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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十二章 时间药理学与临床,(ln chun),合理用药,Chronopharmacology and national use of drug,第一页，共二十二页。,第十二章 时间药理学与临床(ln chun)合理用,临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案,(fng n),，一般基于如下观点：,药物的动态恒定,机体的反响性恒定,但是药物动态和机体对药物的反响性往往受机体节律性影响。,第二页，共二十二页。,临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案(f,时间药理学是研究药物与生物周期相互,(xingh),关系的一门学科。,人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity) ，或生物节律biorhythm) 。,第三页，共二十二页。,时间药理学是研究药物与生物周期相互(xingh)关系的一,生物,(shngw),节律biorhythm),生物周期性(bioperiodicity),日周期(近日节律性;昼夜节律circadian rhythm),年周期(近年节律性 circannual rhythm),药物动态和机体对药物反响受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计,(shj),药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反响,第四页，共二十二页。,生物(shngw)节律biorhythm)生物周期性(,第五页，共二十二页。,第五页，共二十二页。,第六页，共二十二页。,第六页，共二十二页。,一、机体,(jt),节律性对药动学的影响,一机体节律性对药物,(yow),吸收的影响,早晚po,iv茶碱100mg的差异,9:00,21:00,po,iv,po,iv,Tmax,短,相同,长,相同,Cmax,高,相同,低,相同,AUC,相同,相同,相同,相同,第七页，共二十二页。,一、机体(jt)节律性对药动学的影响一机体节律性对药,二机体昼夜节律对药物,(yow),分布的影响,血浆中蛋白的昼夜节律性,健康人一次口服地西泮安定,Cmax高Tmax短9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-不变,绝食po：结果相同,绝食iv：结果根本相同,测定蛋白结合率,结果：早晨,(zo chen),用安定的CNS镇静作用强,第八页，共二十二页。,二机体昼夜节律对药物(yow)分布的影响血浆中蛋白的,三机体节律性对药物,(yow),代谢的影响 药酶的昼夜节律性,po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短,持续静脉注射,(jn mi zh sh),5Fu白消安，血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。,第九页，共二十二页。,三机体节律性对药物(yow)代谢的影响,四机体昼夜节律性对药物排泄,(pixi),的影响,尿pH的昼夜节律：,庆大霉素99尿排泄,(pixi),， 0时给药CL低，T,1/2,长，AUC,0-,大,第十页，共二十二页。,四机体昼夜节律性对药物排泄(pixi)的影响第十页，,五机体节律对反复,(fnf),给药药物动态影响,用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案,提高,(t go),药物治疗的有效性和平安性,如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等,第十一页，共二十二页。,五机体节律对反复(fnf)给药药物动态影响 第十一页,二 、机体节律,(jil),对药效学的影响*,晚间服降血脂药降低血清,(xuqng),胆固醇作用强：,LDL摄取、胆固醇夜间合成增加,例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A复原酶HNGCoA复原酶抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。,第十二页，共二十二页。,二 、机体节律(jil)对药效学的影响* 晚间服降,支气管哮喘患者，晚饭,(wnfn),后服用茶碱缓释制剂,如20:00,po,800mg比370mgBid效果更明显,支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降,晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。,第十三页，共二十二页。,支气管哮喘患者，晚饭(wnfn)后服用茶碱缓释制剂第十三,三、药物,(yow),毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠毒性,(d xn),：1216:00最大,Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大,普萘洛尔小鼠,ip,LD,50,在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。,第十四页，共二十二页。,三、药物(yow)毒性的昼夜节律茶碱对小鼠毒性(d x,用药,(yn yo),时间与LD,50,第十五页，共二十二页。,用药(yn yo)时间与LD50第十五页，共二十二页。,四、时间,(shjin),药理学的实际应用,一心血管药物,(yow),第十六页，共二十二页。,四、时间(shjin)药理学的实际应用一心血管药物(,二糖皮质激素和胰岛素,1.肾上腺皮质激素,早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少与34次/日用药比,长期34次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。,粘液水肿,(shuzhng),无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不明显,肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律,第十七页，共二十二页。,二糖皮质激素和胰岛素1.肾上腺皮质激素第十七页，共二十二,2.胰岛素,糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律),胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00,糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强,(zngqing),者更大,用胰岛素“控制住血糖后45d昼夜节律恢复正常。以“节律正常(euchronism)作为“控制住的指标。,第十八页，共二十二页。,2.胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有,三抗肿瘤药物,(yow),不同类型的肿瘤对化学药物,(yow),有特定的时间敏感性,第十九页，共二十二页。,三抗肿瘤药物(yow)不同类型的肿瘤对化学药物(y,5FU 1g/m,2,/d ,9AM 5PM静脉,(jngmi),泵恒速滴注,第二十页，共二十二页。,5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉(jngm,5FU 1g/m,2,/d ,9AM 5PM静脉,(jngmi),泵恒速滴注,第二十一页，共二十二页。,5FU 1g/m2/d ,9AM 5PM静脉(jngm,内容,(nirng),总结,第十二章 时间药理学与临床合理用药。临床药理学领域的开展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：。用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案。早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少与34次/日用药比。粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反响不明显。糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹,(kngf),血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律)。三抗肿瘤药物,第二十二页，共二十二页。,内容(nirng)总结第十二章 时间药理学与临床合理,
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