRI,病变加阳性的,CSF,表现；或,再一次不同部位的发作,McDonald criteria 2001,30,编辑版ppt,两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病变的客观证据McDo,M.S.,脑内病变的,MRI,标准：,1,个,Gd,增强的病灶或,9,个,T2W,高信号病灶；,至少,1,个天幕下病灶；,至少,1,个近皮层病灶；,至少,3,个脑室周围病灶；,以上,4,项中具备,3,项,1,个脊髓病灶可代替,1,个脑内病灶,病灶在横断面直径应该在,3mm,以上,Data from Barkhof et al and Tintore et al.,McDonald criteria 2001,31,编辑版ppt,M.S.脑内病变的MRI标准：McDonald criter,一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,MRI,显示时间的多发；,或,第二次临床发作；,McDonald criteria 2001,32,编辑版ppt,一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据McDonald,M.S.,病变时间多发的,MRI,标准：,临床发作后,3,月,或以上,MRI,出现与临床表现不相符的,Gd,增强病灶；如果无增强病灶，需要,MRI,随访，随访时间推荐为,3,月,(,不严格,),，此时出现,T2W,新病灶或,Gd,增强病灶,符合时间多发,Barkhof et al.,McDonald criteria 2001,33,编辑版ppt,M.S. 病变时间多发的MRI标准：McDonald cri,一次发作,临床上有一个的病变的客观证据,MRI,显示空间的多发；,或,两个或两个以上与,M.S.,一致的,MRI,病变加阳性的,CSF,表现；,和,MRI,显示时间的多发；,或,第二次临床发作；,McDonald criteria 2001,34,编辑版ppt,一次发作,临床上有一个的病变的客观证据McDonald cr,没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发性硬化,阳性的,CSF,表现；,和,空间的多发：,a.9,个或,9,个以上脑内,T2W,病灶，或,b. 2,个或,2,个以上脊髓病灶，或,c.4-8,个脑内病灶加,1,个脊髓病灶；,或,异常的,VEP,伴有,MRI,上,4-8,个脑内病灶或,4,个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；,和,MRI,显示时间的多发；,或,持续进展,1,年；,符合上述标准诊断为,原发进展型,M.S.,McDonald criteria 2001,35,编辑版ppt,没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发,Diagnosis of MS:,The McDonald criteria,（,2005 revised,）,2,1,Clinical relapse,1,(,CIS),2,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,or,second relapse,2,1,none;,clinical evidence sufficient,1 year of disease progression,AND,2 of the following:,(1) positive brain MRI findings,(2) positive spinal cord MRI findings,(3) positive CSF findings,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,AND,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0,(slow progression),2,1,1,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,36,编辑版ppt,Diagnosis of MS: 21Clinical r,37,编辑版ppt,37编辑版ppt,38,编辑版ppt,38编辑版ppt,诊断定义,MS,完全符合标准，其它疾病不能更好的解释临床表现,Possible MS,不完全符合标准，临床表现怀疑,MS,Not MS,在随访和评估过程中发现其它能更好解释临床表现的疾病诊断,39,编辑版ppt,诊断定义MS39编辑版ppt,早期诊断,MS,CIS,以及亚临床状态,首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个,CNS,结构的症候,提示为,MS,的特殊临床症候,单侧视神经炎,(,伴疼痛,),部分性脊髓炎,Lhermitte,s syndrome,Useless hand syndrome,局限的脑干和小脑症候,复视,/,核间性眼肌麻痹,MRI,病灶,:,数量，部位，大小，形状,40,编辑版ppt,早期诊断MSCIS以及亚临床状态40编辑版ppt,累及视觉系统的,CIS,区分是否为视神经炎,非视神经累及（,eg,：视网膜血管病 ）,非炎症性视神经病（,eg,：假性脑瘤、中毒）,炎症性视神经病（,eg,：结节病、胶原病 ）,头颅,MRI,扫描存在,2,个或以上的白质病灶,至少,3mm,至少,1,个在脑室旁,椭圆形,41,编辑版ppt,累及视觉系统的CIS区分是否为视神经炎41编辑版ppt,累及脊髓的,CIS,区分是否为脊髓炎,脊髓血管病（,AVF,）,结缔组织病累及脊髓（,SLE,、,Sjogren,）,营养代谢障碍,区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎,不对称,感觉受累明显,通常没有尿潴留,脊髓,MRI,扫描,病灶长度,2,个椎体,横断面局灶病灶,42,编辑版ppt,累及脊髓的CIS区分是否为脊髓炎42编辑版ppt,累及脑干的,CIS,脱髓鞘疾病常见的脑干综合征,三叉神经痛,前庭障碍,三叉神经病，,5-7,颅神经累及,不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征,动眼神经病,Wallenberg,综合征,闭锁综合征,43,编辑版ppt,累及脑干的CIS脱髓鞘疾病常见的脑干综合征43编辑版ppt,早期诊断,MS,的意义,开始早期的治疗与监测,防止轴索损害,阻止表位扩散,阻止炎症免疫反应恶性循环,Early Strength, Long Benefit,44,编辑版ppt,早期诊断MS的意义开始早期的治疗与监测Early Stren,表位扩散,(Epitope spread),CNS,损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放,免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病,两种主要的类型,:,分子间,intermolecular epitope spread,分子内,intramolecular epitope spread,45,编辑版ppt,表位扩散 (Epitope spread)CNS损伤导致多种,分子间,由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原,如免疫反应开始指向,MBP,，但随着,MOG,（,myelin oligodenrocyte glycoprotein,；,MOG,）,释放，免疫反应指向攻击,MOG,分子内,在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散,如免疫反应开始指向,MBP 82-99,，但随着髓鞘的破坏，免疫反应指向攻击,MBP 102-118,表位扩散,(Epitope spread),46,编辑版ppt,分子间表位扩散 (Epitope spread)46编辑版p,MS,临床进展与轴索损害,MS,患者可以出现认知功能的损害，特别是近期记忆障碍,这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下，并随着疾病进展逐渐加重,?!,47,编辑版ppt,MS临床进展与轴索损害MS患者可以出现认知功能的损害，特别是,T1WI “Black hole”,反映急性轴索损伤,48,编辑版ppt,T1WI “Black hole”反映急性轴索损伤48编辑版,多发性硬化的治疗,原则,减轻症状,缓解遏止病程,（减缓病情发展，减少复发）,改善病人生活质量,49,编辑版ppt,多发性硬化的治疗原则49编辑版ppt,MS,治疗的主要目的,抑制炎性脱髓鞘病变进展,防止急性期病变恶化及缓解期复发,晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。,50,编辑版ppt,MS治疗的主要目的抑制炎性脱髓鞘病变进展50编辑版ppt,MS,治疗流程,肯定,MS,患者,CIS,患者,急性发作,(hd),轻度,(EDSS3),对症治疗,健康教育,皮质激素,MP,冲击治疗,顽固性发作,重复,MP,冲击,IVIG,或血浆交换,缓解期,(my),进展期,(y),DMDs,(IFN/IVIG/ISs/),ISs,免疫重建,(,干细胞,/DCs),症状治疗,51,编辑版ppt,MS治疗流程肯定MS患者CIS患者急性发作(hd)轻度(E,治疗的常见药物,类固醇激素,甲基强的松龙、,地塞米松、强的松,免疫抑制剂,硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、,米托恩醌,免疫调节剂,Beta-IFN(,利比、,avonex,、,betaseron),Mylinex,（,2007,，,serono,口服）,其他,IVIG,新的药物,Statins,、,copaxone,、,Antegren,、,T,细胞疫苗,52,编辑版ppt,治疗的常见药物类固醇激素52编辑版ppt,推荐的急性发作治疗方案,大剂量甲强龙冲击治疗,(level A),对严重的顽固性发作,(,对,IVMP,反应差,),应用血浆交换,(level B),53,编辑版ppt,推荐的急性发作治疗方案大剂量甲强龙冲击治疗(level A),缓解期进展期治疗方案,药物，剂量,安全性监测,适用类型,INFs,IFN-1b(Betaseron/Betaferon),8MIU sc qod,IFN-1a(Avonex),30g im qw,IFN-1a(Rebif),22/44g sc tiw,CBC,，肝功能（基线时、每月,1,次连续,3,月、每,3,月,1,次）,甲状腺功能（,3,月、,6,月）,RRMS,Glatiramer acetate(Copaxone),20mg sc qd,RRMS,Mitoxantrone,5/12mg/mm2 iv every 12 weeks for 2 or 3 years,EKG,、心脏射血指数监测,CBC,，肝功能,快速进展,RRMS or SPMS,IVIg,0.2or0.4g/kg/dx5d,，,0.2or0.4g/kg/d,，,qm,RRMS,54,编辑版ppt,缓解期进展期治疗方案药物，剂量安全性监测适用类型INFsC,干扰素,beta,抑制,T-,细胞激活和向脑内迁徙,55,编辑版ppt,干扰素beta 抑制T-细胞激活和向脑内迁徙55编辑版ppt,干扰素,beta,抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘,56,编辑版ppt,干扰素beta 抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘56编辑版p,干扰素,beta,抑制激活,T,细胞与抗原呈递细胞的相互作用,57,编辑版ppt,干扰素beta 抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用57编,干扰素治疗的主要不良事件,流感样症候群,:,头痛、肌痛、发热,NSAID (Paracetamol/Ibuprofen),剂量递增,注射部位反应,注射部位坏死,自动注射装置,肌痉挛增加,一过性,白细胞减低,轻微、常为一过性,肝酶增高,可逆,中和抗体产生,意义不明确,抑郁,(?),仅发生在,1,个临床试验中,58,编辑版ppt,干扰素治疗的主要不良事件流感样症候群:头痛、肌痛、发热NS,何时停药或改变治疗方法,合并用药,转为另一种不同作用机制的治疗药物,治疗失败,复发率无变化,EDSS,持续进展,不可耐受的不良反应,59,编辑版ppt,何时停药或改变治疗方法合并用药转为另一种不同作用机制的治疗药,常见症状治疗,痉挛,Baclofen,10mg/d,逐渐加量,Benzodiazepines,Dantrolene,丹曲林,疲乏,Amantadine,100mg qd/bid,Pemoline,匹莫林,20mg qd,短期应用,抑郁,Desipramine,地昔帕明,/,去甲丙米嗪,25mg/d,逐渐加量,Sertraline,50mg qd,逐渐加量,三叉神经痛,Carbamazepine,200mg/d,逐渐加量,Baclofen,阵发性症状群,(,痛性痉挛,),Carbamazepine,痛,Hydroxyzine,羟嗪,痒,疼痛,Amitriptyline,25mg/d,逐渐加量,Carbamazepine,200mg/d,逐渐加量,神经原性膀胱,非抑制性（抗胆碱）,Propantheline,丙胺太林,15mg qid,逐渐加量,Oxybutynine,奥昔布宁,尿多灵,5mg bid,逐渐加量,抑制性（胆碱性）,甲酰甲胆碱,60,编辑版ppt,常见症状治疗痉挛阵发性症状群(痛性痉挛)60编辑版ppt,个性化治疗,Individualized Therapy,Giving the right drug to the right patient at the right dose at the right time,61,编辑版ppt,个性化治疗 Individualized TherapyGi,谢 谢！,62,编辑版ppt,谢 谢！ 62编辑版ppt,认识典型症候和不典型症候,感觉障碍,Lhermittes,疼痛,肌无力,视觉症状,复视,眩晕,言语障碍,吞咽困难,震颤,行走不稳,认知减退,情感失禁,膀胱直肠症候,核间性眼肌麻痹,Uhthoffs symptoms,Lhermittes sign,63,编辑版ppt,认识典型症候和不典型症候感觉障碍,视觉症状复视震颤,认知减退,