肿瘤的治疗方法概述课件

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恶性肿瘤治疗方法的历史回顾,?,公元前,3000,年古埃及的木乃伊便已有了肿,瘤存在的证据。而文献上最早的记述，可,见于公元前,1660,年的埃及植草文。故可以,这样说，几乎是在医学史开始的年代，便,已有了肿瘤的治疗活动。,?,最早被记载的恶性肿瘤是“乳腺癌”。埃,及纸草文认为，这种“这种乳腺隆起的肿,块”是无法治愈的。尽管如此，它还是建,议可试用,砷化物,制成的油膏敷之。,?公元前3000年古埃及的木乃伊便已有了肿瘤存在的证据。而文,?,公元前,600,年，医学之父希波克拉底把肿瘤分为,浅表生长和隐匿生长两大类，并认为是由体液中,的黑胆汁积聚而成。,?,虽其创立了肿瘤发生的体液学说，但他对肿瘤的,治疗，基本上是沿袭以前的思路，重视在局部上,治疗恶性肿瘤。直至公元,200,年开始的盖伦时代，,才充分发展了体液学说。盖伦认为体液在体内到,处流动，癌症也可以在身体各部分发生。但最常,见的是发生在女性乳腺上的肿瘤，治疗上应从纠,正“体液失调”入手。当然，盖伦还认为，只要,能把肿瘤去除，外科还是有效的。,?公元前600年，医学之父希波克拉底把肿瘤分为浅表生长和隐匿,?,盖伦之后，体液学说渐渐盛行，在,1000,多年的时,间里，肿瘤的治疗以内科为主，人们想尽办法来,纠正“体液失调”，应用了各种各样的有机物和,无机物，也有植物的提取物和人的排泄物。无机,物中以砷制剂、锑（,ti,）制剂、汞制剂和铅制剂应,用最多，这些药物一般都可引起强烈的消化道反,应甚至中毒，但当时认为只有通过这些反应才可,以治愈肿瘤。这种以饮食疗法和泻药为主的治癌,法，当然是毫无结果的，所以,14,世纪被认为是英,国外科之父的,John,便公开宣称，他绝对没有“看,到或听到说一个人被治愈过”。,?盖伦之后，体液学说渐渐盛行，在1000多年的时间里，肿瘤的,?,与西方医学相对应，我国医学古籍对肿瘤,的认识，一般较为强调内因的作用，把肿,瘤的病因归结为气滞血瘀、痰结湿聚、邪,毒蕴热、脏腑失调等原因。在治疗上强调,了以药物为主的扶正祛邪辨证论治。药物,主要包括了清热解毒、软坚散结、活血化,瘀及扶正赔本四类。可以看出，中医学对,肿瘤的的认识和治疗，经历千多年仍然没,有什么变化，这不能不说是祖国医学的局,限所在。,?与西方医学相对应，我国医学古籍对肿瘤的认识，一般较为强调内,?,对恶性肿瘤的现代治疗，始于,19,世纪末外,科脱胎换骨之后率先对癌症发起的战斗。,之后的放射性物质的发现，开辟了对抗癌,的另一战场。抗癌药物的使用，使古老的,内科疗法焕发出新的潜力。至此，便形成,了现代医学对付癌症最主要的三种手段。,?对恶性肿瘤的现代治疗，始于19世纪末外科脱胎换骨之后率先对,外科是治疗癌症最古老而又最常用,的方法,?,1809,年，美国的,MacDowell,择期切除了,1,个,9.88Kg,中的卵巢肿瘤，术后病人生存,30,年。,首例腹部选择性手术，揭开了肿瘤外科治,疗新的一页。之后大部分的肿瘤手术，几,乎都遵循这一原则进行的。,?,然而，外科的真正发展，有赖于,1846,年乙,醚麻醉的发现和,1865,年,Lister,倡导的外科消,毒法，这两个发现的临床应用，奠定了外,科手术在肿瘤治疗中的主导地位。,外科是治疗癌症最古老而又最常用的方法 ?1809年，美国的M,?,第一个里程碑：,Halsted,在,1882,年首创的乳,腺癌根治术，他根据既往乳腺外科手术的,缺点以及乳腺癌的淋巴结转移途径，提出,了乳腺癌的外科治疗应整块切除全乳腺，,包括一定范围的乳腺皮肤，乳腺周围的脂,肪组织、胸大小肌及腋窝脂肪淋巴组织。,为肿瘤史上的一次破天荒的革命。肿瘤外,科治疗的原则整块切除原则，也由此建立，,同时，也使外科手术至今仍在有效的的肿,瘤治疗中居主导地位。,?第一个里程碑：Halsted在1882年首创的乳腺癌根治术,肿瘤外科蓬勃发展,?,1910,年,Cushing,首次进行脑瘤手术。,?,1913,年,Franz Toret,首例胸段食管癌切除成功,?,1933,年,Gramham,成功切除全肺，,1935,年最复杂,的胰十二指肠切除成功。至此，几乎人体所有重,要脏器的恶性肿瘤都可经手术治疗了。,?,20,世纪,80,年代末电视腔镜手术的出现，使肿瘤外,科向微创方向发展，也符合重视生存质量的现代,医学模式，因此越来越受到医生和患者的欢迎。,肿瘤外科蓬勃发展 ?1910年Cushing首次进行脑瘤手术,放射治疗是肿瘤的第二种主要手段,?,相对于外科手术而言，它还只是一个较为年轻的,学科。,1895,年,11,月，伦琴发现了神秘之光,X,线，,为放射治疗奠定了物质基础。之后仅两年，,Freund,和,Schiff,于,1897,年便先后发表了用,X,线脱,毛的治疗报到，揭示了放射治疗的序幕。值得提,出的是，放射治疗在临床应用不久，便有了关于,它的副作用的报到。,1898,年莫斯科召开的,220,次,医学会议上，,Oudium,等便报到,X,线可引起皮肤和,内脏器官的损害，这样，临床医生在选择放射治,疗时便需慎重考虑它的适应症。无疑的，这为放,射治疗的合理应用提供了必要的前提。此时，,X,线主要用于皮肤癌、白血病和淋巴瘤等。,放射治疗是肿瘤的第二种主要手段 ?相对于外科手术而言，它还只,?,在不断改进技术和选择适应症的同时，放,射治疗生物学的研究也同时起步。,21,世纪,初便提出癌症,X,线治疗的三依据，即细胞的,增值能力越强、细胞分裂持续时间越长、,形态和功能分化越差的细胞对,X,线越敏感。,?在不断改进技术和选择适应症的同时，放射治疗生物学的研究也同,?,镭和放射活性物质的发现，是肿瘤放射治,疗的第,2,个里程碑。,1895,年，居里夫妇发现,了镭。第二年，法国的,Becquerel,在一次意,外事件中把镭放在衣袋中，数天后发现皮,肤发痒并被灼烧，这开辟了镭在医学上的,医学领域。,1905,年，纽约的,Abbe,医生第一,次用镭插植在肿瘤中进行治疗，从而诞生,了肿瘤放射治疗的另一个方法：组织间插,值法。,?镭和放射活性物质的发现，是肿瘤放射治疗的第2个里程碑。18,?,放射治疗的黄金时代始于第一次世界大战之后，,X,线与镭,的联合使用使肿瘤的治疗进入一个全新的阶段。首先完善,了剂量测定仪，之后又认识到镭治疗的深部剂量问题。这,样，既可以单独使用深部,X,线照射，又可以联合应用镭插,值。一些原来束手无策的恶性肿瘤，特别是呼吸道或消化,道的癌肿终于有了治疗的方法。,?,1923,年,Gilbert,、,Genf,发表了霍奇金病和宫颈癌的组织插,值治疗经验，人们因此把这一经验称之为“巴黎疗法”。,这样，在第二次世界大战之前，这两种癌症便被认为不是,外科疾病了。,1932,年,Coutard,奠定了每日一次连续分割照,射的方法学基础,至今一直为临床所使用。,?放射治疗的黄金时代始于第一次世界大战之后，X线与镭的联合使,?,人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进,入一个新阶段。,1933,年,Frederic,钋的,射线,轰击铅靶而发现了放射性磷。放射性元素,由于其半衰期短，对肿瘤组织较高的的电,离作用而在肿瘤学中得到广泛应用。,1948,年休斯顿第一次投入临床应用。之后随着,剂量的提高，肿瘤治疗仅需几分钟便达到,了所需剂量，这也使得,60,Co,成为放射治疗,所应用的主要能源之一。,?人工放射性物质的发现使肿瘤放射治疗进入一个新阶段。1933,?,各种加速器的临床应用使肿瘤放疗如虎添,翼，更奠定了放射治疗在肿瘤学中的主要,地位。至此,X,线、,60,Co,、直线加速器便形成,了目前肿瘤放疗的基本格局。而计算机技,术的发展，使放疗计划的设计、优化、验,证、实施、监督均可在计算机的控制下进,行，,立体适形调强放疗,的出现，可以说是,20,世纪肿瘤放射治疗学的里程碑之一，也,是,21,世纪的发展方向。,?各种加速器的临床应用使肿瘤放疗如虎添翼，更奠定了放射治疗在,近代化学疗法的最早尝试是,1865,年,Lissaner,应用,Fowler,溶液治疗白血病,?,之后，肿瘤化疗的发展深受诺贝尔医学奖,获得者艾利希的影响。美国布法罗的,Cloues,效法艾利希利用动物模型的做法，,建立了实验动物肿瘤模型以寻找抗肿瘤药,物。,1937,年,Lacassagne,应用睾丸酮预防动,物乳腺癌的发生；,1941,年,Huggius,应用雌激,素治疗前列腺获得肯定疗效，为肿瘤的内,分泌治疗奠定了基础。,Huggius,也因此获得,医学的最高荣誉奖诺贝尔奖。,近代化学疗法的最早尝试是1865年Lissaner应用Fow,?,1940,年放线菌素,D,的抗肿瘤作用为,Waksman,和,Woodruff,发现，为肿瘤化疗的,进一步发展创造了条件。更有意思的是第,二次世界大战中的秘密气体战计划使人们,认识了一类抗癌药物烷化剂具有使骨髓和,淋巴细胞减少的功能。,1943,年耶鲁大学首,次应用烷化剂治疗霍奇金病获得成功，但,这一成果由于其秘密性质直到,1946,年才得,以公布并迅速获得广泛重视，这可以说是,现代肿瘤化学治疗的开端。,?1940年放线菌素D的抗肿瘤作用为Waksman和Wood,?,之后，一些抗癌新药陆续发现。特别突出,的是,1957,年合成的环磷酰胺和氟尿嘧啶，,使化学治疗的应用更为广泛，成为肿瘤化,学治疗的里程碑之一。之后，一方面是寻,找新药，一方面则在给药途径上探索，除,了常规的口服、静脉注射外，值得一提的,是,1959,年,Sullivan,创用的动脉内连续给药的,方法，开创了化疗抗癌的新方法。,?之后，一些抗癌新药陆续发现。特别突出的是1957年合成的环,?,20,世纪,60,年代早期,Skipper,的工作，奠定了肿瘤化,疗的一些基本生物学原则。他认为,一定剂量化疗,按恒定对数值杀伤肿瘤细胞,，这一规律表明把肿,瘤细胞由,1010,杀伤至,108,与,102,杀伤至,100,所需的,化疗剂量是一样的。这一理论形成了肿瘤化疗中,药物杀伤动力学的核心。,Bruce,的工作则把抗癌药,物的作用与细胞周期联系起来。这一研究发现了,不同的抗癌药物作用于细胞增殖周期不同阶段，,这为药物的分类以及联合用药奠定了基础。,1961,年李明秋便报到了联合应用甲氨蝶呤、苯甲酸氮,芥和放线菌素,D,治疗睾丸肿瘤获得成功，这开创,了肿瘤联合化疗的先河。,?20世纪60年代早期Skipper的工作，奠定了肿瘤化疗的,?,1968,年,Karnofsky,正式提出肿瘤内科学（,medical,oncology,）的概念，这标志着肿瘤化疗从过去单一寻找新,药发展成包括药物治疗、细胞增殖动力学的应用和免疫学,在内的一个新学科。,20,世纪,80,年代末，,Hryniuk,等提出了,化疗的剂量强度概念，指出整个疗程中平均每周所接受的,剂量同缓解率和治愈率有关。根据“完全杀灭”概念提出,的根治性化疗，是现代肿瘤化疗的理论基础之一。在剂量,强度和根治性化疗基础上发展起来的造血干细胞及造血细,胞因子支持下的大剂量和超大剂量化疗，更是肿瘤化疗史,上里程碑式的事件。目前，肿瘤化疗在给药方法和途径、,联合化疗以及辅助化疗所取得明显发展，便奠定了其成为,现今肿瘤治疗的主要手段之一的地位。,?1968年Karnofsky正式提出肿瘤内科学（medic,?,在恶性肿瘤药物治疗的领域中，异军突起,的是所谓分子靶向治疗。,2001,年分子靶向,性药物,STI 571,（,Glivec,）正式问世，其非,细胞毒性的抗肿瘤机制，揭示了完全不同,于传统化疗的药物治疗新的一页，也成了,21,世纪初肿瘤药物治疗中最令人激动的热,点。,?在恶性肿瘤药物治疗的领域中，异军突起的是所谓分子靶向治疗。,?,近,20,年，除了传统的三大手段之后，崛起了一些新的治疗,方法，如介入治疗、激光、微波、热疗等，值得一提的是,肿瘤生物治疗的进展。,1998,年,Rosenberg,指出，在过去的,10,年中，有三个发现强烈的改变了人类癌症免疫治疗的思,路。第一个是白介素,2,的临床应用，显示了其对转移性黑,色素瘤和肾癌的良好效果。第二个是发现了能够识别黑色,素瘤抗原、选择性乳腺癌和卵巢癌抗原的肿瘤浸润性淋巴,瘤（,TIL,）的抗肿瘤效应，为鉴别出有关抗原的分子本质,奠定了基础。第三个发现是鉴别出编码肿瘤抗原的基因，,能制备小分子多肽的肿瘤疫苗，并进入了临床试验研究。,目前，以细胞因子疗法、过继性免疫治疗、单克隆抗体疗,法、肿瘤疫苗为基础而形成的肿瘤生物治疗方法，已被称,为肿瘤治疗的的第四种模式，为恶性肿瘤的治疗添加了一,直生力军。,?近20年，除了传统的三大手段之后，崛起了一些新的治疗方法，,肿瘤治疗大事记,?,1809,年,Macdowell,选择性卵巢肿瘤切除术,?,1846,年,Warnes,应用乙醚麻醉切除颌下腺,?,1850-1880,年,Billroth,首例胃切除、喉切除和食管切除,?,1865,年,Lissauer,用亚砷酸治疗白血病,?,1878,年,Volkmann,直肠癌切除术,?,1880,年,Kocher,甲状腺外科,?,1882,年,Halsted,根治性乳腺癌切除,?,1895,年,伦琴发现,X,线,?,1896,年,Beatson,乳腺癌卵巢切除术,?,1897,年,Freund,用,X,线脱毛治疗长毛痣,?,1898,年,居里夫妇发现镭、,Oudium,发现放疗的不良反应,?,1905,年,Abbe,用镭进行肿瘤的插植放疗,肿瘤治疗大事记 ?1809年 Macdowell 选择性卵,?,1908,年,Mils,直肠癌经腹会阴切除术,?,1912,年,Martin,的肿瘤疼痛、脊髓前侧柱切除术,?,1910-1930,年,Cushing,发展了脑肿瘤外科,?,1913,年,Torek,胸部食管切除术,?,1923,年,Gilbert,霍奇金病和子宫颈癌的放疗,?,1927,年,Divis,成功切除肺转移癌,?,1933,年,Graham,全肺切除术、,Frederic,发现核素磷,?,1935,年,Whipple,胰十二指肠切除术,?,1941-1948,年,60,Co,的生产和临床应用、,Huggins,用雌激素,治疗前列腺成功，肾上腺切除,?,1943,年,Rhoads,烷化剂治疗恶性淋巴瘤,?,1957,年,人工合成环磷酰胺和,5-FU,?1908年 Mils直肠癌经腹会阴切除术 ?1912年 M,?,1959,年,Sullivan,创用动脉内给药方法,?,1961,年,李明秋联合化疗治疗睾丸肿瘤,?,1966,年,Skipper,用,L1210,确定癌症化疗的药物动力学、,Bruce,抗癌药物的药理学研究、,Djerassi,大剂量化疗方法,?,1968,年,Karnofsly,提出肿瘤内科学,?,1970,年,细胞动力学,?,1976,年,发现了,IL-2,?,1985,年,Rosenberg,倡导,过继性免疫疗法,?,1991,年,首例肿瘤（黑色素瘤）基因治疗,?,1998,年,抗乳腺癌的单克隆抗体,Herceptin (,曲妥珠单抗,),上市,?,2001,年,分子靶向性药物,STI 571,问世,?1959年 Sullivan创用动脉内给药方法 ?1961,肿瘤的化学治疗,?,一、化学治疗的发展史及现状,?,人类与肿瘤的斗争始于数千年以前。早,在公元前,16,世纪，古埃及人就曾以砷化物,油膏治疗皮肤癌。,19,世纪中叶，有人应用,亚砷酸溶液治疗慢性白血病。到,20,世纪初,期，以磺胺、青霉素为代表的抗菌药物的,问世，激发了人们寻找抗肿瘤药物的热情，,恶性肿瘤治疗的可能性初现光芒。,肿瘤的化学治疗 ?一、化学治疗的发展史及现状 ? 人,?,一般认为，近代肿瘤的化学治疗始于,20,世纪,40,年,代，以,1942,年氮芥被成功的应用于淋巴瘤的治疗,为起点。这一成就促进了烷化剂的合成和应用研,究。在其后相当短的时间里，陆续合成了噻替哌、,苯丁酸氮芥、马利兰、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺,等，临床应用后取得了一定的效果。进入,20,世纪,50,年代后，通过以动物大规模筛选化疗药物，先,后发现了叶酸抗代谢剂如甲氨蝶呤、巯基嘌呤、,巯鸟嘌呤及,5-Fu,等以及许多抗菌药物如博来霉素、,丝裂霉素、阿霉素等。到,20,世纪,60,年代末，大部,分抗肿瘤药物都已被发现，包括长春花碱、长春,新碱、甲基苄肼、阿糖胞苷、順氯氨铂等，使肿,?一般认为，近代肿瘤的化学治疗始于20世纪40年代，以194,?,瘤化疗可供选择的药物越来越多，使肿瘤,化疗从单一的药物，发展到几种药物的联,合治疗，使化疗成为临床肿瘤临床肿瘤学,中不可或缺的重要手段之一。同时开创了,肿瘤细胞动力学和化疗药物动力学的研究，,使化疗疗效大大提高。,?瘤化疗可供选择的药物越来越多，使肿瘤化疗从单一的药物，发展,?,我国肿瘤化疗事业起步稍晚，但是近,20,年,来，许多科研人员与临床医生密切合作，,对恶性肿瘤的化疗进行了广泛深入的研究，,在不断介绍引进外国化疗技术的同时，总,结出了许多具有我国特点的成果与经验，,而且撰写出版了大量肿瘤化疗的专著，为,我国近代恶性肿瘤的化疗发展作出了贡献。,中西医结合防治肿瘤是我国近年来的重点,研究课题之一，也是我们的特色。,?我国肿瘤化疗事业起步稍晚，但是近20年来，许多科研人员与临,?,中医防治肿瘤的理论体系，主要强调整体,观念、辨证论治等一套独特而严谨的治疗,方法，作为辅助手段，不但可以减轻化疗,反应，而且可以提高远期生存率，特别是,胃肠道肿瘤、妇科肿瘤的治疗，中西医结,合治疗其效果优于单纯西医治疗。如今中,药作为生物反应调节剂应用于肿瘤的治疗,已为世界瞩目。,?中医防治肿瘤的理论体系，主要强调整体观念、辨证论治等一套独,?,在肿瘤治疗中进步最快的化疗。目前，化,疗不仅是一种姑息疗法或辅助疗法，还已,经发展为一种根治性的方法和手段。试验,已证明目前有近百种药物对不同种类的恶,性肿瘤有效，至少有,10,种肿瘤单用化疗有,获得治愈的可能，如绒癌、急性淋巴细胞,白血病、睾丸精原细胞瘤、部分恶性淋巴,瘤等，有,20,余种肿瘤可以得到缓解。,?在肿瘤治疗中进步最快的化疗。目前，化疗不仅是一种姑息疗法或,?,当然，也应看到化疗也有局限性，随着化疗越来,越广泛地应用于临床肿瘤的研究，抗肿瘤药物的,毒性反应与耐药性也逐渐引起人们的重视。药物,的毒性反应，不但限制了药物应用的剂量，而且,会引起机体免疫功能下降，常常会使药物被迫中,断，由此引发了药物选择性的研究，开创了脂质,体或单克隆抗体作为载体的导向治疗、局部血管,内插管关注化疗、血管紧张素介导的升压疗法,等，目的都在于提高药物对肿瘤的杀伤而减轻毒,副作用。,?当然，也应看到化疗也有局限性，随着化疗越来越广泛地应用于临,?,与其他抗生素一样，化疗药物也有抗药性，,往往会成为化疗失败的原因之一。为了解,决化疗药物的抗药性，基于肿瘤细胞异质,性的理论，在实践中逐渐摸索出了适用于,不同肿瘤的联合化疗方案。,?与其他抗生素一样，化疗药物也有抗药性，往往会成为化疗失败的,化疗的临床应用范围,?,在恶性肿瘤的治疗中，化疗主要用于以下,三种情况：,1,、,单纯应用抗肿瘤药物治疗某些全身,性肿瘤和晚期肿瘤患者,2,、手术及放射治疗的辅助化疗,3,、手术前的新辅助化疗,化疗的临床应用范围 ?在恶性肿瘤的治疗中，化疗主要用于以下三,抗肿瘤药物的作用机制,?,抗肿瘤药物的分类,?,1,、烷化剂,:,最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，,在体内半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程,疗法或间歇用药。分,5,类：,?,（,1,）氮芥类：环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、甲氮咪,氨等。,?,（,2,）乙烯亚胺类：噻替哌。,?,（,3,）亚硝基脲类：卡氮芥、嘧啶亚硝脲。,?,（,4,）甲基磺酸酯，又名马利兰或白消安,?,（,5,）环氧化合物类：二溴卫矛醇、二溴甘露醇,抗肿瘤药物的作用机制 ?抗肿瘤药物的分类 ?1、烷化剂:最早,?,2,、抗代谢药物：是一种能干扰细胞代谢过,程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必,须物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特,异性对抗干扰核酸代谢产生抗肿瘤效应。,?,（,1,）叶酸抗代谢物：甲氨蝶呤,?,（,2,）嘌呤抗代谢物：,6-,巯基嘌呤,?,（,3,）嘧啶抗代谢物：,5-Fu,、阿糖胞苷,?,（,4,）核苷酸还原酶抑制药（羟基脲）及其,他抗代谢药,?2、抗代谢药物：是一种能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构,?,3,、抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗,肿瘤药，多有放线菌产生，属细胞周期非,特异性药物，基本上可分为醌类、亚硝脲,类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年来,研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌,D,、博来,霉素、丝裂霉素等。,?,4,、抗肿瘤植物药：主要有生物碱类，包括,长春新碱、秋水仙碱、三尖杉酯碱、美登,素等。,?3、抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多有放线菌产,?,除以上,4,大类抗肿瘤药物之外，还有一些抗,肿瘤药物，其生化机构或作用机制有别于,上述药物：抗癌锑、门冬酰胺酶、乙亚胺、,甲基苄肼、斑蝥素等。,?除以上4大类抗肿瘤药物之外，还有一些抗肿瘤药物，其生化机构,?,（二）抗肿瘤药物的作用机制,?,1,、干扰核酸的合成代谢,?,抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷,酸的合成，如,5-Fu,等，在体内的衍生物可抑制脱,氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿嘧啶核苷,酸的甲基化，从而影响,DNA,合成。,?,抑制二氢叶酸还原酶：如甲氨蝶呤与二氢,叶酸还原酶结合，使,FH2,不能被还原成,FH4,，导,致,5,，,10-,二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧尿苷酸不,能接受来自其的一碳单位形成脱氧胸甘酸，,DNA,合成受阻。,?（二）抗肿瘤药物的作用机制 ? 1、干扰核酸的合成,?,阻止嘌呤核苷酸合成：如,6-,巯嘌呤进入体内转,变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合,成酶和及肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（,IMP,）转,变为鸟苷酸和腺苷酸,又可反馈抑制磷酸核糖焦磷,酸（,PRPP,）和磷酸核糖胺,(PRA),，从而影响,RNA,与,DNA,的合成。,?,抑制,DNA,聚合酶：阿糖胞苷在细胞内被脱氧胞嘧,啶核苷酸激酶催化磷酸化为阿糖胞嘧啶核苷一磷,酸，进而再变为阿糖胞嘧啶核苷三磷酸，后者是,DNA,多聚酶的强烈抑制药。,? 阻止嘌呤核苷酸合成：如6-巯嘌呤进入体内转变成活性型,?,2,、直接与,DNA,作用干扰其复制功能,?,包括氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰、,卡氮芥等烷化剂和博来霉素、丝裂霉素等抗生素，,这类药物具有活泼的烷化集团，能与核酸、蛋白,质中的亲核集团（羧基、氨基、巯基、磷酸根等）,发生烷化反应，以烷基取代亲核集团中的氢原子，,引起,DNA,双链间或同一条链,G,、,G,间发生交叉联,结，使核酸、酶等生化物质结构和功能损害，不,能参与正常代谢。,?2、直接与DNA作用干扰其复制功能 ? 包括氮芥,?,3,、阻止纺锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物,药如长春新碱和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻,止微管蛋白聚合，使纺锤丝形成障碍，结果是染,色体不能向两级移动，有丝分裂停留于中期，最,终细胞核结构异常导致细胞死亡。,?,4,、抑制蛋白质合成：,放线菌,D,、玫瑰树碱等能嵌,入到,DNA,双螺旋链间形成共价结合，破坏,DNA,模,板功能，阻碍,mRNA,和蛋白质的合成；,L-,门冬酰,胺酶可将门冬酰胺水解，是肿瘤细胞合成蛋白质,的原料,L-,门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；,三尖杉酯碱使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成的,起始阶段。,?3、阻止纺锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春新碱和,?,许多学者致力于开发不同作用机制的新药。取得了,可喜成果，相继提出了一些新的抗癌理论，其中包,括：,?,（,1,）抑制肿瘤血管生长,?,（,2,）促使癌细胞逆转（,6-,甲基乙二酰胺）,?,（,3,）抗肿瘤转移作用（双二酰胺类，促,?,使肿瘤包膜的形成）,?,（,4,）作用于细胞结构成分，直接破坏细,?,胞或影响细胞的生长分化,?许多学者致力于开发不同作用机制的新药。取得了可喜成果，相继,?,抗肿瘤药物的疗效和毒性和恶性肿瘤细胞,的增殖动力学密切相关。按抗恶性肿瘤药,物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将,其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期,特异性药物两大类：,?,（,1,）细胞周期非特异药物：烷化剂和大部,分抗肿瘤抗生素，其疗效与剂量成正比，,呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜。,?抗肿瘤药物的疗效和毒性和恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。,?,细胞周期特异性药物：主要作用于增殖期,细胞，对,G,0,期细胞不敏感，抗肿瘤植物药,物主要作用于,M,期，抗代谢药物作用于,S,期，,这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜,小剂量持续给药。,?细胞周期特异性药物：主要作用于增殖期细胞，对G0期细胞不敏,化学治疗的局限性,?,一方面是肿瘤细胞基因变异而对化疗药物,产生的抗药性。,?,另一方面是由于化疗药物的选择性不高而,对机体正常细胞产生的损伤和杀害。,化学治疗的局限性 ?一方面是肿瘤细胞基因变异而对化疗药物产生,（一）肿瘤抗药性产生的原因：,?,（,1,）细胞动力学因素：肿瘤细胞动力学是,制定化疗方案的一个重要依据，大多数肿,瘤在早期的增殖细胞比率高，对那些主要,作用于增殖期细胞而对静止期细胞不敏感,的药物来说，早期应用疗效较好。这类药,物常常对增殖期细胞比率较低的肿瘤或增,值细胞比率高但化疗开始于晚期的肿瘤表,现为相对不敏感或无反应性。,（一）肿瘤抗药性产生的原因： ?（1）细胞动力学因素：肿瘤细,?,（,2,）药动学因素：抗肿瘤活性物分解过程,的增加或加快，药物作用时间缩短；某些,药物穿透血脑屏障或血睾屏障，使得收到,这种屏障庇护的肿瘤细胞逃避了药物杀伤；,瘤组织血供的变化使进入体内的药物分布,到肿瘤区域的量减少等。,?（2）药动学因素：抗肿瘤活性物分解过程的增加或加快，药物作,?,（,3,）用药方式的因素：恶性肿瘤早期的化疗用药,方式是小剂量持续给药，这种化疗方式完全缓解,率低，极易产生抗药性，近年已被间歇大剂量给,药或联合化疗代替，周期性化疗更是避免抗药性,产生的可行性方法。制定联合化疗的原则之一就,是选择相互之间无交叉抗药性、作用于细胞周期,不同时相的药物。但具体到每一种药物时，情况,会千差万别，阿糖胞苷所表现出的方案依赖性就,是例证。阿糖胞苷特异的作用于细胞,S,期抑制,DNA,的合成，经动物实验证明，间断给药较连续,给药更易产生抗药性，这种情况宜采用连续输注,的给药方式。,?（3）用药方式的因素：恶性肿瘤早期的化疗用药方式是小剂量持,?,（,4,）生物化学方面的因素：由于肿瘤对化,疗药物的通透性下降，造成瘤细胞摄取药,物减少；瘤细胞,DNA,修复能力的改变；瘤,细胞酶谱发生改变。这些因素常常是烷化,剂、抗生素、植物类抗肿瘤药物抗药性产,生的原因。,?（4）生物化学方面的因素：由于肿瘤对化疗药物的通透性下降，,?,目前关于抗药性产生的机制，认识尚未统一，有两种不同,的观点：,1979,年,Goldie,等提出了肿瘤细胞抗药性产生的基,因变异学说，认为肿瘤细胞随其增殖次数的增加，以其本,身固有的频率产生基因变异，导致对抗肿瘤药物产生抗药,性；,1986,年国外学者发现了多药抗药性基因，其产物为,P170,糖蛋白，是位于细胞膜中，起跨膜转运功能。,P170,糖蛋白有两个基因，亲水集团朝向细胞浆中，疏水集团插,入细胞膜中，跨膜区域形成管道，当,P170,蛋白与,ATP,结,合，通过,ATP,释放的能量，位于胞质内的亲水集团被激活,而具有转运蛋白的功能，将细胞内的抗肿瘤药物通过跨膜,通道转运至细胞外。这个主动转运过程为钙依赖性，某些,钙拮抗药如维拉帕米能与抗肿瘤药物竞争结合部位，延缓,或消除抗药性的发展。,?目前关于抗药性产生的机制，认识尚未统一，有两种不同的观点：,（二）、抗肿瘤药物的毒性反应,?,1,、特异性器官系统毒性反应,?,（,1,）造血系统：骨髓抑制的程度、发生的早晚和持续,时间的长短一方面取决于药物的种类，另一方面取决于骨,髓造血细胞生命半衰期的长短。氮芥、环磷酰胺在大剂量,冲击治疗停药后,3-4d,发生白细胞下降，持续数天开始恢复，,表现为近期毒性反应。长春花碱、甲氨蝶呤、阿糖胞苷表,现为中期毒性反应，白细胞下降开始于,10-14d,，第,20,天左,右开始恢复。在用药后第,3,周才出现白细胞下降，,4-6,周后,开始回升，称为延期毒性反应。这类药物有,6-,巯基嘌呤、,马利兰、卡氮芥、丝裂霉素等。由于白细胞寿命短，在骨,髓造血细胞中以白细胞减少最易发生，程度最严重。红细,胞寿命长，间歇化疗使骨髓有一定休息恢复期，因此从外,周红细胞计数中很难反映出红细胞的减少。,（二）、抗肿瘤药物的毒性反应 ?1、特异性器官系统毒性反应,?,（,2,）消化系统：以烷化剂引起的消化道反,应出现较快。药物引起的呕吐也可分为早,发性呕吐和迟发型呕吐。,?,（,3,）神经系统,:,生物碱类药物对周围神经系,统有明显毒性作用，可以引起肢体远端对,称性的感觉障碍、腱反射减弱、以及肠麻,痹等。甲氨蝶呤、阿糖胞苷大剂量鞘内注,射时可产生脑组织损伤，表现为脑膜刺激,症状。,?（2）消化系统：以烷化剂引起的消化道反应出现较快。药物引起,?,（,4,）肝胆系统：主要是药物引起的急性而,短暂的肝胆损害，表现为中毒性肝炎和胆,汁淤积。甲氨蝶呤引起的肝细胞损害与药,物剂量无关，,6-,巯基嘌呤引起的黄疸与剂量,有关。抗肿瘤药物引起的慢性肝损害常伴,嗜酸性粒细胞浸润，这是药物性肝损害的,特特异性表现。,?（4）肝胆系统：主要是药物引起的急性而短暂的肝胆损害，表现,?,（,5,）泌尿系统：順氯氨铂是最容易引起肾,损害的药物；环磷酰胺可引起尿频、尿急、,血尿等出血性膀胱炎的症状。用药过程中,多补充液体，避免与其他肾毒性药物联合,应用，在一定程度上可以防止肾毒性的发,生。,?,（,6,）免疫系统,?（5）泌尿系统：順氯氨铂是最容易引起肾损害的药物；环磷酰胺,?,2,、化疗的远期毒性反应,?,（,1,）心脏毒性：阿霉素,?,（,2,）生殖系统：烷化剂,?,（,3,）致畸作用：甲氨蝶呤、环磷酰胺、马,?,利兰,?,（,4,）致癌作用：第二原发肿瘤,?2、化疗的远期毒性反应 ?（1）心脏毒性：阿霉素 ?（2）,肿瘤的基因治疗,?,基因治疗是将外源遗传物质导入宿主靶细,胞，以产生治疗效应的一类方法。,?,肿瘤基因治疗则是使用基因操作方法干预,宿主靶细胞的有关基因，以达到肿瘤治疗,目的的一类治疗方法。广义的肿瘤治疗概,念还包括使用各种基因工程药物或细胞因,子来治疗肿瘤。,肿瘤的基因治疗 ?基因治疗是将外源遗传物质导入宿主靶细胞，以,?,1991,年,2,月，,NCI,的外科医生,Rosenberg,进,行了人类首次肿瘤基因治疗尝试，用整合,TNF,基因的反转录病毒载体转染的肿瘤浸润,淋巴细胞（,TIL,）治疗黑色素瘤病人。从此，,人类基因治疗进入了一个快速发展时期。,?1991年2月，NCI的外科医生Rosenberg进行了人,?,目前使用的各种肿瘤治疗法按所修饰基因,的不同大致可分为,6,大类：,?,使用细胞因子的基因治疗,?,使用反义核酸的基因治疗,?,使用融合毒素的基因治疗,?,分子外科,?,使用肿瘤疫苗的基因治疗,?,针对造血干细胞的基因治疗,?目前使用的各种肿瘤治疗法按所修饰基因的不同大致可分为6大类,