医学遗传学8章群体遗传学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,学习要求,掌握：群体、基因频率、基因型频率,遗传平衡、基因库、选择系数,遗传漂变、适合度、遗传负荷、,熟悉,：,近婚系数的计算方法。,基因频率与基因型频率的转换。,了解：,影响群体遗传平衡的各种因素。,第八章 群体遗传学,学习要求,群体,(,种群,)-,同一区域内生活，相互婚配产生正常,能育后代的个体集群,(,孟德尔群体,),。,研究群体的遗传结构及基因变化规律的学科称群体,遗传学。,主要是应用数学原理,(,概率,),和方法研究群体的基因,和基因型频率、探讨基因突变、选择、迁移等因素对,基因和基因型频率的影响和变化的规律。,探讨遗传病和致病基因在群体的分布和发生、发展,规律的学科称医学群体遗传学,(,遗传流行病学,),。,群体(种群)-同一区域内生活，相互婚配产生正,第一节 群体的遗传平衡,一个群体具有的全部遗传信息或基因称基因库。,群体的遗传组成就是基因库中的基因和基因型的,种类和频率的组成。,一、基因频率和基因型频率,1,、基因频率,群体中某一基因占所有等位基因总量的比率 。,如；群体的等位基因,Aa ;,总和是,A+a=1,A,或,a,各自所占的比率就是,A,、,a,的基因频率。,第一节 群体的遗传平衡 一个群体具有,设；一对等位基因,A,、,a,。 群体内,任一基因,座上全部等位基因的,总和,是,A+a=1,例；群体,500,人，等位基因,A,和,a,；基因型,AA/Aa/aa,。,每人一对基因,，,500,人,2=1000,个,设；,A=600、a=400,;,因 600+400=1000,=1,则；,A,基因频率=600/1000=0.6,(p),a,基因频率=400/1000=0.4,(q),A+a=p+q=1,=,1,设；一对等位基因A、a 。 群体内任一基因=,2,、,基因型频率,群体某基因型个体占该群体各基因型总数的比率,。,设；一对等位基因,A,、,a,，大群体内随机婚配，有,三种基因型；,AA、Aa、aa,。,设；,1000,人，,AA=300,、,Aa=500,、,aa=200,。,求,AA/Aa/aa,各基因型的频率？,基因型频率,:,AA=300/1000 =0.3,Aa=500/1000 =0.5,aa=200/1000 =0.2,2、基因型频率,基因频率,:,设；,A=p,，,a=q,；,p+q=1,。,则,(p+q),2,=p,2,+2pq+q,2,=1,基因型频率,：,AA=p,2,；,Aa=2pq,；,aa=q,2,因,p+q=1,基因频率：,A=p,2,+1/2(2pq),a=q,2,+1/2(2pq),3,、基因型频率和基因频率的换算关系,基因型频率,可从群体的表型调查中获得；,基因频率,可通过与基因型频率换算得出。,基因频率: 设；A=p，a=q； p+q=1。,基因型 血型(表型,),基因型频率,-,L,M,L,M,M,355/1000,=,0.355,L,M,L,M,=,0.355 -,L,M,L,N,MN,480/1000,=,0.480,L,M,L,N,=,0.480 -,L,N,L,N,N,165/1000,=,0.165,L,N,L,N,=,0.165,-,0.355,+,0.480,+,0.165,=,1,例,MN,血型,(L,M,、,L,N,共显性,),；,M=L,M,L,M,、,N=L,N,L,N,、,MN=L,M,L,N,-,设；调查1000人,M,=355,人、,N,=165,人、,MN,=480,人,依基因频率和基因型频率关系换算出基因频率：,L,M,频率,=,0.355+1/2,0.480,=,0.595,L,N,频率,=,0.165+1/2,0.480,=,0.405,基因型 血型(表型) 基因型频率,遗传平衡群体，知道基因型频率，可依遗传平衡定,理计算基因频率，亦可据基因频率推出基因型频率。,例；,PKU(AR),群体,发病率,0.0001(aa=0.0001=q,2,),求,a,(,q,),和杂合子,Aa,(,2pq,),频率。,已知；,aa(q,2,),=,0.0001,；,a,=,0.0001,=,0.01,A+a,=,1,；,A,=,1,-,0.01,=,0.99,已知；,AA:2Aa:aa=p,2,+2pq+q,2,Aa=20.990.01=0.02=1/50,50,人中有一个携带者,(,Aa,),。,遗传平衡群体，知道基因型频率，可依遗传平衡定,二、,Hardy-Weinberg,定律,1、,群体足够大。,2、,随机婚配。,3、,无基因突变或突变均衡。,4、,生存、生育机会均等。,5、,无大规模迁移,(,迁入,或,迁出,),。,（,一,）,遗传平衡定律的概念,随机婚配大群体内，若没有突变、选择、,迁移和漂变等，基因频率将代代保持不变。,基因型,频率,和基因频率累代保持不变称遗传平衡。,二、Hardy-Weinberg定律1、群体足够大。,设；一对基因,A,和,a,；,亲代基因,A,=,p，a,=,q,；,在平衡群体中；,(p+q),2,=,p,2,+2pq+q,2,=,1,亲代基因型频率,；,AA,=,p,2,；,Aa,=,2pq，aa,=,q,2,在随机婚配的大群体，后代各基因型比例应为,；,子代,基因型频率,符合,AA:Aa:aa=p,2,+2pq+q,2,=1,；,则是,遗传平衡群体,。,遗传平衡公式,：,p,2,+,2pq,+,q,2,=,1,A,(,p,),a,(,q,),A,(,p,),AA,=,p,2,Aa,=,Pq,a,(,q,),aA,=,pq aa,=,q,2,精子,卵子,设；一对基因A和a；亲代基因A=p，a,设；100人平衡群体，,AA60,人，,Aa20,人，,aa20,人。,基因型 频率,AA 60 0.6 p,2,Aa 20 0.2 2pq,aa 20 0.2 q,2,合计,100 1.0,遗传平衡群体,？,求；亲代,100,人,A,、,a,的,基因频率,?,A,=,60,2,+,20,=,140,;,a,=,20,2,+,20,=,60,A,=,140/200,=,0.7,；,a,=,60/200,=,0.3,设；100人平衡群体，AA60人，Aa20人，aa20,子代,基因型频率、基因频率,：,AA(0.49)+2Aa(0.42)+aa(0.09)=,p,2,:2pq:q,2,=1,A=,0.49,+,1/2(0.42,)=0.70,a=,0.09,+1/2(0.42)=0.30,亲代：,AA:Aa:aa=60:20:20,男,A a,女 0.7 0.3,A 0.7 AA 0.49 Aa 0.21,a 0.3 Aa 0.21 aa 0.09,按,Hard-Weinbeng,原则，随机婚配时，子代,A,和,a,基因频率应保持不变，仍是,A=0.7,；,a=0.3,。,子代基因型频率、基因频率：亲代：AA:Aa:a,三、,Hard-Weinberg,定律的应用,(,一,),群体遗传平衡的评判,群体是否遗传平衡，判断步骤如下；,根据基因频率和基因型频率的关系，由已知基,因型频率求出基因频率。,据平衡公式，由基因频率求出平衡状态时基因,型频率的理论值。,将理论值与实际值比较；理论值与实际值一致，,肯定是平衡群体。如不一致，也不能直接否定，,则需通过,2,显著性检验,来判断其是否平衡？,三、Hard-Weinberg定律的应用 (一)群,例；检测,4080,名汉族大学生,PTC,尝味能力,(,半显性,),，,结果,(,实际值,),：,TT=1180,、,Tt=2053,、,tt=847,是否为平衡群体,？,与,理论值,进行比较。,【,书,101,】,求,基因型频率：,设,TT=,D,= 1180/4080 =0.2892,Tt=,H,= 2053/4080 =0.5032,tt=,R,= 847/4080 =0.2076,算,基因频率：,T,=,P,=,D,+,1/2,H,=,0.2892,+,1/2,0.5032,=,0.5408,t,=,q,=,R,+,1/2,H,=,0.2076,+,1/2,0.5032,=,0.4592,例；检测4080名汉族大学生PTC尝味能力(半显性)，,基因频率实际值,调查总人数,=,基因型,频率,理论值,TT,=,P,2,=,0.5408,2,4080,=,1193.26,Tt,=,2pq,=,20.54080.45924080,=,2026.42,tt,=,q,2,=,0.4592,2,4080,=,860.33,实际值,与,理论值,不完全一致时，不能就判定,实际,与,理论预期,不符,(,不平衡,),，需吻合度检验再作判断。,吻合度检验：,用统计学方法检验,实际值,与,理论值,是,否吻合；依,统计学规定：,差异率：,P5%,；,差异显著,P5%,；,差异不显著,，,符合假设。,基因频率实际值调查总人数=基因型频率理论值,PTC,尝味,2,检验,(,书,P101),基因型,TT Tt tt,总计,实际值,(,o,) 1180 2053 847 4080,理论值,(,e,) 1193.26 2026.42 860.33 4080,(,o,-,e,),2,/,e,0.147 0.349 0.206 0.702,自由度,n=1,；,2,=,0.72,；查表,(p102),1.320.720.45,P,在,0.250.50,之间，,P,0.05,，,差异不显著,。,根据,2,值查出偏差出现的概率大小，判断偏差性质。,计算公式,：,2,=,(,o,-,e,),2,e,o,=,实际值；,e,=,理论值；,=,比值的总和,PTC尝味2检验 (书P101) 基因型,(,二,),基因频率的计算,1,、,常染色体基因频率计算,（1）,共显性基因频率计算,(,MN,血型）,总人数,M,型,MN,型,N,型,1788人 397 861 530,已知表型,M-MM MN-MN N-NN,求,M,和,N,的频率：,M=(397,2+861)/(1788,2)=0.4628,N=(530,2+861)/(1788,2)=0.5372,(二)基因频率的计算 1、常染色体基因频率计算,（,2,）,常显,基因频率计算,AD,病，,AA/Aa,患病，患者基因型频率是,p,2,和,2pq,正常人基因型频率是,q,2,。但,AA/Aa,表型无法区别，,需利用遗传平衡公式计算。,如家族性结肠息肉,(,AD,),发病率是,1/1000,求致病,基因,P(A),的频率？,P(A)=p,2,+2pq=0.001,2,+1/20.0001,=0.000001+0.00005,=0.00005,； 因,P+q=1,q(a)=1-0.000050.99995,（2）常显基因频率计算,(3),常隐基因频率计算,因；,p+q,=,1,所以,p,=,A,=,1-q,=,1-0.001,=,0.999,携带者,Aa,=,2pq,=,2,0.999,0.001,=,0.002,故在,AR,病系谱中,因患者,aa,多,是,Aa-Aa,后代，所以,家族聚集性不明显, 呈散发。,群体中杂合子频率,是,0.002,，是隐性致病基因频,率(,0.001,),的,2,倍，是患者,(,1/100,万,),的,2000,倍。,遗传平衡时,隐性基因频率可以从发病率求出。,如；尿黑酸尿症为,AR,发病率,(,aa,),1/100,万,。,aa,=,q,2,=,0.000001,；,a=,q,=,0.000001=0.001,(3) 常隐基因频率计算 因；p+q=1, 所以 p=,在遗传平衡的基础上，可推出以下结论：,罕见的,AR,病：,q,值很小，,p=1-q,1,；,2pq,2q,即杂合子,(Aa),频率约是致病基因频率的,2,倍。,常见的,AR,病：,q,很小，,P1,，故携带者,(Aa),与患者,的比例为,2pq/q,2,致病基因,(,q,),的频率越低,该比值,越大，致病基因,(,a,),几乎都在携带者,(,Aa,),中。,如；尿黑酸尿症群体发病率,(,aa,),q,2,=0.000001,；,q=0.001,；携带者,(,Aa,),与患者,(,aa,),之比是,2:0.001,。,故携带者检出，对预防,AR,患儿出生有,重要意义,。,在遗传平衡的基础上，可推出以下结论：,罕见的,AD,病,由于,P(A),值很小，纯合患者,(AA=P,2,),频率很低，,故,P,2,可,忽略不计,，所以杂合患者,(Aa=2Pq),占全,部患者的比例约为；,P,2,+2Pq,2Pq,1,即,AD,患者几乎都是杂合子；所以,AD,病的发病率,可以看成杂合子的频率。,2Pq2P,;,则,P1/2Pq2P 1/2,发病率。, 罕见的AD病P2+2Pq2Pq1 即AD,（,4),复等位基因频率,(,ABO,血型,),归类，平衡状态时，基因型频率和基因频率关系：,ABO,血型随机婚配后代基因型及基因频率,I,A,(p) I,B,(q),i,(,r,),I,A,I,A,(,p,2,),I,A,I,B,(,pq,),I,A,i(pr),I,B,I,A,(,pq,),I,B,I,B,(,q,2,),I,B,i(qr),I,A,i,(,pr,),i,(r),I,B,(,q,),I,A,(,p,),I,B,i,(,qr,),ii(,p,2,),男,女,(,p+q+r,),2,=,p,2,+,q,2,+,r,2,+,2pq,+,2p,r,+,2q,r,=,1,I,A,I,A,I,B,I,B,ii I,A,I,B,I,A,i I,B,i,设,;,I,A,=p、I,B,=q、i=r,；,p+q+r=1,（4)复等位基因频率(ABO血型) 归类，平,表型、基因型、基因频率的关系,设:,A, B, AB, O,为,A,、,B,、,AB,、,O,四种表型频率。,即,;,A,=,p,2,+2P,r,B,=,q,2,+2,qr,AB,=,2,pq,O,=,r,2,表型 基因型 基因频率,A I,A,I,A,p,2,I,A,i 2pr,B I,B,I,B,q,2,I,B,i 2qr,AB I,A,I,B,2pq,O,ii,r,2,P,=,1-(q+r),2,=,1-q,2,+2qr+r,2,=,1-,B+O,q,=,1-(p+r),2,=,1-p,2,+2pr+r,2,=,1-,A,+,O,r,=,0,表型、基因型、基因频率的关系 设: A, B, A,例；人群“,ABO,”,血型调查。,A,型=,38.3%，,O,型=,30.6%；,B,型=,21.7%；,AB,型=,9.4%,求,;,p、q,、,r,的频率,(I,A,、I,B,、i),。,r,=,O,p,= 1-,B+O,q,=1-,A+O,i,=,r,=,30.6%,=,0.553,I,A,=,P,=1-,21.7%+30.6%,=,0.2777,I,B,=,q,=1-,38.3%+30.6%,=,0.18,已知表型频率，利用公式代入换算出基因频率：,例；人群“ABO”血型调查。r= O,性别 基因型 基因频率,X,A,X,A,p,2,女,X,A,X,a,2pq,X,a,X,a,q,2,X,A,Y p,X,a,Y q,2,、,X,连锁基因频率计算,X,男女数量不同，女,XX,、男,XY,，,故群体,2/3,的,X,存在于女性，,1/3,X,在男性。设一对基因,A,和,a,。,男,X,连锁遗传平衡时，男,/,女的基因型和基因频率。,性别,群体中男性的,表型频率,=,男性对应的,基因频率,。,如红绿色盲男性发病率是,7%,；,其红绿色盲基因频率也是,7%(q),。,群体中,q,频率同样是,7%,。,即,XR,遗传时，男性的发病率就等于群体男性的,隐性致病基因,(q),的频率。,女性的发病率等于,q,2,。,男,=0.07=7%,；,女,=(0.07),2,0.5%,群体中男性的表型频率=男性对应的基因频率。,隐性致病基因,(,a=q),很少，,A=p,1,。,患者男,与,女,的比例为,；,q/q,2,1/q,。,故男患者约为女患者的,2,倍，群体中多男患者。,而女携带者,(,X,A,X,a,),频率为,2,pq,2q,，,故,女携带者,约为男患者的,2,倍,。,如；红绿色盲,(XR),；,男性,(,X,a,Y,),发病率,为0.07，,女 患 者,=,q,2,=,(0.07),2,=,0.0049,女携带者,=,2Pq2q,=,2,0.07,=,0.14,（,1),罕见,XR,病,隐性致病基因(a=q)很少，A=p1。,（,2)XD,病,(罕见,),显性致病基因频率,(,A=P),很低,可忽略,不计。,隐形正常基因的频率,a,=,q,1,群体中,男患者,与,女患者,的比例为,：,即群体中,XD,病，,女患者,是,男患者,的,2,倍。,(p,2,+2pq),P,1/2,(p+2q),1,男女,（2)XD病(罕见) 即群体中XD病，女患者是男,第二节 影响群体基因频率的因素,一、,突变对遗传平衡的影响,基因突变频率很低，,用,(,n,10,-6,/,基因,.,代,),表示。,如；,20,10,-6,/,基因,.,代,;,即每代10,0,万个基因中有20个突变。,设一对等位基因,A,和,a，,基因突变,设,A,a,=,，,a,A,=,；,时, A,、,a,时，,A,、,a,=,时，,A,a,；,频率不变。,第二节 影响群体基因频率的因素 一、突变对遗,1,、,突变率的计算,(1) AD,基因突变率的计算,选择对显性致病基因,(A),不利时，,作用较大,，,AA,和,Aa,个体都被淘汰，一代后,A,在群体中消失。,新的,A,基因由突变补充,(a,A,=,),。,群体突变率,(a,A),=,=,1/2SH,=,突变率,S,-,选择系数,(0,S,1,）,H=2Pq=(A=P=1/2H,),1、突变率的计算 =突变率,如；丹麦调查，,94075,名婴儿中有,10,个软骨发育不,全性侏儒,(AD),患儿，求该病,基因突变率,(aA=,),。,发病率,=10/94075=0.0001063;,已知；,选择系数,(,S,)=0.8,=,1/2,SH,=,1/2,0.8,0.0001063,=,42.5,10,-6,/,基因,.,代,AD,病越严重，淘汰作用越大，,S,=1,时，全部淘汰,掉,A,，群体恒定的发病率全靠突变基因维持。,如；丹麦调查，94075名婴儿中有10个软骨发育,(2) AR,基因突变率的计算,AR,时，,仅,aa,个体被淘汰,，,aa=q,2,。,如；,PKU,群体发病率,1/16500,，求突变率,(,),？,已知；,aa,=,q,2,=,0.00006,S,=,0.7,，,Aa,=,计算公式,；,=,Sq,2,=,0.7,0.00006,=,42,10,-6,/,基因,.,代,(2) AR基因突变率的计算,二、选择,环境对个体的保留或淘汰作用称选择。,群体中不同基因型的个体对环境的,适应能,力不同，即各自生存力和生育力不同。,因选择存在，不同基因型个体对后代因基,库的贡献大小则不同。,选择作用的大小用,适合度,和,选择系数,进行,定量研究。,二、选择 环境对个体的保留或淘,(1),适合度,(,适应值；适合值,),某基因型个体与其它基因型个体相比，能够,生存并将基因传给后代的相对能力,。,1,、,适合度,(f),和选择系数,(S),个体适合度与其生存力和生殖力有关，最终由,其生殖力,(,生殖适合度,),决定,。,生殖适合度可用相对生育率衡量。,相对生育率：生殖力最高,的,基因型,定为,1,，用,其它基因型与之比较的,相对值,。,(1)适合度(适应值；适合值) 1、适合度(f)和,某种基因型平均子女数与最佳基因型平,均子女数的比值称该基因型的适合度,。,例 ：,软骨发育不全症型侏儒,(,AD),调查,108,个侏儒，生,27,个后代，其正常同胞,457,人，生,582,个后代 ，求侏儒的适合度,(f),？,f=(27,108)/(582457),=0.25/1.27,=0.1960.20(,适合度,),某种基因型平均子女数与最佳基因,几种遗传病的相对适合度,(,正常人,f=1,),性 状 相对适合度,视网膜母细胞瘤,(,杂合子,),0,软骨发育不全,(,杂合子,),0.20,血友病,A(,男性,),男,0.20,、女,0,舞蹈症,(,杂合子,),男,0.82,、女,1.25,HbS(,杂合子,),1.26,(,疟疾高发区),神经纤维瘤,(,杂合子,),男,0.41,、女,0.75,几种遗传病的相对适合度(正常人f=1) 性,(2),选择系数,(,淘汰系数,),在选择的作用下，降低了的适合度。,S,是测量某种基因型不利于生存的程度。,计算公式：,S,=,1-f,如；,软骨发育不全患者,适 合 度：,f,=,0.20,选择系数：,S,=1-f,=1-0.20=0.80,正常人,留下一个后代时；,患者,仅有,0.2,个后代。,(2)选择系数(淘汰系数) 在选择的作用下,2,、,选择的效应,选择对显性基因的影响,设基因,A,和,a,，,选择对,A,不利，群体中,AA,、,Aa,个体,则被淘汰。选择系数为,S,(,0,S,舅表婚配(,1/8,),姑表、堂兄妹婚配,(0),总之; 常染色体基因，姨、姑、舅、,总之：近婚有害效应就是隐性,有害基因纯合的,概率增加，增加群体的遗传负荷，降低群体的遗传素质！,总之：近婚有害效应就是隐性有害基因纯合的概率增加，增加,最佳基因型适合度,第三节 遗传负荷,遗传负荷,=,用群体内各个体平均携带的有害基因或致死基因,的数量来衡量遗传负荷的大小。平均每人携带的有,害或致死基因的数量越多，遗传负荷越大。,遗传负荷来源,突变负荷、分离负荷,两方面,。,最佳基因型适合度-群体平均适合度,在一个群体中，由于致死基因或有害基因的,存在而使群体适合度降低的现象。,最佳基因型适合度 第三节 遗传负荷遗传,1,、,突变负荷：,基因突变产生的有害或致死基因，使群体平均,适合度下降的效应称突变负荷。,由于选择的作用，显性致死突变发生后，,致死,基因将随突变个体的死亡而消失，不会增高群体,的遗传负荷。,隐性致死突变发生后，致死基因在群体中会以,杂合状态保留许多世代，,增加群体的遗传负荷。,XR,突变基因在男性，与,AD,相同不增高遗传负荷。,XR,在女性中，与,AR,相同，增高遗传负荷。,1、