肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗,肌萎缩侧索硬化 诊断与治疗,1,一、肌萎缩侧索硬化（,ALS）,二、进行性脊肌萎缩（,SMA）,三、原发性侧索硬化（,PLS）,四、进行性球麻痹（,PBP）,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,2,肌萎缩侧索硬化-,ALS,（一）概况：,1869年,Charcot,首次报告，本病为全球分布，患病率约4-6/10万人口，年发病率约0.4-1.8/10万人口，死亡率则为2/10万人口。,肌萎缩侧索硬化-ALS（一）概况：,3,（二） 发病机制：,1. 兴奋性氨基酸毒性作用学说：,(1) 兴奋性氨基酸的代谢：,Glu,是中枢神经系统最主要的兴奋性递质。,Glu,是通过其受体发挥效应的。,a.,离子型：,NMDA,受体,非,NMDA,受体:,AMPA,受体和,KA,受体,b.,代谢型: 属于,G,蛋白耦连的受体,。,（二） 发病机制：,4,中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由,NMDA,受体和,AMPA,受体介导，,NMDA,受体对,Ca,2+,有高通透性，由,NMDA,受体介导的突触反应十分缓慢；,AMPA,受体一般只通透,Na,+,和,K,+,，,但也有少数对,Ca,2+,有较高的通透性，,AMPA,受体介导的突触反应非常迅速。,正常情况下，神经细胞胞浆中,Glu,浓度为,10,mmol/L,，,而胞外,Glu,的浓度只有,1,umol/L 。,胞外,Glu,低浓度的维持是由高亲和性,Na,+,/K,+,依赖的,Glu,转运蛋白承担的。目前，三种高亲和性,Glu,转运蛋白已被克隆，其中,GLAST1,和,GLT1,分布在胶质细胞，,EAAC1,主要分布于神经元,。,中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由N,5,(2) 兴奋毒性机制：,1978年，,Olney,等人发现向未成年动物注射某些兴奋性氨基酸可致中枢神经系统局部损毁，而且不同氨基酸对神经元毒性的大小与其产生兴奋性电位的能力有关。,Onley,将这种由于暴露于兴奋性氨基酸而导致的神经元损伤称为“兴奋毒性”。,当胞外,Glu,浓度过高时，主要通过两方面作用使神经元受损。首先，,AMPA,受体激活导致,Na,+,大量内流，继发,Cl,-,和水份的内流，使神经元严重水肿，细胞急性肿胀而死亡，这一过程较快；其次，,NMDA,受体激活使,Ca,2+,大量内流，胞内,Ca,2+,浓度持续增高而引起一系列毒性反应，这一过程相对较慢,。,(2) 兴奋毒性机制：,6,当胞内游离钙过多时，,Ca,2+,可进入并聚集在线粒体内，损伤氧化磷酸化，造成,ATP,合成不足；另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性,ATP,酶的超常活动，,ATP,消耗增多，两者均能使,ATP,耗竭，从而导致细胞结构和功能的破坏 。,胞内,Ca,2+,超负荷还能激活各种降解酶，包括蛋白激酶,C,、,磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等，这些酶有的直接损伤细胞结构，有的促使自由基生成过多，通过氧化作用破坏细胞膜、,RNA,和蛋白质，使细胞死亡,。,当胞内游离钙过多时，Ca2+可进入并聚,7,(3) 兴奋毒性与,ALS,.,国内鲁明等发现,ALS,病人脑脊液中,Glu,水平增高，这为,ALS,的兴奋毒性作用机制提供了直接证据,。,.,Rothstein,等人发现,ALS,病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖,Glu,转运蛋白的功能缺失，这种缺失是针对转运蛋白,GLT-1,的。这种,Glu,再摄取功能的缺陷只特异性的出现于,ALS,病人。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,8,.,多种因素如脑组织缺血缺氧可导致神经元能量代谢障碍，使胞外,Glu,水平增高、,Glu,受体敏感性增加，从而引致神经元损伤 。,.,Glu,受体亚基的基因缺陷可导致,Glu,受体功能的异常,。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,9,.,某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用。,BOAA,（,-N-,乙二酰,-,氨基,-,L-,丙氨酸）是一种非,NMDA,受体激动剂，它可引起锥体束、脊髓前角细胞和胶质细胞的变性、死亡。,BMAA,（,-N-,甲基,-,L-,丙氨酸）是,NMDA,受体、非,NMDA,受体和代谢型受体共同的激动剂，它可通过兴奋毒性作用或直接干扰,mRNA,代谢使神经元死亡 。,10,.,少数家族性,ALS,病人可发现,SOD1,基因的错义突变。突变,SOD1,转基因鼠,MN,对,Glu,介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的,MN,增高。,SOD1,基因突变后，细胞内自由基产生增多、线粒体功能丧失是可能是,MN,对,Glu,毒性敏感性增加的原因。,11,一系列大规模临床实验显示，,Glu,受体拮抗剂-,riluzole,可延长散发性,ALS,病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与,ALS,的发病密切相关。,12,2. 自由基氧化损伤学说：,(1),ALS,与,SOD1,基因突变：,ALS,病人,90%,为散发性（,SALS,），,10%,为家族性（,FALS,）。20%,的,FALS,病人和3%4%的,SALS,病人可检测到,SOD1,基因的错义突变。,SOD1,基因位于常染色体,21,q21.2-21.3,，,迄今为止，共发现,83,种错义突变。,SOD1,基因突变的,ALS,病人与其它,ALS,病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似，因此，研究这部分,ALS,的发病机制有助于全面了解,ALS,的发病机理,。,2. 自由基氧化损伤学说：,13,(2),SOD1,基因突变与,Cu,暴露：,早先认为，,SOD1,基因突变后，,SOD1,的活性降低，其清除,O,2,的能力下降，,O,2,增多，通过氧化途径损伤运动神经元。但其具体的作用机制不清，且无法解释为何选择性的损伤运动神经元。,现在的观点认为，,SOD1,基因突变后，相应酶的结构改变而产生了毒性。正常的,SOD1,由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的,Cu,和一个原子的,Zn。SOD1,有许多,折叠，肽链折叠成袋形，,Cu,位于袋底，,Zn,位于袋口，,Zn,对于维持袋形并维持,Cu,的稳定具有重要作用。,(2) SOD1基因突变与Cu暴露：,14,SOD1,基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与,Zn,的亲和力下降，无法维持袋形，,Cu,暴露。突变的,SOD1,如果敲除了,Cu,，,则其毒性作用消失，进一步说明“,Cu,的暴露”在突变,SOD1,的毒性中起关键作用,。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,15,(3)细胞内,ONOO,的生成及其进一步的作用：,O,2,在被,SOD1,清除的同时，可与,NO,反应生成,过硝酸根（,ONOO,）,，,这一反应速度是,SOD1,清除,O,2,速度的,3,倍,。,ONOO,具有很强的硝化能力，它可将蛋白中的酪氨酸（,Tyr,）,硝化为,3-,硝基酪氨酸（,NTYR,）。,这一过程需要,Cu,的参与，正常,SOD1,的,Cu,位于袋底，不会与,ONOO,反应，而突变,SOD1,由于与,Zn,的亲和力低下，使,Cu,暴露，故可诱导,ONOO,对,Tyr,的硝化反应生成,NTYR。,16,(4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：,运动神经元轴索有的长达,1,米，轴索可占细胞总体积的,99%,以上。轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（,NF,），,NF,由,3,个亚单位组成，分别为：轻链（,NF-L,）、,中链（,NF-M,）,和重链（,NF-H,）。,NF-L,的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是,Tyr，,每条,NF-L,含20个,Tyr，,其中头段96个氨基酸中有9个是,Tyr，,它通过疏水键连接不同的,NF-L。,(4)蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡：,17,一旦,Tyr,被硝化，则疏水键被破坏，,NF-L,失去连接功能，不同的,NF-L,彼此解聚，,NF,的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡。此外，,Tyr,还对信号转导有一定作用，由于,NTYR,不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡。,因为运动神经元是含,NF-L,最丰富的神经元，,NF-L,又与,Zn,有高亲和力，故可使突变,SOD1,与,Zn,的亲和力进一步减低，加重,ONOO,对,Tyr,的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,18,Beal,等人和,Ferrante,等人分别发现,FALS,病人和突变,SOD1,转基因鼠脊髓前角细胞,NTYR,含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在,FALS,发病机制中的作用。,Beal,等人发现，,SALS,病人前角细胞,NTYR,含量明显增高。北医三院鲁明等发现，,SALS,病人脑脊液中,NTYR,含量较正常人增高。从而证实了,SALS,与自由基氧化损伤同样有密切关系 。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,19,对于无,SOD1,基因突变的,ALS,，,其具体的作用机制仍不十分清楚。我们认为某些环境毒素可能会直接损伤,SOD1,，,使其结构改变，产生与,SOD1,基因突变类似的后果。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,20,3. 自身免疫学说：,(1) 细胞免疫：,(2) 体液免疫：,80,年代末期，应用不同的实验技术发现,10%-75%,的,ALS,病人神经节苷酯（,GM1）,抗体滴度增高。但许多周围神经病如,AIDP,、,CIDP,、,多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在的观点认为,GM1,抗体与,ALS,的关系不大。,3. 自身免疫学说：,21,4. 神经营养因子与,ALS,神经营养因子（,NTF),是一类由靶细胞 提供的特殊多肽或蛋白质。,NTF,比较突出的特性为有选择地作用于外周和中枢神经系统的特定神经元，增强其存活、生长和分化的生物效应。因而可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。,主要的,NTF,包括神经生长因子（,NGF）、,睫状神经细胞营养因子（,CNTF）、,脑源性神经细胞营养因子（,BDNF）、,胰岛素样生长因子（,IGF）、,及成纤维细胞生长因子（,FGFs,）,等。,4. 神经营养因子与ALS,22,这些,NTF,通过结合于细胞表面的受体而发挥各自的作用。,BDNF,能有效保护因切断轴索所引起的下运动神经元的减少。,IGF,能促进脊髓前角细胞的生长，在,ALS,脊髓,IGF,结合密度减低，,ALS,的,NGF,受体异常。1993,年，美国、加拿大和欧洲进行了,IGF-I,治疗,ALS,的大规模多中心,III,期临床双盲实验，经过,9,个月的治疗，受试组的,Appel,量表评分明显好于对照组，提示,IGF-I,可减缓病人运动功能的丧失。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,23,近年来对,CNTF,的研究较多，它主要在雪旺氏细胞表达，能减缓神经元死亡的过程。动物试验显示,CNTF,基因的破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在,ALS,脊髓侧角其免疫活性显著下降。,1993,年，美国和加拿大开始进行,CNTF,治疗,ALS,的多中心,II/III,期临床双盲实验。但因,CNTF,产生明显的副作用且受试病人肌力反而比未受试病人差，此实验被迫终止。有人分析,CNTF,疗效不好的主要原因是其半衰期太短。此外，,CNTF,本身就可以作为致热源使病人产生恶病质。如何延长,CNTF,作用的有效时间并减少其副作用是,CNTF,治疗,ALS,的关键。,近年来对CNTF的研究较多，它主要在雪,24,5. 环境因素：,6. 病毒感染：,英国某些地区的,ALS,患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染。但在,ALS,患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在,ALS,患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列。,5. 环境因素：,25,（三） 病理：,大脑皮层双侧中央前回巨大锥体细胞呈现部分或完全消失，锥体细胞深染固缩，核与核仁不易辨认，呈三角形。大脑及脑干小血管壁内或血管周围可有淋巴细胞 浸润。皮质延髓束及皮质脊髓束变性。锥体束的变性最早在脊髓低位，以后可向高位或脑干内发展。,脑干运动神经核的变性，以舌下神经、迷走神经、面神经、副神经、三叉神经多见。细胞多呈固缩、变性脱失，胶原细胞增生。,（三） 病理：,26,脊髓的病变以颈段为著，亦为经常和早期受累部位，随病情发展可至胸段或腰段脊髓。脊髓前角细胞大量脱失，固缩，体积变小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根内有变性，重者可见轴索变性及髓鞘脱失。,肌肉为神经源性萎缩，周围神经在严重病例可见轴索变性及不同程度的脱鞘。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,27,（四） 临床表现：,ALS,可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型（又称关岛型）。,起病以中年或中年以后多见，40岁以下起病者亦不少见。国内报告最早发病为18岁。发病年龄与发病高峰均较国外稍早。男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡。,（四） 临床表现：,28,早期症状为肌肉无力，肌肉萎缩及肌束颤动。常自上肢远端手部肌肉开始，可自一侧手肌开始，数月后可波及对侧；也可双侧手肌同时受累，随后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或冈上下肌无力开始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上举无力。少数病人可以下肢起病，表现下肢无力、沉重、走路无力，骨盆带肌肉受累后可有上台阶、楼梯、蹲下起立的困难，下肢肌肉萎缩。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,29,随着病情的发展，肌无力和萎缩可延至颈部、躯干、面肌及延髓支配的肌肉，表现为抬头困难，转颈障碍，呼吸肌受累出现呼吸困难，延髓支配肌肉受累则有吞咽困难、咀嚼费力、发音障碍等。延髓麻痹通常出现于疾病晚期，但也可于手肌萎缩不久后出现，少数情况下为首发症状。,肌束颤动为常见的症候，可在多个肢体中发生。在舌体由于肌膜薄而可看到肌纤维颤动。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,30,本病为上下运动神经元同时受累的疾病，因而在肌肉萎缩的同时，出现腱反射亢进，手部可引出,Hoffman,及,Rosolimmo,等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可出现肌肉痉挛，肌张力增高，反射亢进，,Babinski,征及,Chaddock,征阳性。在皮质延髓束受累的情况下，可出现下颌反射亢进及强哭强笑。,本病很少有感觉障碍，客观感觉异常少见，有少数病人可有痛性痉挛。绝大多数患者无括约肌障碍。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,31,本病生存期随着临床类型而有不同，短者数月，长者可10余年，最长可至35年，平均生存3年左右。严重者多因延髓麻痹或呼吸麻痹而死亡。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,32,（五） 实验室检查：,1. 脑脊液检查：,多正常，少数可有蛋白轻度增高。,2. 血液生化：,血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少。,3. 免疫学检查：,血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死有关。,（五） 实验室检查：,33,Shy,等在206例,ALS,中发现4.8%有副蛋白血症，而45%以上为,IgM。,Pestronk,等在散发型,ALS,病人42/74中可检出抗神节苷脂,GM1,及,GD1b,抗体。抗神经节苷脂抗体滴定度升高，也可见于其他周围神经病，非神经源性的自身免疫性疾病，因此并非为本病所特有。,Gurney,报告在,ALS,血清中可检测出一种能抑制神经末梢发芽的抗体，国内袁氏亦有过类似的报告。目前认为和神经白细胞素（,Neuroleukin）,有关。,Shy 等在206例ALS中发现4.8,34,4. 电生理检查,(1) 常规肌电图：,.安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。,.轻收缩状态：运动单位电位（,MUAP）,时限延长，波幅增高，多相电位增多。,.重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有。,4. 电生理检查,35,.重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见。,.单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（,Jitter）,值上升。,值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响。,(2) 神经电图：,感觉传导速度（,SCV）,正常，运动传导速度（,MCV）,可有波幅的减慢 ，,F,波异常。,.重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌,36,(3) 胸锁乳突肌肌电图 ：,胸锁乳突肌的神经支配为,C,2,及,C,3,的运动神经核及延髓的副神经核，其中以,C,2,为主，,ALS,的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉。国内康、樊二氏于1990年对胸锁乳突肌,EMG,进行研究，发现在,ALS,的阳性率为97%。其异常率三肢肌舌肌，该肌神经性损害能明显提高,ALS,亚临床的检出率。且对,ALS,与其他疾病的鉴别诊断有显著的意义。该肌位于颈部浅层，易于操作，较之舌肌因痛苦而应用受限等，提示胸锁乳头肌肌电图为一有价值的测定手段。,(3) 胸锁乳突肌肌电图 ：,37,(4) 诱发电位：,.,VEP、BAEP：,正常。,.,SEP：,无论正中神经还是胫神经，均程两种截然不同的表现，阳性率高者上、下肢异常率分别为54%和60%，另一种为阴性结果。,.,DSSEP：,C,4,-T,1,分别皮节进行刺激，同侧,erb,点、对侧,C,3,、C,4,记录，能明确各段皮节的感觉传入，较,SEP,对此段感觉的检查有更高的诊断意义。,(4) 诱发电位：,38,.,MEP：,MEP,对锥体束功能状态可提出客观的指标，异常时表现为经颅磁或电刺激波形不清、中枢传导时间延长。应用多点刺激、多导记录的节段性脊髓运动诱发电位，将帮助进一步明确诊断及,MND,的分型。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,39,(六)诊断,一必须有下列神经症状和体征:,1. 下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常, 肌电图异常),2. 上运动神经元病损特征,3. 病情逐步进展,二,ALS,诊断标准:,1 .,肯定,ALS :,全身四区域(脑,颈,胸,腰骶神经支配区)的肌群中,三个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 .,2 . 拟诊,ALS:,在两个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 ,伴有上运动神经元损害并向上端发展.,3. 可能,ALS :,在一个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 ,或在二-三个区域有上运动神经元病损的体征.,(六)诊断一必须有下列神经症状和体征:,40,三. 下列依据支持,ALS,诊断:,一处或多处肌束震颤，,EMG,提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，2000年国外已将胸锁乳突,EMG,作为脑区,下运动神经元损害的证据。,MCV,及,SCV,正常,但,MCV,远端潜伏期可以延长,波幅低;,F,波异常， 无,CB.,四.,ALS,不应有的症状和体征:,感觉 括 约肌 视觉和眼肌 自主神经 锥体外系,Alzheimer,病 可由其它疾病解释的类,ALS,综合征的症状和体征,五 下列检查有助于诊断,EMG ENG SCMEMG,脑和脊髓的,MRI,肌肉活检,三. 下列依据支持ALS诊断:,41,1,H-MRS（,磁共振波譜分析），通过检测,NAA Cho Cr,等来反映脑组织中新陈代谢情况，,NAA,存在于神经元及其突起，,Cr,均匀分布在大脑组织中。,NAA,信号降低提示神经员受损。国内王大力等发现,ALS,病人大脑皮质运动区,NAA/ Cr,较对照组显著下降，,Cho/Cr,显著上升，提示,ALS,病人两侧大脑皮质运动可能存在神经元及髓鞘的受损。无创性检查。,1H-MRS（磁共振波譜分析），通过检测NAA Cho Cr,42,六,ALS,需与下列疾病鉴别：,1 颈椎病,2 多灶性运动神经病,3,Kenedy,病,4 进行性肌萎缩,5 进行性脊肌萎缩症,6 运动轴索性周围神经病,7 副肿瘤性运动神经病,8 脊髓空洞症,9 脊髓灰质炎后遗症,10 其它,六 ALS需与下列疾病鉴别：,43,（七） 鉴别诊断：,1颈椎病性脊髓病（,CSM）：,CSM,系因颈椎骨质和/或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变。,CSM,与,ALS,均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现。但在,CSM，,肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见。,（七） 鉴别诊断：,44,CSM,的影象学（不论,MRI,或,CTM）,应有与临床相一致的病变。然而由于,ALS,与,CSM,发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变，因此两病在诊断、鉴别诊断长期存在一定困难。而两病在预后和处理方面又截然不同，,CSM,如经手术减压后可以从根本上去除病因，使脊髓功能恢复，病人得以康复或痊愈，而,ALS,做为一种至今仍未明确病因的变性病，如误施手术由于手术的机械刺激或牵拉可加速病情，甚而引起死亡。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,45,通过胸锁乳突肌肌电图及上肢皮节体感诱发电位两项电生理检查，证实其在,ALS,与,CSM,两病中的鉴别诊断价值。而,DSSEP,包括了,C,4,-T,1,皮节，可以反映,CSM,的全部病损范围，且此段皮节体感诱发电位与影象学存在极好的定位相关性。在,CSM,患者中，其阳性率达94%。值得提出的是,ALS,与,CSM,两病可以共存。国外为1-10%，作者组为3%，因此胸锁乳突肌肌电图与上肢,DSSEP,亦可为两病共存提出诊断的依据。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,46,2 . 根性颈椎病：,本病多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感。有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩。伴有腱反射的降低，无括约肌障碍。颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征。影象学显示有相应的神经受压表现。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,47,3多灶性脱髓鞘性运动神经病：,本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展可波及对侧上下肢，因而临床类似,ALS。,其电生理的变化为：1近端刺激的复合肌肉动作电位的波幅比远端 20%。4,F,波异常。,除临床和电生理表现以外，尚有,GM1,的增高，,CSF Pro,增高。环磷酰胺、免疫球蛋白有效。,3多灶性脱髓鞘性运动神经病：,48,MMN,的诊断标准,l,一侧上肢远端不对称的无力萎缩,2,EMG,上肢也可下肢神经源性损害,3,上肢正中、尺神经至少两条神经有,CB,，,一条神经有一处以上的,CB,4 CMCT,无上运动神经元受累的亚临床指征,5,反复随诊、稳定的,CB,至少一年,6,GM1Ab,非特异性，但升高可协助诊断,7,肌萎缩明显的,MMN,免疫球蛋白治疗效果不佳,MMN的诊断标准,49,MMN,的电生理标准,EMG,神经源性损害,BNG,双上肢正中神经、尺神经分别手腕、肘、腋和,Erb,点行节段性传导速度检查。,CB,为,MMN,的特征性表现和诊断依据。,CB,标准,CMAP,近端与远端波幅比,50,；面积比,50,；时限延长不超过,3 0,。,MMN的电生理标准,50,4,SBMA（Kenedy,病）,：,X-,连锁球脊肌萎缩,，1968,年首次报道， 全球200个家系，散发，年龄较晚 40岁。,临床表现为以肢体近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌受累，类似,ALS。,部分病人伴有内分泌异常，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男性乳房发育、精子减少、不育。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,51,SBMA,的病因是位于,AR,基因第一外显子的,CAG,重复序列数目增多所致，正常人这段序列的平均数目为20次，而,SBMA,病人为46次。导致,AR,基因第一外显子长度较正常人延长50-100,bp。,北医三院神经科研究了,ALS,病人,AR,基因第一外显子长度，证实,ALS,病人,AR,基因第一外显子无延长。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,52,5进行性肌萎缩,：,1849,年,Duchenne,1850,年,Aran,成人脊髓下运动神经元病变,中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消失，早期一侧 后双侧，晚期延髓受累。进展缓慢，家族史极罕见，病程可达15-20年或更长。,5进行性肌萎缩：,53,6进行性脊肌萎缩症（,SMA,）：,分4型，除第4型外，都有明确的遗传基因。,单肢型（平山病）：发病年龄为15-30岁，男性多见，起病较快，但2-3年趋于稳定，进入非进展期。多为单侧较局限的病损，上肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可累及双侧，但多不对称。,6进行性脊肌萎缩症（SMA）：,54,因此推测为青少年颈膜囊前后径与椎管前后径比例失调所致。病理证实颈髓受累节段较短而局限，肌肉活检以尺侧曲腕肌阳性率较高，表现为神经源性肌萎缩，萎缩的肌肉分布不均，同一标本中肌纤维萎缩程度差别较小，同型肌纤维群化可达80%以上。1959年日本平山惠造首次报告，因此又名为平山病（,Hirayama,病）。本型预后良好。可至正常寿命。与此相类似者为发病于16-45岁，男性多见，表现为一个或多个肢体不对称的肌肉萎缩，可以远端亦可近端为主。起病相对局限于一个单侧肢体，而无锥体束或延髓受累，病程长，预后好，可轻度致残。,因此推测为青少年颈膜囊前后径与椎管前后径比例失调所致。病理证,55,7脊髓空洞症：,在不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障碍或仅轻微的感觉障碍。因而类似,ALS,的临床相，颈部核磁共振检查则为一项有效的鉴别手段。,8颈部肿瘤：,可以有类似,ALS,的表现，但随着病情的进展，出现大小便障碍，脑脊液及颈部核磁共振可资鉴别。,7脊髓空洞症：,56,9,IgM,单克隆丙球病伴,ALS：,为一少见情况。,IgM,单克隆丙球病伴发运动神经元病,IgM,单抗，主要对抗,GM1,及,GD1b,神经节苷脂，这些抗体可特异性地与中枢及周围神经组织，运动终板相结合。而仅有少数的病人为真正的,ALS。,它与周围神经病更为密切。鉴别还应进行血清，尿蛋白的电泳或免疫电泳检查，尿的本周氏蛋白等。,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,57,10运动轴索性神经病：,11 副肿瘤综合征：,12 脊髓灰质炎：,肌萎缩侧索硬化ALS的诊断与治疗课件,58,（八） 治疗：,1. 维生素：,大剂量的,B,族维生素，维生素,C，,维生素,E,的使用未能阻止病情发展。,2. 免疫抑制：,对少数有免疫异常的患者，虽使用激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤等部分病例有症状减轻，进展缓慢，但均缺乏统计的资料。作者曾对进展快的患者应用免疫蛋白静点，血浆置换，近期虽有症状的改善，但最终疗效不著。,（八） 治疗：,59,3. 神经营养因子：,4. 肌酸,5.,Riluzole：,为,Glu,拮抗剂，可有效延长散发性,ALS,病人的生存期，对有球部症状者效果更明显。,6. 对症支持治疗：,对早期或轻症的患者应鼓励其肢体活动，适当的理疗或体疗，但应避免对萎缩的肢体进行强力按摩，避免不必要的手术或颈部牵引。对进食困难者可给予流食，必要时鼻饲饮食或,PEG。,对呼吸困难者,BIPAP、,对呼吸麻痹者应气管切开，必要时人工呼吸以维持生命。,3. 神经营养因子：,60,THE END,THANK YOU,THE ENDTHANK YOU,61,PPT,制作思路及技巧,62,PPT制作思路及技巧62,62,调研后，发现大家在,PPT,制作过程中的主要问题有如下几类：,逻辑结构问题,制作技巧问题,辅助呈现问题,63,调研后，发现大家在PPT制作过程中的主要问题有如下几类：逻辑,63,学习目标：,PPT,内容：逻辑性强，清晰度高,PPT,版面：主题鲜明，整洁美观,PPT,动画：理解功能，方便呈现,64,学习目标：PPT内容：逻辑性强，清晰度高PPT版面：主题鲜明,64,PPT,内容如何更有逻辑性？,PPT,内容逻辑化原理,PPT,内容逻辑化基本格式,65,PPT,的逻辑性,PPT内容如何更有逻辑性？PPT内容逻辑化原理65PPT的逻,65,PPT,应用场景,产品展示,内部培训,工作汇报,销售提案,66,PPT,的逻辑性,PPT应用场景产品展示内部培训工作汇报销售提案66PPT的逻,66,讨论：,请同事为我们做个公司介绍，,听听看你都记住了什么？,小要求：,1,、在台下的领导都是第一次听汇源吉迅的公司介绍；,2,、听完后，每人请写下你记住的关键词和对公司的印象。,67,PPT,的逻辑性,讨论：小要求：67PPT的逻辑性,67,PPT,：,如何确定主题方向和逻辑结构呢？,68,PPT,的逻辑性,PPT：68PPT的逻辑性,68,目标,分解目标,如何达到的方法,首先，从目的出发,其次，分角度去拆解,最后，从各角度去思考,69,PPT,的逻辑性,目标分解目标如何达到的方法首先，从目的出发其次，分角度去拆解,69,PPT,制作的课件,目标：教会学员,PPT,制作的方法,调研中发现学员需要解决的问题挺多：,1,、逻辑问题；,2,、版面问题；,3,、技巧问题；,4,、呈现问题,5,、初学者，什么都需要；,根据大多数学员的问题，小时的课程时间：,1,、逻辑问题,2,、版面设计,3,、部分技巧,相应的方法：,1,、查找合适的案例,2,、学会相应的方法,3,、设计讲的思路和顺序,1,2,2,3,70,PPT,的逻辑性,PPT制作的课件目标：教会学员PPT制作的方法调研中发现学员,70,工作汇报,目标：,14,年营销部门的工作汇报,1,2,分解目标,业务情况,客户维护情况,内部管理情况,3,如何达到的方法,汇总相关业务数据,汇总,14,年的相关客户信息并分类,汇总,14,年的内部人员配置及管理情况,71,PPT,的逻辑性,工作汇报目标：14年营销部门的工作汇报12分解目标业务情况3,71,金字塔原理在,PPT,制作中的应用,主论点,分论点,A,分论点,B,分论点,C,子论点,1,子论点,2,子论点,3,子论点,4,子论点,5,子论点,6,规则一：,主论点对分论点进行概括,规则二：,同一组的分论点按逻辑顺序组织,规则三：,同一组的论点必须属于同一范畴,72,PPT,的逻辑性,金字塔原理在PPT制作中的应用主论点分论点A分论点B分论点C,72,金字塔逻辑结构的有力工具,提炼关键词,时间工具,地点工具,三角工具,73,PPT,的逻辑性,金字塔逻辑结构的有力工具提炼关键词时间工具地点工具三,73,时间工具,举 例,14,年业务节节高升,1,季度、,2,季度、,3,季度、,4,季度,今天的工作安排紧凑饱和,上午、中午、下午,高层研讨会议圆满成功,会议前、会议中、会议后,主题,+,时间工具关键词,试试看！,74,PPT,的逻辑性,时间工具举 例14年业务节节高升主题+时间工具关键词试试看,74,地点工具,14,年业务节节高升,南区、北区、东区,今天的工作安排紧凑饱和,办公室、餐厅、会议室,高层研讨会议圆满成功,接待处、会议室、餐厅,主题,+,地点工具关键词,试试看！,75,举 例,PPT,的逻辑性,地点工具14年业务节节高升主题+地点工具关键词试试看！75举,75,三角工具,14,年业务节节高升,新产品、老产品、创新产品,今天的工作安排紧凑饱和,年度总结、会议记录、明年计划,高层研讨会议圆满成功,时间、人员、流程,主题,+,三角工具关键词,试试看！,76,举 例,PPT,的逻辑性,三角工具14年业务节节高升主题+三角工具关键词试试看！76举,76,PPT,内容完整的基本格式,总,分,总,77,PPT,的逻辑性,PPT内容完整的基本格式总分总77PPT的逻辑性,77,小练习,每组以绩效体系培训为例，在大白纸上按标准格式写出大纲,78,PPT,的逻辑性,小练习每组以绩效体系培训为例，在大白纸上按标准格式写出大纲7,78,PPT,内容版面如何更美观？,关键页的设计,如何排版,79,PPT,的美观性,PPT内容版面如何更美观？关键页的设计79PPT的美观性,79,关键页设计,封面,目录页,过渡页,正文页,封底,80,PPT,的美观性,关键页设计封面目录页过渡页正文页封底80PPT的美观性,80,关键页设计,封面,1,主标题,2,副标题,3,LOGO/,公司名称,4,作者姓名,/ID,人力资源部王丫丫,81,PPT,的美观性,关键页设计封面1主标题2副标题3LOGO/公司名称4作,81,封面设计要素一般是：,图片,/,图形,/,图标,+,文字,/,艺术字,；,设计要求,简约、大方,，突出主标题，弱化副标题和作者,ID,，高端水平还要求有,设计感,或,艺术感,；,图片内容要尽可能和主题相关，或者接近，,避免毫无关联的引用,；,封面图片的颜色也尽量和,PPT,整体风格的颜色保持一致；,封面是一个独立的页面，可在母版中设计（,如母版有统一的风格页面，可在其对应的母版页覆盖一个背景框,）。,82,关键页设计,封面,PPT,的美观性,封面设计要素一般是：图片/图形/图标+文字/艺术字；82关键,82,简单图文型,多图型设计,设计感风范,PNG,图片型,1,2,3,4,83,关键页设计,封面,PPT,的美观性,简单图文型123483关键页设计封面PPT的美观性,83,84,关键页设计,封面,PPT,的美观性,84关键页设计封面PPT的美观性,84,人力资源部,1,致谢,2,作者信息,85,关键页设计,封底,PPT,的美观性,人力资源部1致谢2作者信息85关键,85,封底的设计要和封面保持不同，避免给人,偷懒,的感觉；,封底的设计在,颜色、字体、布局,等方面要和封面保持一致；,封底的图片（非指作者照片）同样需要和,PPT,主题,保持一致，或选择,表达致谢,的图片；,如果觉得设计封底太麻烦，可以为自己精心设计一个,通用的封底,。,86,关键页设计,封底,PPT,的美观性,封底的设计要和封面保持不同，避免给人偷懒的感觉；86关键页设,86,4,左右图文型,简单设计型,win8,风格型,艺术设计型,1,2,3,87,关键页设计,封底,PPT,的美观性,4左右图文型12387关键页设计封底PPT的美观性,87,3,页码,2,页面标识,1,目录,88,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,3页码2页面标识1目录88关键页设计目录页PPT的美观,88,传统型目录,图文型目录,图表型目录,创意型目录,89,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,传统型目录图文型目录图表型目录创意型目录89关键页设计,89,传统型目录：,局部设计出新意，画面不足配上图。,90,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,传统型目录：局部设计出新意，画面不足配上图。90关键页设计,90,图文型目录：,一图一文绝妙配，各种组合显创意。,91,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,图文型目录：一图一文绝妙配，各种组合显创意。91关键页设计,91,图表型目录：,严谨图表灵活用，信手拈来有创意。,92,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,图表型目录：严谨图表灵活用，信手拈来有创意。92关键页设计,92,创意型目录：,灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。,93,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,创意型目录：灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。93关键页设计,93,目录页标识设计的方法是：,灵活利用,PPT,整体风格特征，将页面标识恰如其分地融入目录页当中。,方法一：,页面标识放在大色块中。,94,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,目录页标识设计的方法是：灵活利用PPT整体风格特征，将页面标,94,方法二：,以边角点缀的形式呈现页面标识。,95,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,方法二：以边角点缀的形式呈现页面标识。95关键页设计目,95,方法三：,页面标识借助其他页面要素融入版面。,96,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,方法三：页面标识借助其他页面要素融入版面。96关键页设计,96,PPT,页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在,母版,中设计页码，设计的方法是：,将找一个有页码的,PPT,，将其母版中页码所对应的,“,”,符号拷贝到自己,PPT,需要放页码的母版中对应位置就可以了。,97,关键页设计,目录页,PPT,的美观性,PPT页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在母版中设计页码,97,98,2,章节名称,1,页面标识,3,章节内容,4,页码,关键页设计,过渡页,PPT,的美观性,982章节名称1页面标识3章节内容4页码关键页设计过渡,98,99,一个,PPT,中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过渡页,，则内容之间缺少衔接，容易显得突兀，不利于观众接受。而恰当的过渡页则可以起到承上启下的作用。,不仅仅是,PPT,，一般的书籍、杂志都会有过渡页，或者前者正是借鉴于后者。,过渡页的,页面标识,和,页码,一般和目录页保持完全的统一；,过渡页的设计在,颜色、字体、布局,等方面要和目录页保持一致（布局可以稍有变化）；,与,PPT,布局相同的过渡页，可以通过,颜色对比,的方式，展示当前课题进度；,独立设计的过渡页，最好能够展示该章节的,内容提纲,。,关键页设计,过渡页,PPT,的美观性,99一个PPT中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过渡,99,100,1,2,3,独特设计的过渡页，展示课程纲要；,图文型目录对应的、颜色对比方式的过渡页；,普通目录通过加背景色框的方式形成过渡效果。,关键页设计,过渡页,PPT,的美观性,100123独特设计的过渡页，展示课程纲要；关键页设计,100,101,1,一级标题,2,二级标题,4,LOGO,3,页码,关键页设计,标题栏,PPT,的美观性,1011一级标题2二级标题4LOGO3页码关键页设计标,101,102,标题栏顾名思义是展示,PPT,标题的地方。每一个内容页，都有明确的一级标题、二级标题甚至三级标题，仿佛就似网站的导航条一般，这样，可以让,PPT,的受众能够随时了解当前内容在整个,PPT,中的位置，,仿佛给,PPT,的每一页都安装了一个,GPS,，这样，,PPT,的受众就能牢牢地跟上,PPT,表述者的思路了。,标题栏是一个,PPT,主要风格的体现，设计要点如下：,各章节共同部分在母版中“,Office,主题,”上设置，具体章节标题根据需要选择是否在母版中设置；,如果,PPT,课件逻辑层次较多，标题栏至少要设计,两级标题,；,标题栏一定要简约、大气，最好能够具有,设计感,或,商务风格,；,标题栏上相同级别标题的字体和位置要保持一致，,不要把逻辑搞混,。,关键页设计,标题栏,PPT,的美观性,102标题栏顾名思义是展示PPT标题的地方。每一个内容页，都,102,103,1,传统型标题栏，微创新（如圆点、二级标题位置）；,3,网页导航式的标题栏。,2,一级标题独立背景式设计的标题栏；,关键页设计,标题栏,PPT,的美观性,1031传统型标题栏，微创新（如圆点、二级标题位置）；3网页,103,104,关键页设计,标题栏,PPT,的美观性,104关键页设计标题栏PPT的美观性,104,105,请各组在大白纸上设计出关键页,封面封底目录页过渡页标题栏,105请各组在大白纸上设计出关键页封面封底目录页过渡页,105,106,如何排版,幻灯片母版,PPT,母版的作用,美观的排版,排版的要素,PPT,的美观性,106如何排版幻灯片母版PPT母版的作用美观的排版排版的要素,106,107,如何排版,PPT,母版,打开“视图”，点击幻灯片母版；则会出现母版设计的页面。,母版设计什么？,字体、间距、,LOGO,和每页相同的图案。,PPT,的美观性,107如何排版 PPT母版打开“视图”，点击幻灯片母版；,107,108,边距,1,行距,2,段距,3,如何排版,排版要素 距离,PPT,的美观性,108边距1行距2段距3如何排版 PPT的美观性,108,109,模块对齐,2,边界对齐,1,等距分布,3,如何排版,排版要素 对齐,PPT,的美观性,109模块对齐2边界对齐1等距分布3如何排版 排版要素,109,110,左右对称,上下对称,如何排版,排版要素 对称,PPT,的美观性,110左右对称上下对称如何排版 排版要素 对称PP,110,111,PPT,动画如何设置方便听众观看？,简单动画的个性设计,单个对象的组合设计,多个对象的组合设计,111PPT动画如何设置方便听众观看？简单动画的个性设计,111,1.1,基本缩放的“,按字母,”发送效果,基本缩放,基本缩放,从屏幕底部缩小,基本缩放,轻微缩小,基本缩放,轻微放大,基本缩放,从屏幕中心放大,以上动画一般运用在封面的,主标题,请点击观看效果,PPT,的动画设计,1.1 基本缩放的“按字母”发送效果基本缩放基本缩放从屏幕底,112,1.2,飞入的“,平滑结束,”和“,按字母,”发送效果,飞入动画,平滑结束,自顶部飞入,平滑结束,自右上部飞入,平滑结束,自左侧飞入,平滑结束,自右侧飞入,以上动画一般运用在封面的,副标题,请点击观看效果,PPT,的动画设计,1.2 飞入的“平滑结束”和“按字母”发送效果飞入动画平滑结,113,1.3,飞入的“,弹跳结束,”和“,按字母,”发送效果,飞入动画,弹性结束,自顶部飞入,弹性结束,自右上部飞入,弹性结束,自左侧飞入,弹性结束,自右侧飞入,以上动画一般运用在内容页的,标题,请点击观看效果,PPT,的动画设计,1.3 飞入的“弹跳结束”和“按字母”发送效果飞入动画弹性结,114,1.4,动作路径的“,重复,”和“,自动翻转,”效果,这个动画一般可用在,教学演示,上,PPT,的动画设计,1.4 动作路径的“重复”和“自动翻转”效果这个动画一般可用,115,另有其他各种个性设置的动画，点击观看效果，并查看“动画窗格”中的相应设置。,打字机,（非颜色打字机）,“出现”动画设置按字母顺序播放，就有了类似于打字机的效果。,优雅的漂移,“动作路径”动画设置按字母顺序播放，再设置平滑开始和弹性结束。,潇洒的螺旋飞入,“螺旋飞入”动画设置按字母顺序播放，“计时”“期间”设置为,0.3,秒。,雀跃式升起,“升起”动画设置按字母顺序播放，“计时”“期间”设置为,1,秒。,曲线向上的逐字展现,“曲线向上”动画设置按字母顺序播放，“计时”“期间”设置为,1,秒。,请思考,以上各种动画可以在哪种场合中使用呢？,PPT,的动画设计,另有其他各种个性设置的动画，点击观看效果，并查看“动画窗格”,116,2.1 “,缩放,”,和“,陀螺旋,”的组合,该动画一般运用在正文中的,图片,或,大段文字,PPT,的动画设计,2.1 “缩放”和“陀螺旋”的组合该动画一般运用在正文中的图,117,2.2 “,缩放,”,和“,放大,/,缩小,”的组合,“缩放”要点,“放大,/,缩小”要点,消失点在“对象中心”、期间“,0.5S,”,尺寸“,80%,”，“自动翻转”，期间,1.1s,，重复直至幻灯片结尾。,PPT,的动画设计,2.2 “缩放”和“放大/缩小”的组合“缩放”要点“放大/缩,118,弹性效果,踉跄效果,类似的效果有很多，以下是两种以,“动作路径”,为核心的图片动画效果，点击栏目条观看：,PPT,的动画设计,弹性效果踉跄效果类似的效果有很多，以下是两种以“动作路径”为,119,不论一个动画多么复杂多么绚丽，它都是由最简单的动作组成。,同一个对象不同动作的时间关系（执行前后、延迟时间、动作长短、循环次数）是我们学习的重点和关键。,经过上述多个案例，我们可以发现：,简单的公式是：,复杂动作,=,单纯动作,+,时间处理,PPT,的动画设计,不论一个动画多么复杂多么绚丽，它都是由最简单的动作组成。经过,120,121,请各组设计一页动画组合，要求有图形和文字的组合。,121请各组设计一页动画组合，要求有图形和文字的组合。,121,要点总结,内容不在多，贵在精准；,色彩不在多，贵在和谐；,动画不在多，贵在需要。,文字要少公式要少字体要大,122,要点总结内容不在多，贵在精准；文字要少公式要少,122,