乙肝——慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗,慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗,停药后的持续应答,Chevaliez S, et al. J Hepatol 2013;58:676,83,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012;57:167,85,Lau GK, et al. N Engl J Med 2005;352:2682,95,Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:1206,17,HBsAg,清除,降低肝硬化和肝细胞癌的风险,;,改善生存,持久免疫控制,治疗期间,*,HBeAg,阳性患者,-,停药后,6,个月的,HBeAg,血清学转换,或,HBeAg,阴性患者,-,停药后,1,年,HBV,DNA,2000 IU/mL,HBsAg,下降,HBV,DNA,的抑制,免疫调节作用,HBeAg,下降,2012,EASL,指南,Ideal,endpoint: sustained,off-therapy,HBsAg clearance,with/without,seroconversion,Satisfactory,endpoint: sustained off-therapy virological and biochemical response,Next most desirable,endpoint: maintained virological remission*,*Undetectable,HBV DNA by a sensitive PCR,assay,HBeAg = hepatitis B e antigen;,HBsAg,= hepatitis B s,antigen HBV,= hepatitis B,virus;,HCC = hepatocellular,carcinoma,停药后的持续应答Chevaliez S, et al. J,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,停药后可持久应答,(,免疫控制,),=,低病毒血症,ALT,复常,免疫控制,;,后续不需抗病毒药物,核苷类似物,治疗期间持续应答,(,病毒抑制,),=,低病毒血症,ALT,复常,无法达到免疫控制,;,需持续使用抗病毒药物,不同类型抗病毒药物的优缺点,ALT = alanine aminotransferaseNA =,nucleos(t)ide analogue,Peg-IFN = peginterferon,聚乙二醇干扰素alfa-2a核苷类似物不同类型抗病毒药物的优,不同类型抗病毒药物的优缺点,核苷类药物,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,持久应答,(,免疫控制,),持续应答,HBeAg,血清学转换,HBV DNA 300 copies/mL,HBV DNA 0.7,M,Eq/mL and ALT 1.25 x ULN at week 48,ETV,LAM,在核苷类药物治疗,48,周后，达到方案中应答反应,的,HBeAg-,阴性,患者,6,个月后的复发,*,率,96%,复发,95%,复发,e-,HBeAg-阳性与HBeAg-阴性患者停药后的复发率较常见核,聚乙二醇干扰素,alfa-2a,联合其他药物治疗慢乙肝的理论依据,提高病毒学反应,实现,HBeAg,血清学转换和,HBsAg,清除,有限疗程下获得持久免疫控制,改善疾病的长期进展,Reduce the,duration,of therapy,缩短疗程的治疗,Combination or,sequential,therapy,联合或续贯治疗,Switch therapy,转换,治疗,聚乙二醇干扰素alfa-2a联合其他药物治疗慢乙肝的理论依据,随机对照研究,来自,15,个研究中心（欧洲和亚洲）的,184,例代偿期慢乙肝患者入组，患者经,ETV,（,0.5 mg/,天）治疗,48,周,或,ETV,治疗,24,周,之后,联合,Peg-IFN alfa-2a,治疗,24,周,48,周评估应答反应,(,HBeAg,消失合并,HBV DNA 200 IU/mL,),有,应答患者再经,24,周的强化联合治疗至结束，并随访至,96,周。,ARES,研究：,Peg-IFN,联合,ETV,治疗,Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012,随访,24,周,有应答患者的,强化联合治疗,随访,24,周,有应答患者的,强化联合治疗,Peg-IFN alfa-2a,ETV,ETV,ETV,ETV,Arm A(n=88),Arm B(n=96),24,0,72,96,Time (,weeks,),48,随机对照研究ARES研究：Peg-IFN联合ETV治疗Son,与,ETV,单药组相比，,Peg-IFN,alfa-2a,联合,ETV,治疗组在,48,周时,HBeAg,与,HBsAg,的显著下降,ARES,研究,:,治疗,48,周时,Peg-IFN,alfa-2a,联合,ETV,治疗的,HBsAg,和,HBeAg,的下降幅度,p=0.07,p=0.01,p0.001,Sonneveld MJ, et al. AASLD 2012,Peg-IFN alfa-2a + ETV,ETV,0,0.5,1,1.5,2,2.5,与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2a联合ETV,Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:96,104,QD = once daily,4,LAM 100 mg QD,Peg-IFN 1.0 g/kg/week,Placebo,0,28,52,Peg-IFN 1.0 g/kg/week,Follow-up,Follow-up,Arm A,Arm B,Time (,weeks,),未经治疗,HBeAg,阳性,CHB,患者,(n=63),随机,安慰剂对照研究,观察,Peg-IFN,与,LAM,续贯治疗,24,周，随访,24,周的疗效,主要研究终点,: HBeAg,消失, HBe,抗体阳性以及,HBV-DNA,低于检测下限,核苷类,药物治疗的,基线低水平的,HBV DNA,对联合免疫调节剂治疗效果的影响,Sarin SK, et al. Am J Gastroen,52,周时，与,Peg-IFN,单药组相比，,LAM,与,Peg-IFN,续贯治疗使更多的患者获得病毒学反应,两,组的联合应答（主要研究终点）率无统计学差异,第,28,周和第,52,周的,HBeAg,清除与,HBV,DNA,水平,Sarin SK, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:96,104,Week 28,Week 52,p=0.298,p=0.43,p=0.028,p=0.05,Peg-IFN,LAM + Peg-IFN,52周时，与Peg-IFN单药组相比，LAM与Peg-IFN,随机、多中心、开放性研究,目的：评估,恩替卡韦治疗实现持续,HBV DNA,抑制的,患者,，换用,Peg-IFN alfa-2a,是否,能实现,HBeAg,血清学转换,或,HBsAg,清除,主要终点,:,治疗末（,48,周）,HBeAg,血清学转换,次要终点,: 48,周,HBsAg,清除,OSST,研究：长期,恩替卡韦治疗的,HBeAg,阳性患者换,用,Peg-IFN alfa-2a,实现,HBeAg,血清学转换,/HBsAg,清除,PEIU,= validated with in-house reference standards obtained from Paul Ehrlich,Institute,Ning Q, et al. AASLD 2012,用,Peg-IFN-2a 180 g/,周，,48,周,(n=100),ETV 0.5 mg,QD,，,48,周,(n=100,),ETV 0.5 mg QD for 936 months (n=200),HBV DNA 1000 copies/mL,HBeAg 100 PEIU/mL,Arm A,Arm B,Follow-up,8,0,Time (,weeks,),48,ETV 0.5 mg,QD,8,周,随机、多中心、开放性研究OSST研究：长期恩替卡韦治疗的HB,治疗,48,周，与,ETV,单药组相比，,Peg-IFN alfa-2a,续贯治疗的病毒学与血清学反应率更高,治疗,48,周，,Peg-IFN,-2,a,应答率,:,ITT,人群,*Fisher,Exact test, other,p values,are using Chi-Squared,Test,Updated,data from time of abstract,submission,ITT = intention-to-treat,80,100,0,40,HBeAg,血清学转换,HBsAg,血清学转换,15.5,HBV DNA,1000 copies/mL,HBsAg,转阴,6.0,9.3,0,4.1,0,ETV (n=100),Peg-IFN alfa-2a,(n=97),p=0.0314,p0.0001,p=0.0014,*,p=0.0569,*,60,90.0,63.9,62/97,90/100,15/97,6/100,9/97,4/97,48,周应答率,(%),20,Ning Q, et al. AASLD 2012,治疗48周，与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2,Peg-IFN,-2a,治疗组治疗过程中,HBsAg,和,HBeAg,的降幅,明显高于,ETV,治疗组,*48,周时,p,值,0.1,0.1,0.3,0,0.2,0.2,p=0.0014,*,0,8,12,24,36,48,周,HBsAg,定量水平均值,(,log10 IU/mL,1.0,2.5,3.5,Peg-IFN alfa-2a HBsAg,下降,Peg-IFN alfa-2a HBeAg,下降,ETV HBsAg,下降,ETV HBeAg,下降,1.5,3.0,0.5,2.0,0,p=0.0107,*,HB,e,Ag,定量水平均值,(,log10 IU/mL),患者例数,Peg-IFN alfa,-,2a939394918885,ETV959797979492,Ning Q, et al. AASLD 2012,Peg-IFN-2a治疗组治疗过程中HBsAg和HBeAg,基线时,HBsAg,1,500,IU/mL,是,Peg-IFN-2a,治疗,48,周时,HBeAg,血清学转换和,HBsAg,清除 的强预测因素,60,50,40,30,2,0,1,0,0,HBeAg,血清学转换,HBsAg,清除,*,HBeAg,转阴,HBeAg-,阳性,HBeAg,转阴,HBeAg-,阳性,基线,HBeAg,状态,*,两例,HBsAg,消失的患者因基线,数据缺失而被排除在这一,分析中,患者在,48,周的数据,可用,预测,48,周时,HBsAg,消失应用,ROC,分析最,优,cut-off,值确定为,HBsAg1500 IU/mL,Response rates at week 48 (%),基线,HBsAg,水平,1500 IU/mL,1500 IU/mL,6/16,2/29,2/12,3/23,4/16,2/12,1/23,p=0.0167,p=NS,p=0.0122,p=NS,Ning Q, et al. AASLD 2012,基线时HBsAg 1,500 IU/mL 是Peg-IFN,1,年的随访发现,由,ETV,转换为,Peg-IFN alfa-2a,治疗的患者有着持续的病毒学与血清学反应,治疗结束时获得,HBsAg,清除的患者，在随访,1,年以后，有,85.7%,的患者仍维持应答,OSST,随访,1,年的研究结果,:,疗效与持久应答分析,11/62,44/62,18/62,33/62,24/62,42/62,45/62,25/51,32/60,Han M, et al. AASLD 2013,HBV DNA 1000 copies/mL,HBeAg,转阴,HBeAg,血清学转换,7/11,33/44,27/45,持久应答,(,治疗后,1,年,),1年的随访发现, 由ETV转换为Peg-IFN alfa-2,在研的有很多关于续贯或联合治疗的临床试验,: ARES,及,OSST,研究,分析了,Peg-IFN alfa-2a,治疗的效果,换用,Peg-IFN-2a,显著增加,HBeAg,血清学转换率与,HBsAg,清除率,与,ETV,治疗组相比，转换为,Peg-IFN alfa-2a,治疗组有更高的病毒学和血清学应答,(,主要研究终点,),治疗后,1,年仍维持应答,乙肝治疗的长远目标在于获得临床治愈,;,停药后的持久应答十分关键,国际,指南推荐,，聚,乙二醇,干扰素为目前唯一可以实现有限疗程在停药后获得持久应答的药物。,结论,:,有限疗程,vs,长期治疗,在研的有很多关于续贯或联合治疗的临床试验: ARES及OSS,