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Arthritis Rheum, 2000, 43: 522530.,Nolla JM, et al. J Rheumatol, 2006,33:14721475,周惠琼等,中国骨质疏松杂志,,2007,,,13,:,419423,RA骨质疏松发病率国外:老年女性RA(6070岁)腰椎和股,RA,患者骨折风险升高,骨盆,椎体,肋骨,肱骨,胫腓骨,股骨颈,/,髋部,桡尺骨,临床骨折,0,3,2,1,与对照组相比,RA,患者的骨折相对风险(,95%Cl,),(N=30,262),van Staa TP, et al, (2006). Arthritis Rheum 54:31043112,RA患者骨折风险升高骨盆椎体肋骨肱骨胫腓骨股骨颈/髋部桡尺骨,RA,存在两种形式,OP,一种为局部的,以手及前臂的,BMD,表示,另一为全身性,以腰椎及股骨颈,BMD,代表,两种,OP,在,RA,常同时存在,RA,手及前臂的,BMD,与腰椎、股骨颈及全身,BMD,有很好相关性,说明,RA,局部及全身,OP,的产生可能存在相同的发病机制,Deodhar AA , Br J Rheumatol , 1996,,,35(4) :309322,周惠琼等,中国骨质疏松杂志,,2007,,,13,:,419423,RA 存在两种形式OP一种为局部的,以手及前臂的BMD表示,,RA,发生,OP,机制,存在导致原发性,OP,危险因素:高龄、药物引起的女性过早停经、营养不良导致的体重过轻等,因疾病导致的活动减少,炎症诱导的骨丢失,(OPG/RANKL/RANK,系统,),长期使用糖皮质激素等,RA发生OP机制存在导致原发性OP危险因素:高龄、药物引起的,RA,与,OPG/RANKL/RANK,系统,RA,患者大量表达,TNF-,、,IL-1,、,IL-6,和IL,-,17,等炎性因子,均可促进,RANKL的表达或抑制OPG表达,RA,滑膜中的成纤维细胞可表达,RANKL mRNA,并生成,RANKL,蛋白,RA,滑膜组织中的,T,淋巴细胞也分泌,RANKL,Kotake S , et al . Arthritis Rheum,2001, 44 :1003-1012.,Haynes DR , et al . Rheumatology(Oxford), 2001 ,40 :623-630.,RA与OPG/RANKL/RANK系统RA患者大量表达TNF,RA,炎症诱导骨丢失:,OPG/RANKL/RANK,系统,RANKL,TNF-,M-CSF,IL-1,IL-6,IL-17,OPG,TNF-,M-CSF,IL-1,IL-6,IL-17,OP,成纤维细胞,T,淋巴细胞,RA炎症诱导骨丢失:OPG/RANKL/RANK系统RANK,破骨细胞,在,RA,炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞,破骨细胞在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细,破骨细胞与骨吸收,破骨细胞在吞噬骨头,在骨小梁上形成吸收陷窝,破骨细胞,骨,陷窝,破骨细胞与骨吸收破骨细胞在吞噬骨头,在骨小梁上形成吸收陷窝破,SLE,与骨质疏松,5,及10年生存率94%及80%90%以上,,,预期达到绝经期的患者增多,,,OP,已成为影响SLE生活质量的挑战性问题之一,骨量减少占,25%46%,绝期前女性,SLE OP,发生率高达,22.6%,Sinigaglia L,et al,. J Rheumatol, 1999, 26: 12801284.,Redlich K, et al. Ann Rheum Dis ,2000 ,59 :308310.,SLE与骨质疏松5及10年生存率94%及80%90%以上,,SLE,骨丢失,多因素作用,合并抗磷脂综合征,炎症诱导骨丢失,(OPG/RANKL/RANK,系统,),性激素水平低下,治疗,SLE,药物的影响:,GC,、,CTX,、,CsA,、,HCQ,、肝素、抗癫痫药物等,SLE骨丢失多因素作用合并抗磷脂综合征,抗磷脂综合征与骨质疏松,APS,和抗心磷脂抗体,-IgG,型阳性与,OP,发生有一定的关联,可能机理:,1),微血栓形成而造成骨微循环障碍,2),血管炎和微血管痉挛,都可以导致骨微循环障碍,3),抗凝剂的长期使用,Sangle S, et al. Ann Rheum Dis, 2004 ,63 :12411243.,抗磷脂综合征与骨质疏松APS和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与O,SLE,炎症诱导骨丢失机制:,OPG/RANKL/RANK,系统,活动期,SLE,血清,TNF-,水平较非活动期及正常对照组高,而炎症因子如,IL-6,、,IL-1,水平也是增高的,RANKL,TNF-,IL-1,IL-6,OPG,TNF-,IL-1,IL-6,OP,SLE炎症诱导骨丢失机制:OPG/RANKL/RANK系统活,性激素与骨质疏松,在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用,雌激素、雄激素:抑制骨吸收,促进骨形成,女性,SLE,雄激素水平低:睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮水平,男性,SLE,中,可发生功能性低雄激素血症,性激素与骨质疏松在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用,SLE,治疗药物与骨质疏松,糖皮质激素,环磷酰胺,环孢素,羟氯喹,肝素,抗癫痫药物,SLE治疗药物与骨质疏松糖皮质激素,环磷酰胺与骨质疏松,CTX,可促进骨钙释放,抑制骨钙沉积,作用机制:,1,)破坏成骨细胞,DNA,,导致核酸合成受阻,2,)影响机体蛋白质合成,3,)影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄,4,)导致性腺萎缩,环磷酰胺与骨质疏松CTX可促进骨钙释放,抑制骨钙沉积,环孢素与骨质疏松,长期服用,CsA,的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折,发生机理:抑制由,PTH,,,1,、,25OH,2,D3,和,PGE2,所激发的骨重吸收的活性,从而加速骨重吸收和骨重建来加快骨代谢,Compston JE. Liver Transpl, 2003 ,9 :321330,.,环孢素与骨质疏松长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢失而容易,羟氯喹与骨质疏松,68%,的服用,HCQ,患者都一定程度上显示出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护作用,使用,HCQ,和脊柱骨质疏松低发生率有一定关系,Mok CC , et al. Lupus , 2005 ,14 :106112,羟氯喹与骨质疏松68%的服用HCQ患者都一定程度上显示出了其,肝素与骨质疏松,1965,年,Griffith,等首次报道每日用肝素,1500,和,3000U,共,6,个月,有病理性椎体或肋骨骨折发生,体外实验证实大剂量,LMWH,可使啮齿动物的松质骨骨量减少,机理:尚不十分清楚,体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少,,ALP,活性下降,而对破骨细胞的活性无影响,Bhandari M,,,et al. Thromb Haemost,,,1998,,,80(3): 413-417.,肝素与骨质疏松1965年Griffith等首次报道每日用肝素,抗癫痫药与骨质疏松,苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平等,作用于肝脏细胞色素,P450,酶系统,加速,25(OH)VitD,的代谢,使之水平下降,抗癫痫药与骨质疏松苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平等,AS,与骨质疏松,慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变,早期、轻度,AS,中也会出现,BMD,下降或,OP,21%AS,可发生与,OP,相关椎体压缩性骨折,是对照人群的,5,倍以上,椎骨,DXA,不一定适用于监测较晚期,AS,骨量减少,Sarikaya S,et al,. J Clin Rheumatol, 2007, 13: 2024.,El Maghraoui A. Joint Bone Spine, 2004, 71: 291295.,AS与骨质疏松慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变Sarik,AS,导致骨质疏松机理,遗传因素:,物理因素:如运动受限等,药物因素:,局部炎症诱导骨丢失:如大量表达,TNF-,等,Sarikaya S,et al,. J Clin Rheumatol, 2007, 13: 2024.,El Maghraoui A. Joint Bone Spine, 2004, 71: 291295.,AS导致骨质疏松机理遗传因素:Sarikaya S, et,AS,炎症诱导骨丢失机制:,OPG/RANKL/RANK,系统,TNF-,RANKL,TNF-,OPG,TNF-,OP,AS炎症诱导骨丢失机制:OPG/RANKL/RANK系统TN,继发性骨质疏松最常见原因,由糖皮质激素引起,有过脆性骨折即可诊断为,GIOP,符合骨质疏松症诊断标准,GIOP,的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,. 2006,年,5,月,.,T,值:,骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差,正常,-1,和以上,骨量减少,-1,-2.5,骨质疏松, -2.5,严重骨质疏松, -2.5,和至少一处骨折,继发性骨质疏松最常见原因GIOP的诊断标准中华医学会骨质疏松,GIOP,扫描电镜,(,大鼠股骨远端松质骨,),骨小梁较粗、表面光滑,立体网状结构完整,骨小梁:部分出现虫蚀样改变,骨小梁:立体网状结构破坏,骨小梁表面出现骨折,对照组,4,周,甲泼尼龙,3.5mg/Kg/d,9,周,甲泼尼龙,3.5mg/Kg/d,GIOP扫描电镜(大鼠股骨远端松质骨)骨小梁较粗、表面光滑,,糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示:糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失,,最初数月骨量流失迅速,,,1,年后流失率达到,5-15%,10mg/,天,20mg/,天,腰椎,BMD,流失,(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(,月,),糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP, et a,GIOP,糖皮质激素对骨骼的影响是快速的,骨丢失率在第,612,月最明显,影响呈时间和剂量依赖性,时间:对,GIOP,来说,激素使用,3,个月为短期,,36,个月为中期,,6,个月为长期,剂量:对,GIOP,来说,泼尼松剂量,2.5mg/d,为小剂量,,2.57.5mg/d,为中剂量,,7.5mg/d,为大剂量,,即无骨骼安全剂量,VALUE IN HEALTH 2005;8 (1):24-31,GIOP糖皮质激素对骨骼的影响是快速的,骨丢失率在第612,糖皮质激素治疗后骨折发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787,.,糖皮质激素治疗前和治疗,1,年中椎骨骨折的发生率,糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于,0.2%,,应用,7.5mg/d,剂量后,6,个月时升高达,6,倍以上,,2.5-7.5mg/d,组也明显升高,糖皮质激素治疗后骨折发生率van Staa TP, et a,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,糖皮质激素治疗后骨折发生率,月,非椎骨骨折发生率,(%),1,年前,糖皮质激素治疗前和治疗,1,年中非椎骨骨折的发生率,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,7.5mg/,天,2.5-7.5mg/,天,0-3,3-6,6-9,9-12,2.5mg/,天,van Staa TP, et al. Osteoporos,英国全科医师研究数据库(,GPRD,)选取,244235,名口服糖皮质激素人群和,244235,名对照组人群,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9,.,口服糖皮质激素剂量低于,5mg/d,时,骨折相对发生率高,20,左右,当日剂量达,20mg/d,时,则比对照组高出约,60,骨折危险与糖皮质激素日剂量关系,非椎体骨折校正相对发生率,日平均使用剂量(,mg,),2.8,2.7,2.6,2.5,2.4,2.3,2.2,2.1,2.0,1.9,1.8,1.7,1.6,1.5,1.4,1.3,1.2,1.1,0,5,10,15,20,25,英国全科医师研究数据库(GPRD)选取244235名口服糖皮,GIOP,与骨折,骨质疏松,骨量减少,正常,峰值骨量,-2.5,-2,1,0,T-Score,与绝经后骨质疏松相比,,GIOP,发生骨折的骨密度阈值明显升高,即,T-Score,在,-1-2.5,之间,而不是,-2.5,-,GIOP与骨折骨质疏松骨量减少正常峰值骨量-2.5-21,GIOP,的发生机制,GIOP的发生机制,GIOP,的骨骼内机制: 抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质,激素,成骨,细胞,增殖,分化,凋亡,基质形成,骨钙素,BMP-2,Cbfa1,Bcl-2,Bax,胶原,I,-1,整合素, 胶原酶,3,BMP-2,:骨形态形成蛋白,-2,Cbfa1,: 核心结合因子,Bcl-2,:,B,细胞白血病,/,淋巴瘤,-2,凋亡调节因子,Bax,:,Bcl-2,相关,X,蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用,影响骨骼的形成,骨形成,骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制: 抑制,GIOP,的骨骼内机制: 促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19,.,糖皮质,激素,破骨,细胞,细胞聚集,分化, 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成,骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制: 促进破骨,GIOP,的骨骼内机制: 对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF,: 胰岛素样生长因子;,IGFBP,:,IGF,结合蛋白;,IGFBP-rPs,:,IGFBP,相关蛋白;,HGF,: 肝细胞生长因子,RANKL,: 细胞核因子,B,受体活化因子配基;,CSF-1,: 集落刺激因子,-1,;,OPG,: 护骨素,PGE,2,: 前列腺素,E,2,;,PGHS-2,: 前列腺素合成酶,-2,生长因子,细胞因子,前列腺素类,IGF-1,IGF-II,受体,IGFBPs-3,4,5,IGFBP-rPs,HGF,骨粘连蛋白,(osteonecti),PGE,2,RANKL,CSF-1, OPG,PGHS-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力,从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质,激素,骨形成,骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制: 对骨骼局,GIOP,的骨骼外机制: 对体内钙代谢的影响,肠钙吸收,尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢(,iPTH,),骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19,.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高,导致骨量丢失,糖皮质,激素,GIOP的骨骼外机制: 对体内钙代谢,GIOP,的骨骼外机制: 对体内激素的影响,Alesci,S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,性激素是骨代谢的重要调节因素,性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,促黄体生成素(,LH,),促肾上腺皮质激素(,ACTH,),雌二醇,睾酮,雄烯二酮,睾酮,雌,酮,糖皮质,激素,GIOP的骨骼外机制: 对体内激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞:分化, 、,增殖, 、,凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收,尿钙排泄,PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞:聚集,、分化,骨形成,骨吸收,糖皮质,激素,骨,内,主,要,途,径,骨,外,主,要,途,径,骨量丢失,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞:分化 、增殖,原发性骨质疏松机制,原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、,D,激素、降钙素、细胞因子、,PTH,及氧化应激有关,以骨吸收增加为主,因此,抗骨吸收是治疗的重点。,原发性骨质疏松机制原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激,骨质疏松的诊断,WHO,诊断标准:与健康青壮年女性骨密度平均值相比,女性骨密度达到平均值,-2.5SD,以下时,可视为骨质疏松症;在平均值,-2.5SD,-1.0SD,之间为骨量减少。,骨质疏松的诊断WHO诊断标准:与健康青壮年女性骨密度平均值,中国骨质疏松的诊断标准:,-1.0-2.0SD,骨量减少;,-2.0SD,以上 骨质疏松,-2.0SD,以上,伴一处或多处骨折为严重骨质疏松,-3.0SD,以上,无骨折,严重骨质疏松,中国骨质疏松的诊断标准:,若无骨密度仪,可用,X,线片初步诊断骨质疏松。,若无骨密度仪,可用X线片初步诊断骨质疏松。,骨质疏松的治疗,中医治疗,中医认为本病多由先天禀赋不足,后天调养失宜,久病失治,老年衰变,用药失当所致。,骨质疏松的治疗中医治疗,1.,肾阴虚证:起病缓慢,腰背疼痛或驼背,或足跟痛,日轻夜重,或有骨折,下肢酸软无力,头发稀疏,耳鸣,头晕,齿摇发落等,舌红,少苔,脉细数。,治法:滋阴补肾壮骨,方药:六味地黄丸加减,1.肾阴虚证:起病缓慢,腰背疼痛或驼背,或足跟痛,日轻夜重,,熟地黄,15g,,山药,15g,,山萸肉,15g,,牡丹皮,15g,,茯苓,20g,,龟甲,15g,,鹿茸,10g,,黄精,15g.,熟地黄15g,山药15g,山萸肉15g,牡丹皮15g,茯苓2,2.,阴虚火旺证:腰背疼痛或驼背,或足跟痛,或骨折。急躁易怒,五心烦热,心烦少寐,腰膝酸软,潮热盗汗。舌红绛,少苔,脉细数。,治法:滋阴清热,补肾壮骨,方药:知柏地黄丸加减,2.阴虚火旺证:腰背疼痛或驼背,或足跟痛,或骨折。急躁易怒,,知母,20g,,黄柏,10g,,山药,15g,,山萸肉,15g,,牡丹皮,15g,,泽泻,15g,,茯苓,20g,,熟地,15g,,龟甲,15g,,鹿茸,10g.,知母20g,黄柏10g,山药15g,山萸肉15g,牡丹皮15,3.,肝肾两虚证:腰背部疼痛,驼背,骨折,骨痛,肢体麻木,头晕目眩,耳鸣,视物不清,舌红,脉弦细。,治法:滋阴补肾,强筋壮骨,方药:壮骨丸加减,3.肝肾两虚证:腰背部疼痛,驼背,骨折,骨痛,肢体麻木,头晕,熟地,15g,,狗脊,15g,,龟甲,15g,,当归,15g,,牛膝,20g,,白芍,15g,,陈皮,15g,,知母,15g,,黄精,15g.,熟地15g,狗脊15g,龟甲15g,当归15g,牛膝20g,,4.,阴阳两虚证:时有骨痛肢冷,腰背疼痛,腰膝酸软,畏寒喜暖,四肢倦怠乏力,面色灰滞,纳差便溏。舌淡,有齿痕,脉沉无力。,治法:补肾壮阳,强筋健骨,方药:无比山药丸加减,4.阴阳两虚证:时有骨痛肢冷,腰背疼痛,腰膝酸软,畏寒喜暖,,山药,20g,,菟丝子,20g,,五味子,15g,,肉苁蓉,20g,,杜仲,20g,,泽泻,15g,,熟地,15g,,牛膝,15g,,巴戟天,15g,,山萸肉,15g,,茯苓,15g,,赤石脂,15g,,补骨脂,20g.,山药20g,菟丝子20g,五味子15g,肉苁蓉20g,杜仲2,西药治疗,1.,抑制骨吸收药物,密固达(唑来膦酸注射液)、密盖息(鲑鱼降钙素)、福善美(阿伦膦酸盐)、活性维生素,D,、雌激素、易维特、雷奈酸锶。,西药治疗1.抑制骨吸收药物,2.,促进骨形成药,密固达(唑来膦酸注射液)、密盖息(鲑鱼降钙素)、福善美(阿伦膦酸盐)、活性维生素,D,、雌激素、孕激素、甲状腺素、生长激素、骨生长因子、易维特、他汀类药物。,2.促进骨形成药,3.,改善骨质量的药物,密固达(唑来膦酸注射液)、密盖息(鲑鱼降钙素)、福善美(阿伦膦酸盐)、活性维生素,D,、雌激素、易维特。,3.改善骨质量的药物,4.,抗促炎症细胞因子治疗,5.,抗氧化应激治疗,4.抗促炎症细胞因子治疗,密固达(唑来膦酸注射液),抑制骨吸收作用强,作用于破骨细胞,,61%,与骨组织直接结合,缓慢释放,生物利用度,100%,,一年使用一次。,密固达(唑来膦酸注射液),抑制骨吸收作用强,作用于破骨细胞,,鲑鱼降钙素(密钙息)促进成骨细胞增殖,显著提高骨强度,抑制破骨细胞活性,生物活性高,迅速缓解骨质疏松疼痛症状。,鲑鱼降钙素(密钙息)促进成骨细胞增殖,显著提高骨强度,抑制破,福善美(阿伦膦酸盐)可抑制骨转换,增加骨量,改善骨质量,减少骨质疏松性骨折的风险。,福善美(阿伦膦酸盐)可抑制骨转换,增加骨量,改善骨质量,减少,活性维生素,D,(罗钙全,阿法骨化醇)是一种作用广泛的内分泌激素和旁分泌激素,促进肠钙吸收,促进骨形成和骨矿化,抑制骨吸收,增强肌力,提高神经肌肉协调性。,活性维生素D(罗钙全,阿法骨化醇)是一种作用广泛的内分泌激素,谢谢,谢谢,
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