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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,题 纲,一、药物性肝损伤的现状,二、药物性肝损伤的诊断,三、药物性肝损伤的治疗,1题 纲一、药物性肝损伤的现状,药物性肝损伤的现状,药物性肝损伤的现状,2,1,药物性肝损伤的定义,DILI,是指应用治疗剂量的药物时,肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病,通常在药物应用后,5,90 d,内发生的一种常见肝脏疾病。,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,1药物性肝损伤的定义DILI是指应用治疗剂量的药物时,肝脏受,1,药物性肝损伤的发病现状,药物性肝损伤占所有药物不良反应的,10-15%,。,药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题,.,在已上市应用的化学性或生物性药物中,有,1100,种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765,1药物性肝损伤的发病现状 药物性肝损伤占所有药物不良反应的1,1,常见引起药物性肝损伤的药物种类,药物种类,所有病例,(12 527,例,),病例数,构成比,(%),排序,抗结核药,5484,43.78,1,中药,2026,16.17,2,抗微生物用药,1579,12.60,3,甲亢用药,702,5.60,4,抗肿瘤药,640,5.11,5,解热镇痛药,576,4.60,6,激素,210,1.68,7,免疫抑制剂,162,1.29,8,抗精神病药,159,1.27,9,降糖药,153,1.22,10,降脂药,119,0.95,11,消化用药,89,0.71,12,抗癫痫药,71,0.57,13,镇静催眠药,40,0.32,14,降压,21,0.17,15,其他,496,3.96,尤红等,,2003-2007,年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析,肝脏,. 2008,,,13,(,6,):,463-466,1常见引起药物性肝损伤的药物种类药物种类所有病例(12 52,1,引起药物性肝损伤的常见药物,抗生素类:如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉,素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新,生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类,解热镇痛药物:阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水,杨酸类、消炎痛等。,免疫抑制剂:甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等,抗精神病药物:氯丙嗪、奋乃静。,抗抑郁药物:阿米替林。,抗癫痫药物:丙戊酸钠。,1引起药物性肝损伤的常见药物 抗生素类:如利福平、异烟肼、吡,1,引起药物性肝损伤的常见药物,镇静药:苯巴比妥等。,抗甲亢药物:他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。,抗肿瘤药物:丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。,降糖药物:优降糖、拜糖平等。,心血管用药:异搏定、安搏律定等。,中药:包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、,山慈姑等。,1引起药物性肝损伤的常见药物镇静药:苯巴比妥等。,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,一、药物性肝损伤的现状,电子生物反馈治疗:主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状,根据患者的病情,选用肝病治疗仪照射肝区,每日2次,7天为一个疗程。,对ALT升高达2-5倍的无症状者,建议每1-2周监测动态变化,如ALT继续升高或大于10倍,肯定为急性肝损伤,须立即停药观察;,(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,慢性药物性肝病(10%),如ALT大于正常值3倍,TBIL随之增高达正常上限2倍以上,而ALP正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情。,急性药物性肝损伤的定义,肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,(2)曾有报道但未在说明书中注明,巨细胞、EB或Herpes病毒感染,所有病例(12 527例),药物性肝损伤的药物治疗,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,DILI是指应用治疗剂量的药物时,肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病,通常在药物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。,尤红等,2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析,肝脏.,必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。,环孢素A:TBIL、TBA增高,血ALT可上升或正常。,药物性肝损伤的发病机制,偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。,1,易引起暴发性肝衰竭的药物,麻醉药,氟烷、安氟醚、异氟烷,抗菌药,磺胺类、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、非阿尿苷、曲伐沙星,抗惊厥药,苯妥英、丙戊酸、卡马西平,非类固醇抗炎药,/,止痛剂,对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸,其他,烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤1易引起暴发性肝衰竭的药物麻醉,1,抗风湿药引起的肝损伤,非甾体类抗炎药(,NSAIDS,),绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常,由于非甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年,3.123.4/100 000,人。,糖皮质激素(,GC,),糖皮质激素肝脏副作用发生率低,但应注意糖皮质激素引起的脂肪性肝炎。,1抗风湿药引起的肝损伤非甾体类抗炎药(NSAIDS),1,抗风湿药引起的肝损伤,慢作用抗风湿药(,SAARDs,),也称缓解病情药(,DMARDs,),包括慢作用抗风湿药、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。,几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但其发生率依药物的品种而有不同。,以甲氨喋呤,(MTX),和来氟米特,(LEF),的概率最高,其次是柳氮磺胺吡啶,(SASP),和含,SH,基药物例如布西拉明、,D-,青霉胺,植物药:,雷公藤,昆明山海棠,1抗风湿药引起的肝损伤慢作用抗风湿药(SAARDs),1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,非甾体类抗炎药:轻度血清转氨酶增高,但是有明显临床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易感性增高,更容易引起肝脏损害。,慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时,宜选用对乙酰氨基酚。,甲氨蝶呤(,MTX,):血清,ALT,、,AST,、,ALP,呈现短暂升高,,TBIL,升高少见。肝纤维化为,MTX,长期治疗类风湿关节炎罕见但最严重的不良反应之一。,环磷酰胺:,ALT,、,AST,升高,,TBIL,升高,出现黄疸。,柳氮磺吡啶:可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。,1常用抗风湿药引起肝损伤的特点非甾体类抗炎药:轻度血清转氨酶,1,常用抗风湿药引起肝损伤的特点,来氟米特:引起一过性,ALT,、,AST,升高。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。,环孢素,A,:,TBIL,、,TBA,增高,血,ALT,可上升或正常。,羟氯喹:肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者,或者与有肝毒性的药物合用时,应慎用。,雷公藤:可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型肝炎。,生物制剂:,TNF-a,拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加重,病毒负荷增加,故不适合用于乙型肝炎病毒感染的患者。,1常用抗风湿药引起肝损伤的特点来氟米特:引起一过性ALT、A,药物性肝损伤的诊断,药物性肝损伤的诊断,13,1,药物性肝损伤的发病机制,药物本身或其代谢产物通过,改变肝细胞膜的物理特性和,/,或化学特性;,抑制细胞膜,K+/Na+-ATP,酶活性,干扰肝细胞的功能;,在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤;,选择性破坏细胞成分,或与大分子物质共价结合,干扰细胞特殊代谢途径,诱导免疫变态反应,间接地引起肝损伤。,1药物性肝损伤的发病机制药物本身或其代谢产物通过,1,药物性肝损伤的临床表现,肝炎型:,临床表现酷似急性病毒性肝炎,常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高,(,正常,2,30,倍,),,,ALP,和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者,停药后短期能恢复,(,数周至数月,),,重者发生肝功能衰竭,出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,常发生死亡。,1药物性肝损伤的临床表现肝炎型:,1,药物性肝损伤的临床表现,胆汁淤积型,其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似,有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、,ALP,明显升高,(2,10,倍,),,结合胆红素明显升高,(34,500mol/L),,,GGT,及胆固醇升高。,过敏反应型,常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大,伴血清转氨酶、胆红素和,ALP,中度升高,药物接触史常较短,(4,周以内,),。,1药物性肝损伤的临床表现胆汁淤积型,1,有使用可疑药物史,且给药到发病多数在,1,周到,3,个月。,药物治疗停止后肝脏异常消失,常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过,50%,以上,则对诊断非常有意义。,偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物,非常危险。,多伴有,GGT,升高。,药物性肝损伤的特点,1有使用可疑药物史,且给药到发病多数在1周到3个月。药物性肝,1,药物性肝损伤的类型,急性药物性肝损伤,(90%),肝细胞性损伤,胆汁淤积性肝损伤,混合性肝损伤,慢性药物性肝病,(10%),慢性肝炎和肝硬化,慢性肝内胆汁淤积,肝血管病变,肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,1药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%),1,急性药物性肝损伤的定义,是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在,3,个月内。胆汁淤积型病程较长,可超过一年。,肝损伤的定义:,ALT,或结合胆红素升高至正常上限,2,倍以上;或,AST,、,ALP,和,TBIL,同时升高,且其中至少有一项升高到正常上限,2,倍以上。,1急性药物性肝损伤的定义是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏,1,肝细胞性损伤:,ALT,明显升高,常先于,TB,升高和显著大于,ALP,升高。临床诊断标准:,ALT,升高大于正常,2,倍,,ALP,正常;或,ALT/ALP,升高倍数比值,5,胆汁淤积性肝损伤:,ALP,升高先于,ALT,,或,ALP,升高比,ALT,更明显。临床诊断标准:,ALP,正常,2,倍,,ALT,正常;或,ALT/ALP2,。,混合性肝损伤:,ALT,和,ALP,同时升高,其中,ALT,须,2,倍,,ALT/ALP,在,2,5,之间。,急性肝损伤的分型及诊断标准,1肝细胞性损伤:急性肝损伤的分型及诊断标准,1,药物性肝损伤临床分析思路,是否完全排除肝损伤的其他病因?,追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞病毒、,EB,病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。,是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征?,时序特征是指:首剂用药至肝损发生一般在,5,90d,内;停药后恢复迅速;再次服药又出现指标异常,(,再用药反应阳性),1药物性肝损伤临床分析思路是否完全排除肝损伤的其他病因?,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。,心血管用药:异搏定、安搏律定等。,氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬,大多数于13个月内肝功能逐渐恢复,但若延误治疗,病死率可高达10左右。,柳氮磺吡啶:可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。,如ALT大于正常值3倍,TBIL随之增高达正常上限2倍以上,而ALP正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情。,如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上,则对诊断非常有意义。,缓解胆汁淤积、退黄:腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸,(2)除外6个主要因素,检查肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。,(1)除外以上所有因素,(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。,苯妥英、丙戊酸、卡马西平,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,药物本身或其代谢产物通过,对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸,停药后肝功能异常指标不能迅速恢复:肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%;,抗生素类:如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉,重症肝功能衰竭:建议人工肝、肝移植,1,药物性肝损伤临床分析思路,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?,某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和,(,或,),免疫过敏反应全身征象,在药品说明书中已注明或曾有报道,是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤1药物性肝损伤临床分析思路肝损,1,诊断标准,有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期:,初次用药一般,5,90d,内,有特异质者可,5d,,慢代谢药物可,90d,。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期,15d,,出现胆汁淤积肝损伤的潜伏期,30d,。,有停药后异常指标迅速恢复的临床过程:,肝细胞性,ALT,峰值在,8d,内下降,50%,(高度提示),或,30d,内下降,50%,(提示);胆汁淤积型,ALP,或,TB180d,内下降,50%,。,必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。,再次用药反应阳性:有再次用药后肝损伤复发史,肝酶升高至少大于正常值上限的,2,倍。,符合+,+,或前3项中有2项符合,加,上,第,项,,确诊,1诊断标准有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期:符合+,1,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期:即服药前已有肝损伤或停药后间期,15d,,胆汁淤积型和混合型,30d,(除外慢代谢药),停药后肝功能异常指标不能迅速恢复:肝细胞损伤型,ALT,峰值,30d,内下降,50%,;胆汁淤积型,ALP,或,TB,在,180d,内下降,50%,。,有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,排除标准,具备第项,且具备第、项中的任何,l,项,可以排除,1不符合药物性肝损伤的常见潜伏期:即服药前已有肝损伤或停药后,1,疑似病例,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态,用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,建议采用国际共识意见的,RUCAM,评分系统进行量化评估。,1疑似病例用药与肝损伤之间存在合理的时序关系,但同时存在可能,1,RUCAM,简化评分系统,项目,评分,1.,药物治疗与发生肝损伤的时间关系,(,1,)初次治疗,5,90d,;后续治疗,1,15d,+2,(,2,)初次治疗,5d,或,90d,;后续治疗,15d,+1,(,3,)停药时间,15d,+1,2.,撤药反应,(,1,)停药后,8d,内,ALT,从峰值下降,50%,+3,(,2,)停药后,30d,内,ALT,从峰值下降,50%,+2,(,3,)停药,30d,后,,ALT,从峰值下降,50%,0,(,4,)停药,30d,后,,ALT,峰值下降,50%,-2,1RUCAM简化评分系统项目评分1.药物治疗与发生肝损伤的时,1,RUCAM,简化评分系统,3.,危险因素,(,1,)饮酒或妊娠,+1,(,2,)无饮酒或妊娠,0,(,3,)年龄,55,岁,+1,(,4,)年龄,55,岁,0,4.,伴随用药,(,1,)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,-1,(,2,)已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合,-2,(,3,)有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等),-3,5.,除外其他非药物因素,1RUCAM简化评分系统3.危险因素(1)饮酒或妊娠+1(2,1,RUCAM,简化评分系统,6.,主要因素:甲、乙、丙型肝炎;胆道阻塞;酒精肝病,近期有血压急剧下降史。,其他因素:本身疾病并发症;巨细胞、,EB,或,Herpes,病毒感染,(,1,)除外以上所有因素,+2,(,2,)除外,6,个主要因素,+1,(,3,)可除外,4,5,个主要因素,0,(,3,)除外主要因素,4,个,-2,(,5,)高度可能为非药物因素,-3,7.,药物肝毒性的已知情况,评分,(,1,)在说明书中已注明,+2,(,2,)曾有报道但未在说明书中注明,+1,(,3,)无相关报告,0,1RUCAM简化评分系统6.主要因素:甲、乙、丙型肝炎;胆道,保肝降酶类:五味子类、 甘草甜素类,胆汁淤积型病程较长,可超过一年。,建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,病情较轻者,停药后短期能恢复(数周至数月),重者发生肝功能衰竭,出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,常发生死亡。,电子生物反馈治疗:主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状,根据患者的病情,选用肝病治疗仪照射肝区,每日2次,7天为一个疗程。,药物性肝损伤的发病机制,外源性N-乙酰半胱氨酸,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,肝血瘀阻证活血化瘀膈下逐瘀汤加减。,药物性肝损伤的发病现状,大多数于13个月内肝功能逐渐恢复,但若延误治疗,病死率可高达10左右。,异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注,追问既往病史及嗜酒史等。,解热镇痛药物:阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水,研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。,烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮,常见引起药物性肝损伤的药物种类,1,RUCAM,简化评分系统,8.,再用药反应,(,1,)阳性(再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限),+2,(,2,)可疑阳性(再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限,但同时合并使用其他药物),+1,(,3,)阴性(再用药后,ALT,升高,2,倍正常值上限,),-2,注:,8,,极有可能;,6,8,,很可能有关;,3,5,,可能有关;,1,2,,可能无关;,0,,无关,保肝降酶类:五味子类、 甘草甜素类1RUCAM简化评分系统8,1,急性药物性肝损伤临床监测,对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测,;,对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清学指标,;,对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时,推荐至少每月监测一次。,对,ALT,升高达,2-5,倍的无症状者,建议每,1-2,周监测动态变化,如,ALT,继续升高或大于,10,倍,肯定为急性肝损伤,须立即停药观察,;,如,ALT,大于正常值,3,倍,,TBIL,随之增高达正常上限,2,倍以上,而,ALP,正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情。,1急性药物性肝损伤临床监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监,1,发生药物性肝损伤的高危人群,饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者;,病毒性肝炎患者;,先前有特定药物发生不良反应病史的患者;,有基础疾病的患者,(,如艾滋病、糖尿病等,),;,有遗传因素的患者,研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。,溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。,1发生药物性肝损伤的高危人群饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他,1,药物性肝损伤的易患因素,因素,影响,举例,年龄,60,岁易患,病情重,儿童多见,异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类,性别,女性多见,男性多见,氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬,阿莫西林,/,克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤,剂量,血浓度与剂量有关,部分与剂量有关,增加肝脏纤维化,某些草药,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,甲氨喋呤、维生素,A,遗传,家族史,与,HLA,明显有关,线粒体缺陷、家族史,氟烷、苯妥英钠、磺胺类,阿莫西林,/,克拉维酸,丙戊酸,其他反应,交叉过敏反应,异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬,Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,1药物性肝损伤的易患因素因素影响举例年龄60岁易患,病情重,1,药物性肝损伤的易患因素,因素,影响,举例,酗酒,肝毒性阈值降低,发生率增加,预后差,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,肥胖,增加发生率,氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤,饥饿,增加发生率,对乙酰氨基酚,肝脏病,增加肝损伤,海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬,糖尿病,增加肝纤维化,甲氨喋呤,HIV/,艾滋病,过敏反应增加,磺胺药,肾功能减退,增加肝毒性、纤维化,四环素、甲氨喋呤,合并用药,异烟肼、磺胺,对乙酰氨基酚,肝移植,增加血管毒性,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,Michael F.Sorrell,主编,Schiffs Diseases of the Liver,第九版,2003,1药物性肝损伤的易患因素因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低,发生,1,预后,如及时诊断,及时停药,预后多数良好。大多数于,1,3,个月内肝功能逐渐恢复,但若延误治疗,病死率可高达,10,左右。,慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害,若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后,其预后一般不良。,1预后如及时诊断,及时停药,预后多数良好。大多数于13个月,(1)初次治疗590d;,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.,对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;,应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物:如用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。,但不可故意重新给予可疑损伤药物,非常危险。,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。,尤红等,2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析,肝脏.,烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,2008,13(6):463-466,巨细胞、EB或Herpes病毒感染,(1)阳性(再用药后ALT升高2倍正常值上限),追问既往病史及嗜酒史等。,肝毒性阈值降低,发生率增加,预后差,2008,13(6):463-466,外源性N-乙酰半胱氨酸,环磷酰胺:ALT、AST升高,TBIL升高,出现黄疸。,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,非甾体类抗炎药:轻度血清转氨酶增高,但是有明显临床症状的肝损害非常少见。,药物性肝损伤的治疗,(1)初次治疗590d;药物性肝损伤的治疗,35,1,药物性肝损伤的治疗,停用和防止再使用引起肝损伤的药物,也避免使用同类结构或作用的药物。,误服大量肝毒性药的处理,宜早期洗胃、导泻、使用吸附剂以清除胃内残留,采用血透、利尿以促进排泄和清除。,加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能,应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物:如用,N-,乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。,重症肝功能衰竭:建议人工肝、肝移植,1药物性肝损伤的治疗停用和防止再使用引起肝损伤的药物,也避免,1,引起药物性肝损伤的停药指征,肝酶上升(,AST,或,ALT,高于,3,倍,ULN,或,ALP,高于,1.5,倍,ULN,),同时伴,TBIL,升高(高于,3,倍,ULN,),该药物需停用。,伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后,有时也是致死性的。,若,ALT,任一时刻高于,8,倍,ULN,,,ALT,高于,5,倍,ULN,持续,2,周;,ALT,高于,3,倍,ULN,同时血清,TBIL,高于,2,倍,ULN,,或其他预示严重肝损伤的症状,需停用该药。,除非出现如黄疸或血清,TBII,高于,3,倍,ULN,或,PT-INR,延长,胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。,1引起药物性肝损伤的停药指征肝酶上升(AST或ALT高于3倍,1,药物性肝损伤的药物治疗,保肝降酶类:五味子类、 甘草甜素类,缓解胆汁淤积、退黄:腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸,保肝解毒药:还原性谷胱甘肽、,N-,乙酰半胱氨酸,细胞膜、细胞器膜修复剂:易善复,促进肝细胞生长:促肝细胞生长素,1药物性肝损伤的药物治疗保肝降酶类:五味子类、 甘草甜素类,1,药物性肝损伤的解毒剂,葡萄糖醛酸内酯:许多毒物和药物与之结合为无,毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。,还原型谷胱甘肽:是体内代谢清除亲电子物质、,自由基的关键物质,补充外援,防止,细胞膜脂质过氧化。,外源性,N-,乙酰半胱氨酸,异烟肼引起的肝损害用大量,VB6,静脉滴注,其他针对疾病或特殊药物的解毒剂:如青酶胺等,1药物性肝损伤的解毒剂葡萄糖醛酸内酯:许多毒物和药物与之结合,1,药物性肝损伤中医治疗,肝郁脾虚证,疏肝健脾,柴芍六君汤加减,肝郁气滞证,疏肝理气,柴胡疏肝散加减。,肝胆湿热证,清热利湿,茵陈蒿汤加减。,肝阴亏虚证,养阴柔肝,一贯煎加减。,肝血瘀阻证,活血化瘀,膈下逐瘀汤加减。,1药物性肝损伤中医治疗肝郁脾虚证疏肝健脾柴芍六君汤加,1,中医特色疗法,针灸疗法:主穴选期门、阳陵泉、足三里等。,解毒化痞膏外敷:主要用于肝区疼痛不适者。,中药封包治疗:主要用于肝区疼痛不适患者。,敷脐疗法:主要用于腹胀、胃脘胀闷者,电子生物反馈治疗:主要针对肝气郁滞及肝血瘀阻患者胁痛症状,根据患者的病情,选用肝病治疗仪照射肝区,每日,2,次,,7,天为一个疗程。,1中医特色疗法针灸疗法:主穴选期门、阳陵泉、足三里等。,谢谢!,谢谢!,1,药物性肝损伤的定义,DILI,是指应用治疗剂量的药物时,肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病,通常在药物应用后,5,90 d,内发生的一种常见肝脏疾病。,可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。,1药物性肝损伤的定义DILI是指应用治疗剂量的药物时,肝脏受,1,常见引起药物性肝损伤的药物种类,药物种类,所有病例,(12 527,例,),病例数,构成比,(%),排序,抗结核药,5484,43.78,1,中药,2026,16.17,2,抗微生物用药,1579,12.60,3,甲亢用药,702,5.60,4,抗肿瘤药,640,5.11,5,解热镇痛药,576,4.60,6,激素,210,1.68,7,免疫抑制剂,162,1.29,8,抗精神病药,159,1.27,9,降糖药,153,1.22,10,降脂药,119,0.95,11,消化用药,89,0.71,12,抗癫痫药,71,0.57,13,镇静催眠药,40,0.32,14,降压,21,0.17,15,其他,496,3.96,尤红等,,2003-2007,年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析,肝脏,. 2008,,,13,(,6,):,463-466,1常见引起药物性肝损伤的药物种类药物种类所有病例(12 52,(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性;,所有病例(12 527例),伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后,有时也是致死性的。,重症肝功能衰竭:建议人工肝、肝移植,其他针对疾病或特殊药物的解毒剂:如青酶胺等,(2)曾有报道但未在说明书中注明,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。,药物性肝损伤的发病机制,(1)阳性(再用药后ALT升高2倍正常值上限),烟酸、拉贝洛尔 、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮,饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者;,常见引起药物性肝损伤的药物种类,0,无关,慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害,若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后,其预后一般不良。,但不可故意重新给予可疑损伤药物,非常危险。,追问既往病史及嗜酒史等。,降糖药物:优降糖、拜糖平等。,二、药物性肝损伤的诊断,1,药物性肝损伤临床分析思路,肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?,某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和,(,或,),免疫过敏反应全身征象,在药品说明书中已注明或曾有报道,是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。,(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合1药物性肝损伤临床分,1,RUCAM,简化评分系统,3.,危险因素,(,1,)饮酒或妊娠,+1,(,2,)无饮酒或妊娠,0,(,3,)年龄,55,岁,+1,(,4,)年龄,55,岁,0,4.,伴随用药,(,1,)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,-1,(,2,)已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合,-2,(,3,)有伴随用药导致肝损伤的证据(如再用药反应等),-3,5.,除外其他非药物因素,1RUCAM简化评分系统3.危险因素(1)饮酒或妊娠+1(2,1,急性药物性肝损伤临床监测,对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测,;,对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清学指标,;,对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时,推荐至少每月监测一次。,对,ALT,升高达,2-5,倍的无症状者,建议每,1-2,周监测动态变化,如,ALT,继续升高或大于,10,倍,肯定为急性肝损伤,须立即停药观察,;,如,ALT,大于正常值,3,倍,,TBIL,随之增高达正常上限,2,倍以上,而,ALP,正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情。,1急性药物性肝损伤临床监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监,1,预后,如及时诊断,及时停药,预后多数良好。大多数于,1,3,个月内肝功能逐渐恢复,但若延误治疗,病死率可高达,10,左右。,慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害,若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后,其预后一般不良。,1预后如及时诊断,及时停药,预后多数良好。大多数于13个月,药物性肝损伤的治疗,药物性肝损伤的治疗,49,素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新,应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物:如用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。,但不可故意重新给予可疑损伤药物,非常危险。,几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但其发生率依药物的品种而有不同。,68,很可能有关;,ALP升高先于ALT,或ALP升高比ALT更明显。,药物本身或其代谢产物通过,如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上,则对诊断非常有意义。,药物性肝损伤的发病机制,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,尤红等,2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析,肝脏.,抗肿瘤药物:丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。,(2)停药后30d内ALT从峰值下降50%,(1)伴随用药肝毒性不明,但发病时间符合,(5)高度可能为非药物因素,2008,13(6):463-466,杨酸类、消炎痛等。,病情较轻者,停药后短期能恢复(数周至数月),重者发生肝功能衰竭,出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,常发生死亡。,5倍ULN),同时伴TBIL升高(高于3倍ULN),该药物需停用。,肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,外源性N-乙酰半胱氨酸,1,引起药物性肝损伤的停药指征,肝酶上升(,AST,或,ALT,高于,3,倍,ULN,或,ALP,高于,1.5,倍,ULN,),同时伴,TBIL,升高(高于,3,倍,ULN,),该药物需停用。,伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后,有时也是致死性的。,若,ALT,任一时刻高于,8,倍,ULN,,,ALT,高于,5,倍,ULN,持续,2,周;,ALT,高于,3,倍,ULN,同时血清,TBIL,高于,2,倍,ULN,,或其他预示严重肝损伤的症状,需停用该药。,除非出现如黄疸或血清,TBII,高于,3,倍,ULN,或,PT-INR,延长,胆汁淤积型药物性肝损伤可在观察下继续用药。,素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新1引起药物性肝损伤的停药,
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