肾上腺皮质激素类药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/8/9 Sunday,#,2024/8/22,28肾上腺皮质激素类药物,2023/8/3128肾上腺皮质激素类药物,1,2,作用于内分泌系统的药物,肾上腺皮质激素类药物,3,学时,胰岛素及口服降血糖药,1.5,学时,甲状腺激素,及,抗甲状腺药,1.5,学时,2作用于内分泌系统的药物肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素类药物,李冬玲 讲师,Office,：,科教楼,906,室,E-mail: lidlmail.xjtu.edu,第二十八章,肾上腺皮质激素类药物李冬玲 讲师第二十八章,3,4,纲 要,肾上腺皮质激素概述,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素的不良反应,糖皮质激素的药动学,第二节 盐皮质激素,第三节 促肾上腺皮质激素及皮质激素抑制药,重点掌握,4纲 要肾上腺皮质激素概述重点掌握,5,肾上腺皮质激素概述,肾上腺,包膜,皮质,髓质,球状带 盐皮质激素,束状带 糖皮质激素,网状带 性激素,髓质 由交感神经支配,肾上腺皮质激素（,adrenocortical hormones,）为肾上腺皮质所分泌激素的总称，属于甾体类化合物，通常不包括性激素。,按生理功能分为：,(1),盐皮质激素,mineralocorticoids,；,(2),糖皮质激素,glucocorticoids, GCS,；,(3),性激素：雄激素、雌激素。,肾上腺皮质激素,5肾上腺皮质激素概述肾上腺包膜球状带 盐皮质激素束状带 糖皮,6,肾上腺皮质激素的分泌调节,糖皮质激素受,下丘脑,-,垂体前叶,-,肾上腺皮质轴,调节，呈昼夜节律性。这主要是由于,ACTH,的节律性分泌所致。,盐皮质激素主要由肾素,-,血管紧张素系统调节。,Normal diurnal rhythm,Serum cortisone levels,6肾上腺皮质激素的分泌调节糖皮质激素受下丘脑-垂体前叶-肾上,7,肾上腺皮质激素的化学结构,肾上腺皮质激素,具有基本的化学结构：环戊烷多氢菲。,肾上腺皮质激素类,药物的基本结构为甾核。,共同结构,特点：,C,3,有酮基，,C,4-5,有双键，,C,20,为羰基。,肾上腺皮质激素基本结构,甾核,(,环戊烷多氢菲核,),7肾上腺皮质激素的化学结构肾上腺皮质激素具有基本的化学结构,8,肾上腺皮质激素类药物,的构效关系,盐皮质激素,的结构特点,：,C,17,上无羟基，,C,11,无氧（,11-,去氧皮质酮,），,C,11,有,氧但与,C18,醛基形成内脂环（醛固酮）。,11-,去氧皮质酮,醛固酮,8肾上腺皮质激素类药物的构效关系盐皮质激素的结构特点：11-,9,肾上腺皮质激素类药物的构效关系,糖皮质激素的结构特点,：,C,17,上有羟基,，,C,11,位有酮基或羟基,。,结构改造：,(1),引入双键：,C,1-2,氢化可的松泼尼松龙,(2),引入甲基：,C,6,泼尼松龙甲泼尼龙,(3),引入氟、羟基：,C,9,16,泼尼松龙曲安西龙,(4),引入甲基：,C,16,泼尼松龙地塞米松,抗炎作用逐渐增强，水盐代谢作用减弱。,9肾上腺皮质激素类药物的构效关系糖皮质激素的结构特点：结构改,10,分类,药物,水盐代谢,糖代谢,抗炎,短效,氢化可的松,1,1,1,可的松,0.8,0.8,0.8,中效,泼尼松龙,0.6,4,4,甲泼尼龙,0.5,5,5,长效,地塞米松,0,30,30,倍他米松,0,30-35,25-35,外用,氟氢松,-,-,40,临床常用糖皮质激素药物的比较,10分类药物水盐代谢糖代谢抗炎短效氢化可的松111可的松0.,11,第一节 糖皮质激素,(,glucocorticoids,GCS,),生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢；而超过生理剂量则有,抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制,等药理作用。,【,药理作用,】,1.,对物质代谢的作用,（,1,）糖代谢,升高血糖,血糖,糖原异生,葡萄糖分解,葡萄糖利用,肝糖原,肌糖原,11第一节 糖皮质激素(glucocorticoids, G,12,糖皮质激素,-,药理,作用,（,2,）蛋白质的代谢,GC,蛋白分解酶,氨基酸,负氮平衡,生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、伤口愈合延缓等,蛋白质分解,蛋白质合成,负氮平衡,肝 糖原异生,淋巴组织、皮肤,蛋白质分解,12糖皮质激素-药理作用（2）蛋白质的代谢GC蛋白分解酶,糖皮质激素,-,药理作用,13,（,3,）脂肪代谢,促进脂肪分解，抑制脂肪合成。,（,4,）,水和电解质代谢,微弱的储,钠排钾；,利尿,作用；,引起,低血钙。,长期应用,四肢脂肪分解、,面部躯干脂肪合成,向心性肥胖、血胆固醇 ,糖皮质激素-药理作用13（3）脂肪代谢 （4）水和电解,糖皮质激素,-,药理作用,2.,允许作用,permissive effect,糖皮质激素,对某些,组织细胞无直接效应，,但可给其他,激素或药物发挥,作用创造有利条件，称为“,允许作用,”,。,GC,可增强儿茶酚胺收缩血管的,作用；,增强,胰高血糖素的升血糖作用。,14,Blood Pressure,心肌肥大,Bloodglucose,糖皮质激素-药理作用2. 允许作用 permissive,糖皮质激素,-,药理作用,3.,抗炎,作用,机制：,（,1,）抑制致炎细胞因子的生成；,（,2,）抑制炎症介质的生成；,（,3,）抑制黏附分子的表达；,（,4,）促进炎症细胞的凋亡。,15,糖皮质激素-药理作用3. 抗炎作用15,糖皮质激素,-,药理作用,（,1,）,GCS,抑制致炎细胞因子的生成,：,GCS,与其受体结合后入核引起靶基因的转录改变，降低致炎细胞因子的表达。,16,Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed.,nGRE,糖皮质激素-药理作用（1）GCS抑制致炎细胞因子的生成：G,糖皮质激素,-,药理作用,（,2,）抑制炎症介质的生成：,17,增加脂皮素,-1,通过抑制,PLA2,而减少,LT,、,PGs,和,PAF,的生成；,诱导,ACE,降解缓激肽；,抑制,iNOS,减少,NO,释放。,糖皮质激素,Lipocortin-1,炎症,糖皮质激素-药理作用（2）抑制炎症介质的生成：17增加脂皮,糖皮质激素,-,药理作用,（,3,）抑制黏附分子的,表达：,直接抑制黏附分子,E-,选择素和细胞间黏附分子的表达。,（,4,）促进炎症细胞的,凋亡：,抑制细胞增殖相关基因的表达而增加特异性核酸内切酶的表达，促进炎症细胞的凋亡。,18,糖皮质激素-药理作用（3）抑制黏附分子的表达：18,19,糖皮质激素,-,抗炎作用小结,抗炎作用,快速、强大、非特异性,（,1,）,抑制致炎细胞因子,产生,：,抑制致炎细胞因子：白介素,1-8,、,11-13,，,TNF,、干扰素；,（,2,）,抑制炎症介质的产生,：,通过增加脂皮素抑制,PLA2,，减少,PGs,、白三烯（,LT,）生成；,诱导,ACE,降解,缓激肽；,抑制,一氧化氮合酶,(NOS),活性,NO,，渗出、水肿、损伤减轻。,（,3,）,抑制黏附分子的表达。,（,4,）,诱导炎症细胞凋亡,。,早期：改善红、肿、热、痛症状；,后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。,19糖皮质激素-抗炎作用小结抗炎作用 快速、强大、非,糖皮质激素,-,药理作用,抗,炎,作用的特点,(1),抗炎作用强大,(2),对抗各种原因引起的炎症,(3),对,炎症各,期均有效,(4),降低机体防御功能,20,抑制致炎细胞因子的生成；,抑制炎症介质的生成；,抑制黏附分子的表达；,促进炎症细胞的凋亡。,糖皮质激素-药理作用抗炎作用的特点20抑制致炎细胞因子的生,糖皮质激素,-,药理作用,21,4.,免疫抑制和抗过敏作用,(1),抑制免疫系统抑制,巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,抗原呈递,；,血中淋巴细胞减少,；,(DNA,降解,，,RNA, DNA,蛋白合成,，凋亡,，细胞因子,),抑制,B,淋巴细胞转化为浆细胞，而,减少抗体的生成,；,小剂量,抑制细胞免疫； 大剂量,抑制体液免疫。,对免疫过程的许多环节均有抑制作用,糖皮质激素-药理作用214. 免疫抑制和抗过敏作用对免疫过,Effects of GCS on immune response,22,Effects of GCS on immune respo,糖皮质激素,-,药理作用,(2),抗过敏作用,抑制抗原,-,抗体引起的过敏介质的释放。,23,Glucocorticoids,Vasodilation,Mucoussecretion,Nervestimulation,Smooth musclecontraction.,糖皮质激素-药理作用(2) 抗过敏作用23Glucocor,糖皮质激素,-,药理作用,24,5.,抗休克,广泛用于克重严重休克，特别是中毒性休克,(1),扩张痉挛的血管、加强心脏收缩；,(2),降低血管对某些缩血管物质的敏感性，恢复微血管血流动力学；,(3),稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（,myocardio-depressant,factor, MDF,）的形成；,(4),提高机体对细菌内毒素的耐受力,。,糖皮质激素-药理作用245. 抗休克(1) 扩张痉挛的血管,25,糖皮质激素,-,药理,作用,6.,其他作用,1),血液和造血系统,红细胞和血红蛋白含量,血小板,及纤维蛋白原,浓度,中性粒细胞，功能低下,淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。,2),中枢,系统,提高中枢神经系统,兴奋性，欣快、失眠、激动等；,大剂量诱发儿童惊厥。,骨髓造血,25糖皮质激素-药理作用6. 其他作用 骨髓造血,26,糖皮质激素,-,药理,作用,3),消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌，食欲，促消化；,大剂量,溃疡,。,4),骨骼,抑制成骨细胞活力,促进胶原和骨基质分解,骨胶原合成减少,钙排出增加,骨形成障碍,骨质疏松,26糖皮质激素-药理作用3) 消化系统骨形成障碍,糖皮质激素,-,药理,作用 小结,1.,生理效应,血糖,，蛋白质、脂肪分解,，钠、水、钙,。,2.,允许作用,3.,抗炎作用,细胞因子、炎症介质、黏附分子、炎症细胞。,4.,免疫抑制和抗过敏,抗原,吞噬和处理、淋巴细胞、过敏介质,5.,抗休克,改善心血管功能，抗内毒素,6,.,其他,血液、中枢、消化、骨骼。,27,糖皮质激素-药理作用 小结1. 生理效应27,28,糖皮质激素的临床应用,【,临床应用,】,1.,替代治疗,2.,严重感染或炎症,3.,自身免疫性疾病、,过敏性疾病和,器官移植排斥反应,4.,抗休克,5.,血液病,6.,局部应用,28糖皮质激素的临床应用【临床应用】,29,糖皮质激素的临床应用,1,.,替代治疗,慢性肾上腺皮质功能不全；,急性肾上腺皮质功能,不全,；,先天性肾上腺增生症。,2,.,严重,感染或,炎症,（,1,）严重急性感染：中,毒性菌痢，暴发性流脑等；,目的,：缓解症状,，减轻炎症，保护重要脏器；,注意,：合用足量抗生素，病毒,感染一般不用。,（,2,）防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、胸膜炎、心包炎等；,目的：防止组织粘连或疤痕形成。,29糖皮质激素的临床应用1. 替代治疗,30,糖皮质激素的临床应用,3.,自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥,：,（,1,）自身免疫性疾病：类风湿疾病、全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合症等；起始用量足、控制症状，维持量稳定疗效。,（,2,）过敏性疾病：血清病、过敏性皮炎、支气管哮喘、血管神经性水肿等，一般在其他抗过敏药无效时选用；,（,3,）器官移植排斥：与免疫抑制剂合用。,4.,休克,：,各种休克,，帮助度过危险期，使用：早、短、大。,感染性：合用抗生素；过敏性：合用肾上腺素；,心源性：结合病因；低血容量性：补足血容量后使用。,30糖皮质激素的临床应用3. 自身免疫性疾病、过敏性疾病、器,31,糖皮质激素的临床应用,5.,血液病,：,急淋、再障、粒细胞减少、血小板减少等；疗效不一，停药易复发。,6.,局部应用,：,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。,31糖皮质激素的临床应用 5. 血液病：,32,糖皮质激素,的不良反应,【,不良反应,】,两大类：久用所致，停药所致。,1.,长期大量应用引起的不良的反应：,（,1,）,类肾上腺皮质功能亢进综合征,（库欣综合征）：,肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿等。,出现的时间与用药剂量、种类、疗程有关。,满月脸,高血压,心脏变大,水牛背,皮肤变薄,易破损,向心性肥胖,骨质疏松,肌肉萎缩,溃疡 形成,伤口不易愈合,改变物质代谢引起的不良反应,32糖皮质激素的不良反应【不良反应】肌无力与肌萎缩、皮肤变薄,33,糖皮质激素的不良反应,（,2,）诱发或加重感染,措施：给予有效、足量、敏感的抗生素。,（,3,）消化系统并发症：,诱发或加重胃十二指肠溃疡。,（,4,）心血管系统并发症,高血压、,AS,。,（,5,）骨质疏松,预防措施：补充钙、维生素,D,。,（,6,）其他,伤口愈合缓慢、精神失常、肌肉萎缩、儿童生长缓慢。,33糖皮质激素的不良反应（2）诱发或加重感染,34,糖皮质激素的不良反应,2.,停药反应,（,1,）,医源性肾上腺皮质功能不全,：,GC,负反馈, ACTH ,皮质萎缩；,表现为恶心、呕吐、低血糖、低血压等。,措施：勿突停、维持量或隔日疗法、遇应激应及时补足。,（,2,）,反跳现象,：,长期用药因减量太快或突然停药导致原病复发或加重，或出现原有疾病所没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛等。,措施：加大剂量，症状缓解后缓慢减量或停药。,34糖皮质激素的不良反应2. 停药反应,35,糖皮质激素,-,禁忌症,【,禁忌症,】,精神病和癫痫病史者；,活动性消化性溃疡、胃肠吻合术后；,创伤修复期、角膜溃疡、骨折；,高血压、糖尿病；,皮质功能亢进症；,抗菌药不能控制的感染；,孕妇等。,35糖皮质激素-禁忌症【禁忌症】,36,糖皮质激素,【,体内过程,】,1.,吸收：,脂溶性高，口服易吸收，,可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用。,2.,分布：,肝脏含量最高，其次为脑脊液、胸水、腹水；,氢化可的松蛋白结合率,90%,（,80%,与皮质激素转运蛋白,CBG,结合）；人工合成的激素，除泼尼松和泼尼松龙，均为游离形式存在。,3.,消除：,主要在肝脏降解，经肾排出。,36糖皮质激素【体内过程】,37,糖皮质激素,用法与疗程,1.,小剂量,替代疗法,：,垂体功能减退,/,肾上腺皮质次全切，,可的松,/,氢化可的松,10-20 mg/d,2.,大剂量,突击疗法,：,危重病人抢救，,氢化可的松：,200,300mg/,人,/,次，每日,1g,，不超过,3,天。,3.,一般剂量,长期疗法,：,慢性病，泼尼松,10,20mg/,次，,3,次,/d,，,控制症状后渐减致维持量（每日晨法、隔日晨法）。,37糖皮质激素用法与疗程1. 小剂量替代疗法：,38,第三节 盐皮质激素,盐皮质激素包括由肾上腺皮质球状带分泌的醛固酮和去氧皮质酮，主要受,血浆电解质,和,肾素,-,血管紧张素系统,调节。,【,药理作用,】,【,临床应用,】,慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱。,【,不良反应,】,水钠潴留、高血压、心脏扩大、低血钾等。,保钠排钾,肾远曲小管,肾集合管,Na,+,、,Cl,-,重吸收,K,+,、,H,+,排出,38第三节 盐皮质激素 盐皮质激素包括由肾上腺,39,第四节,促,皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质激素（,ACTH),诊断腺垂体一皮质功能水平，防止皮质功能不全。,二、皮质激素抑制药,米托坦（,mitotane,）,抑制皮质激素的生物合成，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。,美替拉酮（,mityrapone),11-,羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。用于肾上腺皮质肿瘤和产生,ACTH,的肿瘤治疗垂体释放,ACTH,试验等。,39第四节 促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质激素（ACTH,