抗恶性肿瘤药物 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗恶性肿瘤药物,抗恶性肿瘤药物,1,肿瘤的发生及影响因素：,癌,(,恶性肿瘤,):,是细胞增殖和分化的控制失调的一类疾病,.,癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。,癌症对人类健康的危害及对策：,据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。,控制癌症仍是医学界的一大难题,肿瘤的发生及影响因素：,2,抗恶性肿瘤药物 课件,3,抗恶性肿瘤药物 课件,4,抗恶性肿瘤药物 课件,5,抗恶性肿瘤药物 课件,6,抗恶性肿瘤药物 课件,7,抗恶性肿瘤药物 课件,8,3.,干扰转录过程和阻止,DNA,合成药物,药物嵌入到,DNA,碱基对之间，阻止,RNA,尤其,mRNA,的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星,4.,抑制蛋白质合成与功能的药物, 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、,紫杉醇,干扰核蛋白体功能药物,如：,三尖杉生物碱类, 影响氨基酸供应的药物如：,L-,天门冬酰胺酶,5.,调节体内激素平衡的药物,3.干扰转录过程和阻止DNA合成药物5.调节体内激素平衡的药,9,（二）细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，,与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。,故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。,（二）细胞生物学机制,10,肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（,G,0,期,）,和无增殖能力细胞群,生长比率（,growth fraction，GF）,：增殖细胞群与,全部肿瘤细胞群的比值。,GF,增殖细胞群,全部肿瘤细胞群,肿瘤细胞分裂经历的四个时相,DNA,合成前期（,G1,期）,DNA,合成期（,S,期）,DNA,合成后期（,G2,期）,有丝分裂期（,M,期）,肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能,11,抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况, 周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括,G,0,期细胞。与,DNA,发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物,特点：剂量依赖性, 周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，,G,0,期细胞不敏感,特点：给药时机依赖性,抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况,12,无增殖力,C,S,期,G,1,期,G,2,期,M,期,周期非特异性药,烷化剂抗生素,抗代谢药,长春碱类,G,0,期,C,死亡,增殖细胞群,非增殖细胞群,无增殖力CS期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素抗代,13,1.二氢叶酸还原酶抑制剂,-,甲氨蝶呤（,MTX）,机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使,FH,2,FH,4, 5,，,10-,甲酰四氢叶酸,DNA,合成受阻；,也能干扰嘌呤核苷酸的合成,蛋白质合成障碍。,临床：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌,不良反应：骨髓抑制,第二节 常用抗肿瘤药物,（一）影响核酸生物合成的药物,这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于,S,期的周期特异性药。,1.二氢叶酸还原酶抑制剂-甲氨蝶呤（MTX）第二节 常用抗,14,2.胸苷酸合成酶抑制剂,氟尿嘧啶（,fluorouracil，5-FU）,细胞内,氟尿嘧啶,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制,脱氧尿苷酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,甲基化,阻止,临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好,不良反应：对骨髓和消化道毒性较大,影响,DNA,合成,2.胸苷酸合成酶抑制剂细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑,15,3.嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤（,mercaptopurine，6-MP）,巯嘌呤,酶催化,嘌呤前体,硫代肌苷酸,肌苷酸,腺核苷酸,鸟核苷酸,*,*,（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）,对,S,期最显著；对,G1,期有延缓作用,临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。,不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。,3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌,16,羟基脲（,hydroxycarbamide，HU）,胞苷酸,脱氧胞苷酸,DNA,合成,羟基脲,核苷酸还原酶,抑制,阻止,抑制,对,S,期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在,G1,期，故可用做同步化治疗。,对慢性粒细胞性白血病疗效显著,毒性为骨髓抑制，消化道反应,4.核苷酸还原酶抑制剂,羟基脲（hydroxycarbamide，HU）胞苷酸脱氧,17,5.,DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷（,cytarabine，Ara-C）,脱氧胞苷,激酶催化,阿糖胞苷,二或三,磷酸胞苷,DNA,多聚,酶活性,影响,DNA,合成,DNA,分子中,掺入,干扰复制,细胞死亡,抑制,临床应用,成人急性粒细胞性白血病,单核细胞白血病。,不良反应,:,骨髓抑制和胃肠道反应,5. DNA多聚酶抑制药脱氧胞苷阿糖胞苷二或三DNA多聚影响,18,1.烷化剂（,alkylating agents）,机制：所含烷基与细胞的,DNA、RNA,或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤，使,DNA,链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成,DNA,结构和功能损害。属细胞周期非特异性药。,常用烷化剂：,氮芥类：氮芥、环磷酰胺（,cyclophosphamide，CTX）,乙烯亚胺类：噻替哌（,thiotepa，TSPA）,亚硝脲类：卡莫司汀（,carmustine）,甲烷磺酸酯类：白消胺（,busulfan）,二 影响,DNA,结构与功能的药物,1.烷化剂（alkylating agents）二 影响DN,19,氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑制,环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制,噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广，骨髓抑制,白消胺：慢性粒细胞性白血病疗效显著，骨髓抑制。,卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。原发或颅内转移脑瘤，骨髓抑制。,氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑制,20,2. 破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂（,cisplatin）,属周期非特异性药。与,DNA,链上的碱基交叉连接，破坏,DNA,的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。,卡铂（,carboplatin）,二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。,2. 破坏DNA的铂类配合物,21,3.破坏,DNA,的抗生素类,丝裂霉素（,mitomycin C）,机制：具有烷化作用，与,DNA,双链交叉连接，抑制,DNA,复制，也使部分,DNA,链断裂，属周期非特异性药。,药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等,不良反应：骨髓抑制，消化道反应,3.破坏DNA的抗生素类,22,博莱霉素（,bleomycin，BLM）,机制：与铜或铁离子络合,氧分子转成氧自由基,DNA,链断裂,阻止,DNA,复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对,G,2,期作用强。,临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗,不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。,博莱霉素（bleomycin，BLM）,23,4.拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类,药物：喜树碱（,CPT）,羟喜树碱,拓扑替康 依林特肯,机制：作用靶点是,DNA,拓扑异构酶（,TOPO-,），干扰,DNA,的结构和功能。,周期非特异性药 对,S,期作用,G1,、,G2,临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效,不良反应：喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反应，骨髓抑制、脱发等。,4.拓扑异构酶抑制剂,24,鬼臼毒素衍生物,药物：依托泊苷、替尼泊苷：,机制：抑制,DNA,拓扑异构酶，干扰,DNA,的结构和功能，周期非特异性药，主要作用于,S,期和,G2,期。,临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对脑瘤有效,不良反应：骨髓抑制，消化道反应。,鬼臼毒素衍生物,25,放线菌素（,dactinomycin，,更生霉素，,DACT）,机制：嵌入到,DNA,双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与,DNA,结合成复合体，阻碍,RNA,多聚酶的功能，阻止,RNA,尤其,mRNA,的合成。属周期非特异性药。对,G1,作用强，阻止,G1,期向,S,期转变。,药理：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。,临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。,不良反应：消化道反应，骨髓抑制。,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成药物,放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）三、,26,多柔比星（,doxorubicin，adriamycin）,机制：嵌入到,DNA,碱基对间，结合到,DNA,上，阻止,RNA,转录过程，抑制,RNA,合成；也能阻止,DNA,复制。,药理：属周期非特异性药。对,S,期作用强。抗瘤谱广，疗效高。,临床：主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。,不良反应：心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化道反应；骨髓抑制；色素沉着,柔红霉素（,daunorubicin，rubidomycin）,多柔比星（doxorubicin，adriamycin）,27,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药,长春碱类,药物：长春碱（,vinblastine,VLB）,长春新碱（,vincristin,VCR）,长春地辛（,vindesine,VDS）,长春瑞宾（,vinorebine,NVB,）,作用机制：,与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于,M,期；也能干扰蛋白质合成和,RNA,多聚酶，对,G,1,期也有作用。,四、抑制蛋白质合成与功能的药物,28,应用：,长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌,长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病,长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等,长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,不良反应：,骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。,应用：,29,紫杉醇类,药物：紫杉醇（,paclitaxel）,紫杉特尔（,taxotere）,作用机制：,促进微管聚合，同时抑制微管解聚,防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止。,临床应用：,对卵巢癌和乳腺癌疗效好,对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效,不良反应：,骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应,紫杉醇类,30,药物：三尖杉紫碱（,harringtonine）,高三尖杉紫碱（,homoharringtonine）,机制：抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对,S,期细胞作用明显。,临床：对急性粒细胞白血病较好,急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。,恶性淋巴瘤,不良反应：,骨髓抑制消化道反应、脱发,2.,干扰核蛋白体功能药物,-,三尖杉生物碱类,药物：三尖杉紫碱（harringtonine）2.干扰核蛋白,31,3.影响氨基酸供应的药物,药物：,L-,天门冬酰胺酶,机制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。,临床应用：,急性淋巴细胞性白血病,不良反应：,消化道反应、过敏反应,3.影响氨基酸供应的药物,32,五、调节体内激素平衡的药物,雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌,雄激素类：晚期乳腺癌,甲羟孕酮酯：肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌,他莫昔芬：雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药；乳腺癌,氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。,糖皮质激素类：,五、调节体内激素平衡的药物,33,第三节 抗肿瘤药的存在问题和应用原则,一、抗恶性肿瘤药物,-,毒性反应,近期毒性：,共有的毒性反应 出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。,特有的毒性反应 出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。,远期毒性：,见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。,第三节 抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、抗恶性肿瘤药物-毒性,34,心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、,CTX,肝脏毒性：,MTX,、羟基脲、,CTX,、鬼臼毒素类,肾和膀胱毒性：,CTX,、顺铂,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇, 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱,35,二、耐药性机制,天然耐药性（,natural resistance）,获得耐药性（,acquired resistance）,多药耐药性（,multidrug resistance，MDR）,耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。,二、耐药性机制,36,耐药的生化机制,多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的,DNA,修复增加,多药耐药性的共同特点：,一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞。耐药细胞膜上常有一种称为,P-,糖蛋白（,P-glucoprotein，P-gp）,的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵（,drug efflux pump）,耐药的生化机制,37,三、应用原则,为提高疗效，降低毒性及延缓耐药性产生，临床要根据药物特性和肿瘤类型，设计联合化疗方案，（不是所有联合用药都比单药好）。一般用药原则如下：,三、应用原则,38,（一）从细胞增殖动力学考虑：,1.,募集作用：,倍增迅速的肿瘤（急性白血病），可先用周期特异性药物（抗代谢药）杀灭,S,期或,M,期细胞，继之再用周期非特异性药（烷化剂）杀灭残余瘤细胞。,增殖缓慢的实体瘤，先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期和部分,G0,期细胞，使瘤体缩小而募集,G0,期细胞进入增殖期，继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。,2.,同步化：,先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于下一时相的药物。,（一）从细胞增殖动力学考虑：,39,（二）从药物作用机制考虑：,联合应用作用于不同生化环节的抗肿瘤药物提高疗效,（三）从药物的毒性考虑：,减少毒性重叠及降低药物毒性：用骨髓抑制作用较小的药物（博来霉素、长春新碱）与一般骨髓抑制的抗癌药合用为好；用巯乙磺酸钠预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎；用甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性。,（二）从药物作用机制考虑：,40,（四）药物的抗菌谱考虑：,（五）其他因素,药物代谢动力学：,病人的健康状况：,医生与医院的习惯：,（四）药物的抗菌谱考虑：,41,抗恶性肿瘤药物 课件,42,