十二章免疫多样性的分子机制参考ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,第十二章免疫多样性的分子机制,第十二章免疫多样性的分子机制,1,优选第十二章免疫多样性的分子机制,优选第十二章免疫多样性的分子机制,2,第一节 免疫系统和免疫球蛋白,第一节 免疫系统和免疫球蛋白,3,一、 免疫系统,1,、组成：,免疫反应,的,互补系统,体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白,细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某,些寄生物和外来的移植组织,涉及细胞,淋巴细胞（,lymphocyte,）：造血干细胞,通过对外来物质特异的,模受体,识别抗原,B,、,T,淋巴细胞,巨噬细胞：组织特异，来源于骨髓干细胞,吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞,一、 免疫系统1、组成：免疫反应体液免疫系统：针对细菌、胞外,4,2,、,B,、,T,细胞,（,1,）,B,细胞：,bone marrow,中完成发育,表达独特的,抗原膜结合受体,-,一种抗体分子,遇到抗原迅速分裂成子代：,a),记忆细胞：长寿,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体,b),效应细胞：浆细胞，存活几天,产生分泌型的可溶性抗体,B,细胞受体单独识别抗原,但需要,T,H,细胞提供信号才能分泌抗体,2、B、T细胞（1）B细胞： bone marrow中,5,（,2,）,T,细胞：,迁移到,thymus gland,中完成后期发育,表达,抗原特异的膜受体,T,细胞受体,异二聚体,或,两条蛋白链,受与,MHC,结合的抗原刺激激活分化成：,记忆,T,细胞 各种效应,T,细胞,两种：,T,助细胞或,T,H,细胞（,helper T cell,）,激活后分泌淋巴因子激活,B,、,Tc,和吞噬细胞等,T,胞毒细胞或,Tc,细胞（,cytotoxic T cell,）,监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织,T,细胞识别与,MHC,结合的抗原,MHC major histocompatibility complex,（2）T细胞： 表达抗原特异的膜受体T细胞受体,6,（,3,）免疫反应分类,体液免疫反应,依赖于,B,细胞，由分泌抗体,（,Ig,）来介导,（3）免疫反应分类 体液免疫反应,7,2、重链基因V、D和J片段的重组, 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell）,固定长度的间隔序列12bp或23bp,产生分泌型的可溶性抗体, 遇到抗原迅速分裂成子代：, 种系中基因数目变动较大,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生, J和C之间有增强子, 种系中基因数目变动较大,(间隔序列12、23), 轻链中表现为同型性项斥（isotypic exclusion）,链(间隔序列12、23), 活性链的生成抑制,细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某,e） 重链和轻链的随机重组, 重链中：V下游与D上游的RSS方向相反(间隔序列23、12),a) RAG1/RAG2识别的二级, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,(间隔序列12、23),细胞免疫反应,2、重链基因V、D和J片段的重组 细胞免疫反应,8,二、 免疫球蛋白（,Immunoglobulin,）,可溶性的血清糖蛋白,Ig,1,、结构：,非共价键和二硫键连接的轻、重链,两者均含可变区或,V,区,N,端,和恒定区或,C,区,C,端,两大特点,高度特异性、庞大多样性,二、 免疫球蛋白（ Immunoglobulin ）可溶性的,9,导致Ig多样性, V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS）,出现重链基因改变恒定区（C片段），即类型转换,记忆T细胞 各种效应T细胞, 类型转换后的B细胞浆细胞,恒定区的序列有 、和五种类型,优选第十二章免疫多样性的分子机制,共同的富含A的九核苷酸ACAAAAACC, 活性链的生成抑制,一、 免疫球蛋白重链恒定区基因, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,第二节 免疫球蛋白基因的重组 和体细胞突变,分泌大量单特异性的抗体, Ig0未经重排的种,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,k家族（人和老鼠）的组成 V 基因（人300、鼠1000 ）、5个 J（一个假基因）、 1个 C基因,体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白,相同的种系结构,L（） 300 (V) 5(J) 1500 （ L() ）,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,恒定区的序列有 、和五种类型,依赖于B细胞，由分泌抗体,抗体分子的多样性, 表达独特的抗原膜结合受体-一种抗体分子,（H链 V与D、D与J-C）,Ig无效基因, 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分,接近增强子后才有活, C区导致的抗体类型的转换,的B细胞表达类型的轻链, 表达抗原特异的膜受体T细胞受体,接近增强子后才有活, 只发生一次重组, 受与MHC结合的抗原刺激激活分化成：,监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织,导致Ig的多样性,依赖于B细胞，由分泌抗体,L V,L,链（,214aa,）,V,L,、,C,L,和,两种，对一个,Ig,唯一,H,链（,426aa,）,V,H,、,C,H,1,、,C,H,2,、,C,H,3,恒定区的序列有,、,、,、,和,五种类型,V,L,和,V,H,内有高变区,真正抗原结合部位,负责抗体分子对抗原的识别,互补决定区,CDR,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,和,IgE,（人体）,导致Ig多样性L（） 300 (V) 5(,10,第二节 免疫球蛋白基因的重组 和体细胞突变,第二节 免疫球蛋白基因的重组 和体,11,一、 免疫球蛋白基因的组织,Ig,基因有三个独立的基因家族分别编码两个轻链（,和,）、,一个重链（小鼠,6,、,16,和,12,号染色体）,轻链基因家族的组成：,L,、,V,、,J,、,C,四类基因片段,L,leader segment V,variable segment,J,jioning segment C,constant segment,重链家族：,L,、,V,、,D,、,J,、,C,五类片段,D,diversity segment,高变区,J,和,C,之间有增强子,种系中基因数目变动较大,一、 免疫球蛋白基因的组织 Ig基因有三个独立的基因,12,b) 效应细胞：浆细胞，存活几天,（不同的加尾位点）, C区导致的抗体类型的转换,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体, 单特异性单个B细胞只产生一种抗体基因,淋巴细胞（lymphocyte）：造血干细胞, 、轻链和重链都发现有体细胞突变,抗体分子的多样性, 重组只发生在间隔为12bp与23bp的不同RSS之间,条链（3OH、,1500 80000 10 100 n 12 1010, 每个C片段前有, 表达抗原特异的膜受体T细胞受体, C区导致的抗体类型的转换, 重链家族：L、V、D、J、C五类片段,L（） 300 (V) 5(J) 1500 （ L() ）, 淋巴细胞为二倍体H、和都有两个等位基因,1、一个细胞同时产生两种以上Ig通过选择性拼接, 活性链的生成抑制,的改变提供了广泛的基础,出现重链基因改变恒定区（C片段），即类型转换,恒定区的序列有 、和五种类型,7Nt 7Nt,Family,V Genes,C Genes,Man,Mouse,Man,Mouse,Lambda,6,4,Kappa,1000,9,8,人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信息（重链恒定区九种,C,片段、两个假基因）,b) 效应细胞：浆细胞，存活几天FamilyV GenesC,13,家族,V,基因后跟随着几个以,J,片段作为前导的,C,基因,家族V基因后跟随着几个以J片段作为前导的C基因,14,k家族（人和老鼠）的组成 V 基因（人300、鼠1000 ）、5个 J（一个假基因）、 1个 C基因,k家族（人和老鼠）的组成 V 基因（人300、鼠1000,15,二、 免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制,除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是,相同的种系结构,骨髓干细胞在分化为成熟,B,淋巴细胞时出现免疫球蛋白,基因的体细胞重排,即淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组,的改变提供了广泛的基础,抗体分子的多样性,二、 免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制 除淋巴细胞外,16,1,、轻链基因,V,和,J,片段的重组,a,）,链的重组,每个,C,片段前有,J,跟随,只发生一次重组,在,V,和,J-C,之间,(V,和,J,的重组,),1、轻链基因V和J片段的重组 a） 链的重组 每个C,17,b,）,链的重组,基因簇只有一个,C,V,与,C,之间,5,个,J,（一个假基因）,用到的每个,J,都可以成为,V,的外元终端,整合,J,左边,的缺失掉,右边的拼接过程中作为内元,b） 链的重组 基因簇只有一个C V与C之,18,重链的可变,区由,V,和,J,基,因及第三个,D,基因片段,编码,重链的可变,区重组有两,个阶段,D-J,重组、,V,H,和,DJ,重组,2,、重链基因,V,、,D,和,J,片段的重组, 重链的可变 重链的可变2、重链基因V、D和J片,19,所有,V,基因的组织结构上很类似,a,）第一个外元编,码信号序,（用于膜的黏附）,b,）第二个编码,可变区自身的,主要部分,c,）其他部分由,D,片段（只对,H,家族）和一条,J,片段提供, 所有V基因的组织结构上很类似 a）第一个外元编b）第,20,一个指定的,B,淋巴细胞产生,、,其中之一轻链同重链结合,轻链中表现为同型性项斥（,isotypic exclusion,）,往往只有,链基因重组失败，才发动,链基因重组,抗体中大部分轻链是,链，,链往往占少部分,人类有约,60%,的轻链是,链，约,40%,为,链。老鼠有,95%,的,B,细胞表达,类型的轻链,单特异性,单个,B,细胞只产生一种抗体基因,淋巴细胞为二倍体,H,、,和,都有两个等位基因,重组表现为等位基因排斥（,allelic exclusion,）, 一个指定的B淋巴细胞产生、其中之一轻链同重链结合,21,3,、重组的分子机制,利根川进（,Tonegawa S,）,1987 Nobel prize,1,）,重组位点,轻重链重组涉及相同的机理（特异位点）,V,下游、,J,上游、,D,两侧存在保守的重组信号序列（,RSS,）,RSS:,共同的回文七核苷酸,CACAGTG,（与基因连接）,固定长度的间隔序列,12bp,或,23bp,共同的富含,A,的九核苷酸,ACAAAAACC,3、重组的分子机制 利根川进（Tonegawa S）,22,轻链中：,链,V,下游与,J,上游的,RSS,方向相反,(,间隔序列,12,、,23),D,下游和,J,上游的,RSS,也有同样关系（,12,、,23,）,重链中：,V,下游与,D,上游的,RSS,方向相反,(,间隔序列,23,、,12),链,(,间隔序列,12,、,23), 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反 D,23,2,）,重组机制,涉及链的断裂和重接,重组酶基因,rag(recombination activating gene),编码蛋白质,RAG1,和,RAG2,RAG1,和,RAG2,识别,RSS,之间所形成的二级结构,重组只发生在间隔为,12bp,与,23bp,的不同,RSS,之间,12,23,规则,2） 重组机制 涉及链的断裂和重接 重组酶基,24,V L,L V,V,L,9Nt 9Nt,12Nt 23Nt,7Nt 7Nt,V J,L,a) RAG1/RAG2,识别的二级,结构,不同的,V,片段与,J-C,的重组,（,H,链,V,与,D,、,D,与,J-C,）,导致,Ig,多样性,V LL,25,b) RAG1/RAG2,复,合物切开七核苷酸,与基因接头处的一,条链（,3,OH,、,5,P,）,c),基因片段末端形成,发夹结构,游离,3,OH,攻击,另一条链的酯键,（双链断裂）,d),连接反应导致序列,的变化插入、缺失,（影响编码蛋白）,b) RAG1/RAG2复c) 基因片段末端形成d),26,连接位点不同,导致,Ig,的多样性, 连接位点不同,27,3) V,基因只有和,C,连接,后才有活性,涉及启动子和增强子,的作用,V-C,连接后,V,的启动子,接近增强子后才有活,性,增强子只在,B,细胞内,才有活性（组织,）,3) V基因只有和C连接 涉及启动子和增强子,28,4),重排中的等位相斥,轻、重链中都涉及,Ig,0,未经重排的种,系构型,Ig,无效基因,Ig,+,有效基因,活性链的生成抑制,了进一步的重排,4) 重排中的等位相斥 轻、重链中都涉及 Ig,29,T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell）,1223规则,固定长度的间隔序列12bp或23bp,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某,依赖于B细胞，由分泌抗体,S区每个C片段的5端（除外）,恒定区的序列有 、和五种类型, 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分,人类有约60%的轻链是链，约40%为链。, 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反,7Nt 7Nt,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体, 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell）, 只发生一次重组,第十二章免疫多样性的分子机制,共同的富含A的九核苷酸ACAAAAACC, 受与MHC结合的抗原刺激激活分化成：,三、体细胞突变,在体细胞原型球蛋白基因序列上发生的单个碱基突变,、,轻链和重链都发现有体细胞突变,T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell）三、,30,总结：产生抗体多样性的机制,a,）,性细胞内含有多个,V,基因,b,）,V-J,和,V-D-J,的重组,c,）,重组部位的差异性,d,）,体细胞突变,e,）,重链和轻链的随机重组,各种机制相伴随,因此,Ig,多样性以乘积的方式增加,总结：产生抗体多样性的机制 a） 性细胞内含有多个V基因 b,31,L,（,）,300 (V) 5(J),1500,（,L(,),）,H n 100(V) 20(D diversity) 4(J) 10(C),n 80000,L V-L,多位点连接,10,H V-L,多位点连接,100,Ig,种类,1500 80000 10 100,n 12 10,10,远远多于抗原的种类（数百万种）,L（） 300 (V) 5(J) 1500,32,第三节 免疫球蛋白重链 恒定区基因,第三节 免疫球蛋白重链 恒定区基因,33,B,细胞分化之出,轻重链重排后经转录和拼接加工成成熟,mRNA,后翻译成免疫球蛋白膜型,IgM,、,IgD,成熟,B,细胞经抗原刺激分泌型抗体,IgM,再次抗原刺激后第二次重排,出现重链基因改变恒定区（,C,片段），即,类型转换,抗原特异性不变,IgG,或,IgA,或,IgE,类型转换后的,B,细胞浆细胞,分泌大量单特异性的抗体, B细胞分化之出,轻重链重排后经转录和拼接加工成成熟,34,一、 免疫球蛋白重链恒定区基因,2,、,重链基因,C,片段的转换发生在转换区,switch region,S,区每个,C,片段的,5,端（,除外）,成熟的抗体形成细胞使用同一系列的可变区基因，,通过,C,区变化转变抗体类型,(,可能与染色体间的交换有关,),1,、一个细胞同时产生两种以上,Ig,通过选择性拼接,（不同的加尾位点）,一、 免疫球蛋白重链恒定区基因2、重链基因C片段的转换发生在,35,C,区导致的抗体类型的转换, C区导致的抗体类型的转换,36,第十二章免疫多样性的分子机制, 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反, 即淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组,抗体分子的多样性,在V和J-C之间,a) RAG1/RAG2识别的二级,记忆T细胞 各种效应T细胞,S区每个C片段的5端（除外）,b） V-J和V-D-J的重组,b) 效应细胞：浆细胞，存活几天,L V, 除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是,导致Ig多样性, 活性链的生成抑制,吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞,恒定区的序列有 、和五种类型,Ig无效基因,抗体分子的多样性,一个重链（小鼠 6、16和12号染色体）, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,L链（214aa）VL、CL, RSS: 共同的回文七核苷酸CACAGTG（与基因连接）,7Nt 7Nt, 连接位点不同,产生分泌型的可溶性抗体,吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞, 表达抗原特异的膜受体T细胞受体, V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS）,些寄生物和外来的移植组织, V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS）, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize, 骨髓干细胞在分化为成熟B淋巴细胞时出现免疫球蛋白,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,12Nt 23Nt,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）, 即淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生,V J,依赖于B细胞，由分泌抗体,12Nt 23Nt,D片段（只对H家族）和一条J片段提供,（H链 V与D、D与J-C）,4) 重排中的等位相斥,一、 免疫球蛋白重链恒定区基因, J和C之间有增强子, 不同的V片段与J-C的重组,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,在V和J-C之间,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell）,吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞,的改变提供了广泛的基础,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生, 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分,b) 效应细胞：浆细胞，存活几天,监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织,12Nt 23Nt,S区每个C片段的5端（除外）,7Nt 7Nt, 成熟的抗体形成细胞使用同一系列的可变区基因，, 重组只发生在间隔为12bp与23bp的不同RSS之间,（不同的加尾位点）,c) 基因片段末端形成,恒定区的序列有 、和五种类型,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）,S区每个C片段的5端（除外）,重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）, J和C之间有增强子, 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分, 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反,1500 80000 10 100 n 12 1010,k家族（人和老鼠）的组成 V 基因（人300、鼠1000 ）、5个 J（一个假基因）、 1个 C基因,固定长度的间隔序列12bp或23bp,抗体分子的多样性, V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS）,吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞,12Nt 23Nt, 成熟的抗体形成细胞使用同一系列的可变区基因，,条链（3OH、, 遇到抗原迅速分裂成子代：,H V-L 多位点连接 100, 通过C区基因不同方式,2、重链基因V、D和J片段的重组,编码蛋白质RAG1和RAG2, 活性链的生成抑制,表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体,通过对外来物质特异的模受体识别抗原,的改变提供了广泛的基础,k家族（人和老鼠）的组成 V 基因（人300、鼠1000 ）、5个 J（一个假基因）、 1个 C基因,1500 80000 10 100 n 12 1010,的改变提供了广泛的基础,Ig无效基因, 重链家族：L、V、D、J、C五类片段,监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织, 种系中基因数目变动较大,S区每个C片段的5端（除外）,细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某,第三节 免疫球蛋白重链 恒定区基因,V J, 每个C片段前有,再次抗原刺激后第二次重排,（Ig）来介导,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生, 单特异性单个B细胞只产生一种抗体基因, 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell）,产生分泌型的可溶性抗体,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生,D片段（只对H家族）和一条J片段提供, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,抗体分子的多样性, 表达抗原特异的膜受体T细胞受体, 轻链中表现为同型性项斥（isotypic exclusion）,（H链 V与D、D与J-C）,固定长度的间隔序列12bp或23bp, 不同的V片段与J-C的重组, 抗体中大部分轻链是 链，链往往占少部分,共同的富含A的九核苷酸ACAAAAACC,L链（214aa）VL、CL, 重链家族：L、V、D、J、C五类片段,恒定区的序列有 、和五种类型, 活性链的生成抑制, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize, 单特异性单个B细胞只产生一种抗体基因, 除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是,D片段（只对H家族）和一条J片段提供,了进一步的重排,恒定区的序列有 、和五种类型,一个重链（小鼠 6、16和12号染色体）,产生分泌型的可溶性抗体,依赖于B细胞，由分泌抗体,（Ig）来介导,导致Ig多样性, C区导致的抗体类型的转换, 所有V基因的组织结构上很类似,记忆T细胞 各种效应T细胞, 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell）,通过对外来物质特异的模受体识别抗原, 种系中基因数目变动较大, RSS: 共同的回文七核苷酸CACAGTG（与基因连接）,b) 效应细胞：浆细胞，存活几天,分泌大量单特异性的抗体,一、 免疫球蛋白重链恒定区基因, 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize,d) 连接反应导致序列,D片段（只对H家族）和一条J片段提供,恒定区的序列有 、和五种类型,记忆T细胞 各种效应T细胞,12Nt 23Nt,7Nt 7Nt, 活性链的生成抑制,L V-L 多位点连接 10, 即淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组,5P）, Ig0未经重排的种, 轻链中：链V下游与J上游的RSS方向相反,人类有约60%的轻链是链，约40%为链。, 每个C片段前有, V-C连接后V的启动子, 重链家族：L、V、D、J、C五类片段,1、轻链基因V和J片段的重组,1223规则, 只发生一次重组,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生,a) 记忆细胞：长寿,二、 膜型和分泌型球蛋白的产生,通过,C,区基因不同方式,的转录而产生的,第十二章免疫多样性的分子机制7Nt 7Nt一,37,