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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第七章 抗肿瘤药,antineoplastic agents,第七章 抗肿瘤药antineoplastic agent,1,概述,恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。,因恶性肿瘤引起的死亡率,居所有疾病死亡率的第二,仅次于心脑血管疾病。,手术治疗,目前治疗方法 放射治疗 单一化疗,药物治疗(主要),联合化疗,综合化疗,概述恶性肿瘤:一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常,2,化疗药物分类,按作用机制和来源分(本书大纲),生物烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药有效成分,肿瘤治疗的新靶点及其药物,化疗药物分类按作用机制和来源分(本书大纲),3,第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents),也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。,作用机理:在体内形成缺电子活泼中间体或及其它有活泼,亲电基团,的化合物,与生物大分子(DNA,RNA或酶)中含有丰富电子的基团(氨基、巯基、羟基和羧基等),亲电共价结合,使大分子失活,阻碍其正常生理功能。,缺点:,烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制,产生严重的副反应。,易产生耐药性,第一节 生物烷化剂(bioalkylating agents,4,生物烷化剂的分类,目前该类药物,按化学结构分:,氮芥类,乙撑亚胺类,亚硝基脲类,甲磺酸酯及多元醇类,金属铂类配合物,生物烷化剂的分类目前该类药物,按化学结构分:,5,一、氮芥类,命名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,1.盐酸氮芥,一、氮芥类命名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸,6,性质:,对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉注射,并防止漏至静脉外),pH7发生水解,失活,故制成盐酸盐,使pH在3.0-5.0,临床应用,:主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病,缺点,:,抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选择性差。,性质:,7,作用机制:,氮芥类化合物分子由两部分组成,烷基化部分是抗肿瘤的功能基,载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质,根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥,盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,作用机制:,8,脂肪氮芥作用机制:,氮原子碱性较强,-氯原子可离去,生成高度活泼的,乙撑亚胺离子,,成为亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,脂肪氮芥作用机制:,9,对脂肪氮芥进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性,达到降低毒性的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。,氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性下降,氧氮芥,对脂肪氮芥进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以,10,芳香氮芥作用机制:,引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。失去氯原子,形成,碳正离子,中间体,与亲核中心作用,属于,SN,1,单分子亲核取代反应,芳香氮芥作用机制:,11,2. 环磷酰胺(癌得星),命名:P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂,环己烷-P-氧化物一水合物,物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解度,不大,且不稳定,遇热易分解,1,2, H,2,O,2. 环磷酰胺(癌得星)1 H2O,12,设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑,肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞,利用,前体药物,起到靶向作用。,磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度,从而降低烷基化能力,从而使毒性降低。,体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素,P450酶氧化成4-OH环磷酰胺,最终生成,丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥,都是较强,的烷化剂,。,设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑,13,环磷酰胺合成:,环磷酰胺合成:,14,将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮,原子上,结构改造得到。,作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活,化,不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,,生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性),,抗瘤谱不同。,异环磷酰胺:,异环磷酰胺:,15,二、乙撑亚胺类,合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。,某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,达到降低毒性的作用,塞替派,二、乙撑亚胺类合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中,16,性质:硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),,对酸不稳,不能口服,需静脉注射。,代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,,可看作替派的,前药,。,临床用途:用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化,道癌。是治疗膀胱癌的首选药,直接注入,膀胱效果佳。,塞替派:,塞替派,替派,性质:硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),塞替派:,17,1.卡莫司汀(卡氮芥),命名:1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲,性质:无色或微黄,结晶,无臭,溶于乙醇、,聚乙二醇,不溶于水,注射剂为聚乙二,醇的灭菌溶液,3 2 1,三、亚硝基脲类,1.卡莫司汀(卡氮芥)3 2 1三、亚硝基脲类,18,2.洛莫司汀 3.司莫司汀,对霍奇金病、肺癌 脑瘤、肺癌及胃肠道肿,及转移性肿瘤疗效 瘤,优于卡莫司汀,2.洛莫司汀 3.司莫司,19,4.链佐星,结构中引入糖基作为载体,改变,理化性质,水溶性增加,提高对,某些器官的亲和力,即提高药物,的选择性,毒副作用降低,尤其,骨髓抑制,糖基很容易被胰岛的-细胞摄取,故在胰岛中有较,高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效。,4.链佐星,20,5.氯脲霉素,链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基,,活性相似,毒副作用更小,尤其对骨髓的抑制,副作,用更小,5.氯脲霉素,21,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂,特点:甲磺酸酯易离去,生成碳正离子,1.白消安(又名马利兰)代表药,命名:1,4-丁二醇二甲磺酸酯,性质:白色结晶性粉末,几乎无臭,溶于丙酮,微溶,于水、乙醇。,在碱性条件下水解,生成丁二醇,脱水成四氢,呋喃(有特殊臭味)。,四、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂,22,作用机制,作用机制,23,体内代谢:口服吸收良好,分布快,代谢慢,反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸,自尿中排出。,临床应用:主要慢性粒细胞白血病的治疗,效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,体内代谢:口服吸收良好,分布快,代谢慢,反复使用有蓄积。代谢,24,五、金属铂配合物,1.顺铂(又称顺氯铂氨),命名:,(Z)-二氨二氯铂,性质:亮黄色或橙黄色结晶性粉末,无臭。易溶于二,甲亚砜,略溶于二甲基甲酰胺,,微溶于水,,不,溶于乙醇。,本品加热至170时即转化为反式,,反式无效,,并生,成有毒的低聚物,溶解度降低。,继续加热至270熔融,分解成金属铂。对光和空气,不敏感。,本品水溶液不稳定,能逐渐水解和转化成反式。,五、金属铂配合物1.顺铂(又称顺氯铂氨),25,2.卡铂(碳铂) 3.奥沙利铂,毒性小,解决水溶性 第一个对膀胱癌有效,第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,2.卡铂(碳铂) 3.奥沙利铂,26,第二节 抗代谢药物,Antimetabolic Agents,作用机制:通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。,抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小,对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。,特点:,抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。,由于抗代谢药物的作用点各异,交叉耐药性较少。,抗代谢药物结构上与代谢物很相似,大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,第二节 抗代谢药物Antimetabolic Agents,27,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂,嘌呤拮抗剂,叶酸拮抗剂,尿嘧啶衍生物,胞嘧啶衍生物,抗代谢药物分类尿嘧啶衍生物,28,一、嘧啶拮抗剂,1. 氟尿嘧啶 5-FU,命名:5-氟-2,4-(,1H,3H,)-嘧啶二酮,性质:空气及水溶液中非常稳定,亚硫酸钠水溶液、,强碱中不稳定。,特点:尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快,改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好,是胸腺嘧啶合成酶(Ts)的抑制剂,抗瘤谱广,是治疗实体瘤的首选药,一、嘧啶拮抗剂1. 氟尿嘧啶 5-FU,29,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化,,得氟乙酸乙酯,然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸,乙酯烯醇型钠盐,再与甲基异脲缩合成环,稀盐酸水,解即得本品。,合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化,,30,结构改造,5-FU毒副作用大,结构改造主要N1位,,替加氟,双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药,毒性降低,卡莫氟,支氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高,结构改造5-FU毒副作用大,结构改造主要N1位,,31,2. 盐酸阿糖胞苷,化学名:1-D-型阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2,(1,H,)嘧啶酮盐酸盐,性质:极易溶于水。,本品口服吸收较差,通常是通过静脉连,续滴注给药,才能得到较好的效果,2. 盐酸阿糖胞苷,32,二、嘌呤拮抗剂,设计思路:腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分,次,黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体,嘌,呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生,物。,二、嘌呤拮抗剂设计思路:腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分,次,33,1. 巯嘌呤,化学名:6-嘌呤巯醇一水合物 简称6-MP,性质:极微溶于水和乙醇,遇光变色,1. 巯嘌呤,34,(1)磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*,化学名:6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物,特点:增加水溶性,可在肿瘤细胞中分解,释放出6-MP(前药),选择性提高,显效快,毒性低。,合成,(受人工合成胰岛素启发),(1)磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*,35,(2)巯鸟嘌呤 6-TG,化学名:2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤,(2)巯鸟嘌呤 6-TG,36,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物,叶酸缺乏时,白细胞减少,因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,三、叶酸拮抗剂叶酸是核酸生物合成的代谢物,37,甲氨蝶呤,化学名:N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸,几乎不溶于水,溶于稀盐酸,在强酸性溶液中不稳定,酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。,与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。,主要用于治疗急性白血病。,甲氨蝶呤大剂量引起中毒时,可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,甲氨蝶呤,38,第三节: 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。,其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。,按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。,第三节: 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤,39,一、多肽类抗生素,1. 放线菌素D,又称更生霉素,性质:遇光极不稳定,水中几乎不溶,特点:放线菌素D与,DNA结合的能,力较强,但结,合的方式是可,逆的,主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多,聚酶,从而抑制RNA的合成。,一、多肽类抗生素1. 放线菌素D,又称更生霉素,40,2. 博来霉素,又称争光霉素。,易溶于水,水溶液呈弱酸性,,较稳定。,直接作用于肿瘤细胞的DNA,使DNA链断裂和裂解,最终导致肿瘤细胞死亡。,2. 博来霉素,41,二、蒽醌类,1. 盐酸多柔比星(阿霉素),易溶于水,且水溶液稳定,在碱性条件下不稳定迅速分解。,抗瘤谱较广,用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤,乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,二、蒽醌类1. 盐酸多柔比星(阿霉素),42,2.盐酸米托蒽醌,化学名:1,4-二羟基-5,8,-双2-(2-羟乙基)氨乙基,氨基-9,10-蒽二酮二盐,酸盐,性质:有吸湿性,水中溶解,固体非常稳定,在碱性,水溶液中可能降解。,特点:细胞周期非特异性药物,能抑制DNA和RNA合,成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍,心脏毒性小。,2.盐酸米托蒽醌,43,第四节 :抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,1. 羟基喜树碱,化学名:10-羟基喜树碱,五环稠和内酯生物碱,机制:以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点,缺点:毒性较大,水溶性不好,结构改造:,伊立替康(前药,广谱,盐酸盐溶于水),托扑替康(广谱,盐酸盐有很好的水溶性),第四节 :抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物1. 羟基喜树碱,44,2. 硫酸长春碱 VLB,结构:吲哚环极易被氧化,对热不稳定。,缺点:骨髓抑制,神经毒性,长春地辛:抗瘤谱较广,神经毒性为长春碱的一半,长春瑞滨:对神经的毒性比长春碱和长春新碱低,2. 硫酸长春碱 VLB,45,3. 紫杉醇 taxol,性质:最早从短叶红豆杉的树皮中提取得到。,作用机理独特,对很多耐药患者有效。,3. 紫杉醇 taxol,46,主要问题:,(1)水溶性很差,难以制成合适制剂,生物利用度低。,(2)植物中含量低,植物紫杉生长缓慢,树皮资源有限,合成路线复杂,成本昂贵。,解决:,(1)半合成,(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产,(3)结构改造,主要问题:,47,
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