经典房室模型理论课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 房室模型的概念,从速度论角度出发,：,一房室模型 二房室模型,药物的体内过程,第一节 房室模型的概念从速度论角度出发： 一房室模,房室模型的动力学特征,在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将各种反应速度进行分类的。,若反应速度与反应物的量,(,或浓度,),成正比,则称为一级反应,用数学式表达为,:,dx, = - k x,1,= - k x,dt,上式中,x,为反应物的量,dx/dt,表示反应速度,k,为速度常数,负号表示反应朝反应物量减少的方向进行。,房室模型的动力学特征在这里不妨回顾一下化学反应动力学是如何将,零级与二级反应,若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称为零级反应,用数学式表达为,:,dx, = - k x,0,= - k,dt,若反应速度与反应物的量的二次方成正比,则称为二级反应,用数学式表达为,:,dx, = - k x,2,dt,k,为,N,级反应的速度常数。,零级与二级反应 若反应速度不受反应物量的影响而始终恒定,则称,二,.,拉普拉斯变换,(Laplace transform),拉氏变换 拉氏逆变换,f,(t) L,f,(t), F(s) L,-1,F(s),原函数 象函数 象原函数,其定义为,:,将原函数乘以,e,-st,然后从,0,积分即得象函数。,二.拉普拉斯变换(Laplace transform),几种常见函数的拉氏变换,:,1.,常数,A,的拉氏变换,L,A,= Ae,-st,dt = -A/S de-st,= -A/S e,-st,= 0 - (-A/S) = A/S,2.,指数函数,e,-at,的拉氏变换,L(e,-at,) = e,-at,e,-st,dt = e,-(a+s)t,dt,= -1/(s+a)e,-(a+s)t,dt,= 0 -,-1/(s+a),= 1/(s+a),几种常见函数的拉氏变换: 1. 常数A的拉氏变换,导数与和的拉氏变换,3.,导数函数,df(t)/dt,的拉氏变换,L,df(t)/dt,= df(t)/dt e,-st,dt = e,-st,df(t),= e,-st,f(t),0,- f(t)de,-st,= 0 - f(0) - -s e,-st,f(t)dt,= SX - f(0),4.,和的拉氏变换,L,f1(t)+f2(t),= L,f1(t),+ L,f2(t),导数与和的拉氏变换 3. 导数函数df(t)/dt 的拉氏变,三,.,房室模型的判别与选择,1.,残差平方和法,R,e=,C,i,为实测浓度， 为拟合浓度，,Re0,最好,2.,拟合度法：,r,2,1,最好,3.AIC,法：,AIC=NlnRe + 2P,三. 房室模型的判别与选择1.残差平方和法 Re=,关于房室模型拟合中的权重问题,1 Wi=1,2 Wi=1/Ci,3 Wi=1/Ci,2,关于房室模型拟合中的权重问题1 Wi=1,四 药动学参数的生理及临床意义,1 t,max,与,C,max,二者是反映药物吸收快慢的两个重要指标，常被用于制剂的质量评价，药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值称药峰浓度（,Cmax,），达到,Cmax,所需时间为浓度达峰时间,tmax,。,四 药动学参数的生理及临床意义1 tmax 与 Cma,2,表观分布容积,Vd,是指药物在体内达到运态平衡时体内药量与血药浓度之比，其本身并不代表真实的容积，只反映药物在体内分布的广窄的程度,Vd=X,0,/C,2 表观分布容积Vd是指药物在体内达到运态平衡时体内药量,3,消除速率常数和消除半衰期,是指药物从体内消除速率的一个重要指标。,t,1/2,=0.693/k,3 消除速率常数和消除半衰期是指药物从体内消除速率的一个重,4,药,-,时曲线下面积,AUC,为血药浓度,-,时间曲线下面积，可用梯形面积法进行估算，它是评价药物吸收程度的一个指标，曲线上至少要有十个点，修正面积占总面积的,15%,以内。,4 药-时曲线下面积AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可,5,生物利用度,指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。,绝对生物利用度,F=,相对生物利用度,F=,5 生物利用度指药物经血管外给药后药物的吸收进入血液循环的,6,清除率,Cl,是指单位时间内机体能将少毫升体液中的药物被清除掉，是反映药物从体内消除的另一个重要指标,Cl = kVd,6 清除率Cl是指单位时间内机体能将少毫升体液中的药物被清除,一房室模型是一种最简单的房室模型,将整个机体描述为动力学上均一的单元,(homogeneous unit),其动力学特征如下,:,1.,药物进入体内后迅速在体内各组织达到动态平衡,2.,达到动态平衡后各组织部位的药量不等,3.,药物在体内按一级过程消除,4. logc-t,呈直线关系,log c,t,第二节 一房室模型,一房室模型是一种最简单的房室模型,将整个机体描述为动力,药物经快速静注,(bolus),药物在体内迅速达到动态平衡,此时把整个机体看作一房室模型,其模型如下,:,X,0,k,图,1.,一房室模型静脉注射示意图,一室模型静脉注射,X,药物经快速静注(bolus),药物在体内迅速达到动态平衡,公式推导,公式推导,半衰期的计算,半衰期的计算,二、静脉滴注给药动力学,由模型,经拉氏变换：,整理得,C=,s( ),二、静脉滴注给药动力学由模型经拉氏变换：整理得 C=s(,静注滴注血药浓度与时间的关系,图,2.,静注滴注血药浓度与时间的关系 图,3.Css,与,k0,的关系,静注滴注血药浓度与时间的关系,动力学特征,血药浓度随时间而增加，当,t,，,e,kt,0,血药浓度达到稳态，稳态血药浓度为,Css=K,0,/VK,从上式可看出，稳态与水平高低取决于滴注速度,k,0,，,Css,与,k,0,成正比关系,达到坪水平所需要的时间取决于药物药物的,t,1/2,，而与滴注速率无关，当,t=3.32t,1/2,时，,C=0.9 Css,；当,t=0.64t,1/2,时，,C=0.99Css,，即经,3.32t,1/2,时即可达到坪水平的,90%,，经,6.64t,1/2,时血浓即可达到坪水平的,99%,。,期望稳态水平确定后，滴注速率可确定，,k0=CssVk,，,k,0,变大，则,Css,平行上升，时间不变。,动力学特征血药浓度随时间而增加，当t，ekt0,（二）静脉滴注给药的药动学参数计算,图,4,静脉滴注的血药浓度,-,时间曲线,1,达稳态后停止滴注,，,拉氏变换得,经整理得,t,为滴注后时间,经线性回归，由斜率得,k,值，由截距得,V,值。,（二）静脉滴注给药的药动学参数计算图4 静脉滴注的血药浓度,尚未达到稳态时停止滴注,2,尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比速率的微分方程是：,经线性回归，由斜率得,k,值，由截距得,V,值。,尚未达到稳态时停止滴注2尚未达到稳态时停止滴注，血药浓度比,三、静脉注射加静脉滴注给药动力学,临床上对于,t1/2,较长的药物采用,iv+inf,给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速到达该水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时先予静注负荷剂量,x2,（,loading dose,），要使血浓达到期望的水平,Css,，其负荷剂量,x2=CssV,，为维持该水平所需要的静滴速度为,k0=CssVk,，则,ivgtt,后体内药量的时间过程的公式为,(iv,项,) (inf.,项,),当,t,时，,xx,2,，,e,kt,0,即为负荷剂量的计算方法。,三、静脉注射加静脉滴注给药动力学临床上对于t1/2较长的药物,四、血管外给药的动力学,体内药量变化为,:,吸收部位药量变化为,四、血管外给药的动力学体内药量变化为:吸收部位药量变化为,血药外给药的药动学特征,（,1,）血药,-,时间曲线为一条双指数曲线，这条曲线可以看成是由两条贿相同截跟的责两条直线相减而成,C=Ie,kt,（,2,）双指数曲线中因为,kak,，当,t,时， 先趋于零，所以以曲线末端的几个点（一般为,5,个）做线性回归得,C=Ie,kt,为清除相，由该直线的斜率得,k,值，由截距得,I,值，再由该直线逆向延伸的时间点得,C,外推值，由,C,外推值做线性回归得直线，由其斜率得,ka,值，由其截距得,I,值。,（,3,）血浓,-,时间曲线可分为三级：吸收分布相、平衡相和消除相,血药外给药的药动学特征（1）血药-时间曲线为一条双指数曲线，,（二）血管外给药的药动学参数估算方法,采用残数法,做法如特征（,2,）所述,1,k,和,ka,的估算法,2,分布容积的估算方法,3,滞后时间,t0(lag time),的估算,4,药峰时间,tmax,和药峰浓度,cmax,的估算方法,（二）血管外给药的药动学参数估算方法采用残数法,做法如特征（,