资源描述
单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗恶性肿瘤药物,抗恶性肿瘤药物,1,肿瘤的发生及影响因素:,癌,(,恶性肿瘤,):,是细胞增殖和分化的控制失调的一类疾病,.,癌症的发生与很多因素有关:如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素,甚至生活习惯都可能成为致癌因素(口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关)。,癌症对人类健康的危害及对策:,据世界卫生统计,世界每年原发性癌症患者达590万人之多,而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位(心脏病、癌、突发事故)。,控制癌症仍是医学界的一大难题,肿瘤的发生及影响因素:,2,抗恶性肿瘤药物 课件,3,抗恶性肿瘤药物 课件,4,抗恶性肿瘤药物 课件,5,抗恶性肿瘤药物 课件,6,抗恶性肿瘤药物 课件,7,抗恶性肿瘤药物 课件,8,3.,干扰转录过程和阻止,DNA,合成药物,药物嵌入到,DNA,碱基对之间,阻止,RNA,尤其,mRNA,的合成。属周期非特异性药。如:多柔比星,4.,抑制蛋白质合成与功能的药物, 微管蛋白活性抑制药如:长春碱类、,紫杉醇,干扰核蛋白体功能药物,如:,三尖杉生物碱类, 影响氨基酸供应的药物如:,L-,天门冬酰胺酶,5.,调节体内激素平衡的药物,3.干扰转录过程和阻止DNA合成药物5.调节体内激素平衡的药,9,(二)细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点:,与细胞增殖有关的基因被开启或激活,,与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。,故诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,(二)细胞生物学机制,10,肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群(,G,0,期,),和无增殖能力细胞群,生长比率(,growth fraction,GF),:增殖细胞群与,全部肿瘤细胞群的比值。,GF,增殖细胞群,全部肿瘤细胞群,肿瘤细胞分裂经历的四个时相,DNA,合成前期(,G1,期),DNA,合成期(,S,期),DNA,合成后期(,G2,期),有丝分裂期(,M,期),肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群(G0期)和无增殖能,11,抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况, 周期非特异性药物:主要杀灭增殖细胞群中各期细胞,甚至包括,G,0,期细胞。与,DNA,发生共价或非共价结合,阻碍其复制和转录功能的药物,特点:剂量依赖性, 周期特异性药物:仅对增殖周期中的某一期有较强的作用,,G,0,期细胞不敏感,特点:给药时机依赖性,抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况,12,无增殖力,C,S,期,G,1,期,G,2,期,M,期,周期非特异性药,烷化剂抗生素,抗代谢药,长春碱类,G,0,期,C,死亡,增殖细胞群,非增殖细胞群,无增殖力CS期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素抗代,13,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,-,甲氨蝶呤(,MTX),机制:化学结构类似叶酸,与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使,FH,2,FH,4, 5,,,10-,甲酰四氢叶酸,DNA,合成受阻;,也能干扰嘌呤核苷酸的合成,蛋白质合成障碍。,临床:用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌,不良反应:骨髓抑制,第二节 常用抗肿瘤药物,(一)影响核酸生物合成的药物,这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似,又称抗代谢药,属作用于,S,期的周期特异性药。,1.二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨蝶呤(MTX)第二节 常用抗,14,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶(,fluorouracil,5-FU),细胞内,氟尿嘧啶,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制,脱氧尿苷酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,甲基化,阻止,临床:对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好,不良反应:对骨髓和消化道毒性较大,影响,DNA,合成,2.胸苷酸合成酶抑制剂细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑,15,3.嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤(,mercaptopurine,6-MP),巯嘌呤,酶催化,嘌呤前体,硫代肌苷酸,肌苷酸,腺核苷酸,鸟核苷酸,*,*,(干扰嘌呤代谢,核酸合成受阻),对,S,期最显著;对,G1,期有延缓作用,临床:主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗,大剂量对绒毛膜上皮癌有效。,不良反应:骨髓抑制、消化道黏膜损害。,3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌,16,羟基脲(,hydroxycarbamide,HU),胞苷酸,脱氧胞苷酸,DNA,合成,羟基脲,核苷酸还原酶,抑制,阻止,抑制,对,S,期有选择性的杀伤作用,可使瘤细胞集中在,G1,期,故可用做同步化治疗。,对慢性粒细胞性白血病疗效显著,毒性为骨髓抑制,消化道反应,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲(hydroxycarbamide,HU)胞苷酸脱氧,17,5.,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷(,cytarabine,Ara-C),脱氧胞苷,激酶催化,阿糖胞苷,二或三,磷酸胞苷,DNA,多聚,酶活性,影响,DNA,合成,DNA,分子中,掺入,干扰复制,细胞死亡,抑制,临床应用,成人急性粒细胞性白血病,单核细胞白血病。,不良反应,:,骨髓抑制和胃肠道反应,5. DNA多聚酶抑制药脱氧胞苷阿糖胞苷二或三DNA多聚影响,18,1.烷化剂(,alkylating agents),机制:所含烷基与细胞的,DNA、RNA,或蛋白质中的亲核基团起烷化作用,形成交叉联结或脱嘌呤,使,DNA,链断裂,下次复制时又可使碱基配对错码,造成,DNA,结构和功能损害。属细胞周期非特异性药。,常用烷化剂:,氮芥类:氮芥、环磷酰胺(,cyclophosphamide,CTX),乙烯亚胺类:噻替哌(,thiotepa,TSPA),亚硝脲类:卡莫司汀(,carmustine),甲烷磺酸酯类:白消胺(,busulfan),二 影响,DNA,结构与功能的药物,1.烷化剂(alkylating agents)二 影响DN,19,氮芥:双功能基团烷化剂;用于恶性淋巴瘤;骨髓抑制,环磷酰胺:经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺,进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广,主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制,噻替哌:机制类似氮芥,抗瘤谱广,骨髓抑制,白消胺:慢性粒细胞性白血病疗效显著,骨髓抑制。,卡莫司汀:高度脂溶性,透过血脑屏障。原发或颅内转移脑瘤,骨髓抑制。,氮芥:双功能基团烷化剂;用于恶性淋巴瘤;骨髓抑制,20,2. 破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂(,cisplatin),属周期非特异性药。与,DNA,链上的碱基交叉连接,破坏,DNA,的结构和功能。抗瘤谱广,对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。,卡铂(,carboplatin),二代铂类。机制似顺铂,抗瘤活性强,毒性低。,2. 破坏DNA的铂类配合物,21,3.破坏,DNA,的抗生素类,丝裂霉素(,mitomycin C),机制:具有烷化作用,与,DNA,双链交叉连接,抑制,DNA,复制,也使部分,DNA,链断裂,属周期非特异性药。,药理临床:抗瘤谱广;用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等,不良反应:骨髓抑制,消化道反应,3.破坏DNA的抗生素类,22,博莱霉素(,bleomycin,BLM),机制:与铜或铁离子络合,氧分子转成氧自由基,DNA,链断裂,阻止,DNA,复制,干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药,但对,G,2,期作用强。,临床:用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗,不良反应:发热、脱发、肺毒性严重。,博莱霉素(bleomycin,BLM),23,4.拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类,药物:喜树碱(,CPT),羟喜树碱,拓扑替康 依林特肯,机制:作用靶点是,DNA,拓扑异构酶(,TOPO-,),干扰,DNA,的结构和功能。,周期非特异性药 对,S,期作用,G1,、,G2,临床:胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病;膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效,不良反应:喜树碱不良反应大,泌尿道刺激、消化道反应,骨髓抑制、脱发等。,4.拓扑异构酶抑制剂,24,鬼臼毒素衍生物,药物:依托泊苷、替尼泊苷:,机制:抑制,DNA,拓扑异构酶,干扰,DNA,的结构和功能,周期非特异性药,主要作用于,S,期和,G2,期。,临床:肺癌、睾丸肿瘤;恶性淋巴瘤;替尼泊苷对脑瘤有效,不良反应:骨髓抑制,消化道反应。,鬼臼毒素衍生物,25,放线菌素(,dactinomycin,,更生霉素,,DACT),机制:嵌入到,DNA,双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间,与,DNA,结合成复合体,阻碍,RNA,多聚酶的功能,阻止,RNA,尤其,mRNA,的合成。属周期非特异性药。对,G1,作用强,阻止,G1,期向,S,期转变。,药理:抗瘤谱窄,与放疗联合应用,可提高肿瘤对放射线的敏感性。,临床:用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。,不良反应:消化道反应,骨髓抑制。,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成药物,放线菌素(dactinomycin,更生霉素,DACT)三、,26,多柔比星(,doxorubicin,adriamycin),机制:嵌入到,DNA,碱基对间,结合到,DNA,上,阻止,RNA,转录过程,抑制,RNA,合成;也能阻止,DNA,复制。,药理:属周期非特异性药。对,S,期作用强。抗瘤谱广,疗效高。,临床:主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。,不良反应:心肌退行性病变和心肌间质水肿;消化道反应;骨髓抑制;色素沉着,柔红霉素(,daunorubicin,rubidomycin),多柔比星(doxorubicin,adriamycin),27,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药,长春碱类,药物:长春碱(,vinblastine,VLB),长春新碱(,vincristin,VCR),长春地辛(,vindesine,VDS),长春瑞宾(,vinorebine,NVB,),作用机制:,与微管蛋白相结合,抑制微管聚集,破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药,作用于,M,期;也能干扰蛋白质合成和,RNA,多聚酶,对,G,1,期也有作用。,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,28,应用:,长春碱:急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌,长春新碱:儿童急性淋巴细胞白血病,长春地辛:肺癌、恶性淋巴瘤等,长春瑞宾:肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,不良反应:,骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。,应用:,29,紫杉醇类,药物:紫杉醇(,paclitaxel),紫杉特尔(,taxotere),作用机制:,促进微管聚合,同时抑制微管解聚,防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止。,临床应用:,对卵巢癌和乳腺癌疗效好,对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效,不良反应:,骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应,紫杉醇类,30,药物:三尖杉紫碱(,harringtonine),高三尖杉紫碱(,homoharringtonine),机制:抑制蛋白合成的起始阶段,并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药,对,S,期细胞作用明显。,临床:对急性粒细胞白血病较好,急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。,恶性淋巴瘤,不良反应:,骨髓抑制消化道反应、脱发,2.,干扰核蛋白体功能药物,-,三尖杉生物碱类,药物:三尖杉紫碱(harringtonine)2.干扰核蛋白,31,3.影响氨基酸供应的药物,药物:,L-,天门冬酰胺酶,机制:可水解血清门冬酰胺,使肿瘤细胞得不到供应,生长受抑制。,临床应用:,急性淋巴细胞性白血病,不良反应:,消化道反应、过敏反应,3.影响氨基酸供应的药物,32,五、调节体内激素平衡的药物,雌激素类:治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌,雄激素类:晚期乳腺癌,甲羟孕酮酯:肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌,他莫昔芬:雌激素受体的部分激动剂,抗雌激素药;乳腺癌,氨鲁米特:特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶,阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。,糖皮质激素类:,五、调节体内激素平衡的药物,33,第三节 抗肿瘤药的存在问题和应用原则,一、抗恶性肿瘤药物,-,毒性反应,近期毒性:,共有的毒性反应 出现较早,多发生在增殖迅速的组织,骨髓抑制、消化道反应、脱发等。,特有的毒性反应 出现较晚,发生在长期大量用药后,累及重要脏器。,远期毒性:,见于长期生存的患者,有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。,第三节 抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、抗恶性肿瘤药物-毒性,34,心脏毒性:柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,呼吸系统毒性:博来霉素、白消安、,CTX,肝脏毒性:,MTX,、羟基脲、,CTX,、鬼臼毒素类,肾和膀胱毒性:,CTX,、顺铂,神经毒性:长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,过敏反应:博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇, 心脏毒性:柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,35,二、耐药性机制,天然耐药性(,natural resistance),获得耐药性(,acquired resistance),多药耐药性(,multidrug resistance,MDR),耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率,每次突变都可导致耐药性菌株的出现,因此分裂次数越多,耐药菌株出现的机会越大。,二、耐药性机制,36,耐药的生化机制,多个方面:瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,活化降低,灭活增加,外排增加)、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的,DNA,修复增加,多药耐药性的共同特点:,一般为亲脂性药物,药物进入细胞是被动扩散,耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞。耐药细胞膜上常有一种称为,P-,糖蛋白(,P-glucoprotein,P-gp),的跨膜蛋白,降低胞内药物浓度,又称药物外排泵(,drug efflux pump),耐药的生化机制,37,三、应用原则,为提高疗效,降低毒性及延缓耐药性产生,临床要根据药物特性和肿瘤类型,设计联合化疗方案,(不是所有联合用药都比单药好)。一般用药原则如下:,三、应用原则,38,(一)从细胞增殖动力学考虑:,1.,募集作用:,倍增迅速的肿瘤(急性白血病),可先用周期特异性药物(抗代谢药)杀灭,S,期或,M,期细胞,继之再用周期非特异性药(烷化剂)杀灭残余瘤细胞。,增殖缓慢的实体瘤,先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期和部分,G0,期细胞,使瘤体缩小而募集,G0,期细胞进入增殖期,继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。,2.,同步化:,先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某一时相,待药物作用消失后,肿瘤细胞即同步进入下一时相,再用作用于下一时相的药物。,(一)从细胞增殖动力学考虑:,39,(二)从药物作用机制考虑:,联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物提高疗效,(三)从药物的毒性考虑:,减少毒性重叠及降低药物毒性:用骨髓抑制作用较小的药物(博来霉素、长春新碱)与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好;用巯乙磺酸钠预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎;用甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。,(二)从药物作用机制考虑:,40,(四)药物的抗菌谱考虑:,(五)其他因素,药物代谢动力学:,病人的健康状况:,医生与医院的习惯:,(四)药物的抗菌谱考虑:,41,抗恶性肿瘤药物 课件,42,
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