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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎,熊良伟,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎熊良伟,1,一、概 述,系统性红斑狼疮( , ) 是一种常见自身免疫性疾病,其发生率:,国外 约 万人,我国 万人,黑人及亚裔人群发病率高于欧美人,一、概 述系统性红斑狼疮( , ) 是一种常见自身免疫,2,特 点,累及多系统、多脏器,皮肤、肾脏、血液、神经系统等,具有多种自身抗体,多见于青年女性,男女之比约为,发病年龄高峰 岁,岁约,特 点,3,二、病因和发病机制,二、病因和发病机制,4,目前仍未真正明了,多因素参与,免疫机制缺陷,自身抗体、免疫复合物形成和沉积、免疫调节障碍等,遗传因素,雌激素,环境因素,病毒感染、药物、阳光和紫外线,目前仍未真正明了,多因素参与,5,自身抗体:多种多样,抗核抗体:,抗、抗体、抗抗体、抗核糖核蛋白()抗体、抗、抗体等,抗细胞浆抗体:,抗细胞骨架抗体,抗细胞膜抗体:,抗血小板抗体、抗磷脂抗体等,抗球蛋白抗体:,类风湿因子、冷球蛋白等,其它:抗甲状腺球蛋白抗体、抗平滑肌抗体等,自身抗体:多种多样,6,免疫复合物形成与沉着,机制目前尚存争议,循环沉积:,中等分子量的可溶性免疫复合物通过血循环至肾脏而沉积于肾小球,原位沉积:,近年研究,此机制更为重要,对肾小球基底膜()有亲和力,能和结合,再吸引抗抗体形成复合物,免疫复合物形成与沉着,7,免疫调节障碍,抗独特型网络紊乱,淋巴细胞及其因子调节网络紊乱,辅助性细胞缺陷,抑制性细胞缺陷,细胞因子产生减少,细胞高反应性、自发性多克隆激活,免疫调节障碍,8,遗传,亲属发病明显高于一般人群,近亲发病率,同卵双生,相关,雌激素,女性发病率高,本病患者雌酮羟基化产物增高,无论男女,睾丸酮水平降低,遗传,9,环境因素,药物,肯定药物:肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等,机制:可能与肼、胺、巯基团有关,病毒,动物实验:一种慢病毒病毒及其片断,紫外线,诱发、加重本病,环境因素,10,三、 临床表现,三、 临床表现,11,为女性,主要累及青年,岁者约,老年、儿童及男性狼疮并不罕见,发 热,狼疮活动时,热型不规则,急起高热或长期低热,可为唯一首发症状,畏寒、寒战少见,除了伴有感染时,为女性,主要累及青年,岁者约,老年、儿童及男性狼疮并不罕,12,皮 肤,皮肤红斑,面部蝶形红斑,大多在紫外线照射后出现,手指末端和指甲周围皮肤红斑,手掌尤其小鱼际部位斑点状红斑,盘状红斑:圆或卵圆形,位于头皮、面、耳、上胸、上肢等部位,皮 肤,13,皮 肤,光敏感,雷诺氏现象,紫癜,网状红斑,下肢为主,血管炎表现,指端和其它部位溃疡、坏疽,血管炎引起,弥漫或斑秃状脱发,皮 肤,14,关节、肌肉,多关节痛,关节红肿或畸形少见,线:关节间隙狭窄和邻近骨质破坏,空腔形成,肌肉痛,有时伴近端肌萎缩,骨无菌性坏死,常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位,血管痉挛、血管炎,长期应用糖皮质激素,关节、肌肉,15,心 脏,可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织,心包炎:,临床:胸痛,体检:心包摩擦音,线:心影增大,心超:心包积液,心包液:浆液纤维素性或血性,可找到细胞,心 脏,16,心肌炎,心率增快,舒张期奔马律,心力衰竭,心影增大,严重心率失常,心内膜炎,心尖区收缩及舒张期杂音,冠状动脉病变,高血压、长期服用激素、病程长者,临床:不典型心绞痛,运动试验阳性,:段压低,肺心病,心肌炎,17,胸膜、肺,胸膜炎,胸痛、胸膜摩擦音,狼疮性肺炎,间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张,胸腔积液,肺出血,临床:咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛,胸膜、肺,18,神经系统,约的患者为首发症状,临床:激惹、幻觉、妄想狂、强迫性观念、癫痫、甚至昏迷等,脑电图、脑脊液测定,周围神经病变:眼睑下垂、复视、眼球震颤,少数:无菌性脑膜炎,神经系统,19,消化系统,口腔粘膜溃疡,腹水,腹膜炎、胰腺炎或肠炎:腹痛、呕吐等,肝脏损害,脾肿大,淋巴结,淋巴结肿大,颈部为主,阵发性发作,消化系统,20,血液系统,常见:正常色素细胞性贫血,自身免疫性溶血性贫血,其它:血小板减少、白细胞降低,三系单独或同时降低,细胞,血液系统,21,眼,复视、畏光、结膜炎、巩膜炎,晶体混浊,合并干燥综合征:干燥性角膜炎、结膜炎,眼底点状出血、视乳头水肿、渗出,月 经,常不规则,循环中有抗凝物者出血量多,眼,22,四、 临床表现,四、 临床表现,23,肾脏表现可分以下几型:,轻 型,肾病综合征()型,慢性肾炎型,急性肾衰()型,肾小管损伤型:等,抗磷脂抗体()型,肾脏表现可分以下几型:,24,轻型:,约占,无症状,血压正常,仅尿常规检查异常(可间断出现),少量蛋白尿、镜下血尿,肾功能正常,肾病综合征()型:,约占,伴或不伴血尿、高血压、肾功能受累。尿蛋白定量,血浆白蛋白,慢性肾炎型:,约占,不同程度蛋白尿伴高血压,部分合并肾功能损害,轻型:,25,急性肾功能衰竭()型:,短时间内出现少尿性急性肾衰,常伴全身性系统性病变活动表现,常由以上三型转变而来。,肾小管损害型:,表现肾小管性酸中毒,以远端型为主,泌氢泌铵功能障碍,可伴肾钙化、结石等。,急性肾功能衰竭()型:,26,抗磷脂抗体型:,抗磷脂抗体阳性,大、小动静脉血栓及栓塞,血小板减少及流产倾向。,肾脏血管表现:,较大血管血栓栓塞性病变,肾小球毛细血管血栓性微血管病,引起急性肾衰,易见于产后,死亡率高,可与溶血性尿毒症综合征相伴存在,抗磷脂抗体型:,27,五、肾脏病理,五、肾脏病理,28,肾脏病理,的肾脏病变,呈多样化和多变化,表现为:,病变病人与病人不同,同一病人的肾小球与肾小球之间不同,同一肾小球的不同节段之间的病变不同,肾脏病理的肾脏病变,29,分型,型 正常,型 系膜增生型(),型 局灶节段增生性(),型 弥漫增生性(),型 膜型(),型 硬化性,分型 型 正常,30,:,、和或、 “满堂灌”,呈颗粒状或半线状,:,电子致密物(系膜区,内皮下,上皮下)颗粒状沉积,少数呈指纹结构,:,31,病理活动指标:(或),肾小球节段性坏死,肾小球细胞明显增生,膜内沉淀物,透明血栓,核碎片,病理活动指标:(或),32,基底膜铁丝圈样(白金耳样)改变,苏木素小体,大量细胞新月体(毛细血管外增生),肾小血管病变,肾间质广泛水肿及单核细胞浸润,基底膜铁丝圈样(白金耳样)改变,33,七、诊 断,七、诊 断,34,凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现,伴多系统病变,特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及球蛋白增高者,均应怀疑本病,应常规检查有关免疫血清学指标。,诊断参照美国风湿病学会分类标准(年),,项标准符合项或以上即可,凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现,伴多系统病变,特别是发,35,表 年美国风湿病学会修订的分类标准,标 准 定 义,颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑,盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞,光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏,口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡,关节炎 非侵蚀性关节炎,累及 个关节,浆膜炎 胸膜炎、心包炎,肾脏病变 蛋白尿、细胞管型,神经系异常 抽搐、精神病,血液学异常 溶血性贫血,三系降低,免疫学异常 细胞阳性、抗、抗抗体阳性、,梅毒血清试验假阳性,抗核抗体 阳性,表 年美国风湿病学会修订的分类标准,36,部分患者以肾脏受累为首发表现,起病类似原发性肾病综合征或肾小球肾炎,若干月或若干年逐渐出现全身系统受累,密切随访,肾穿有助于诊断。,部分患者以肾脏受累为首发表现,起病类似原发性肾病综合征或肾小,37,临床标准:,急性或亚急性皮肤狼疮表现;,慢性皮肤狼疮表现;,口腔或鼻咽部溃疡;,非瘢痕性秃发;,炎性滑膜炎 ,并可观察到个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵;,浆膜炎;, 肾脏病变: 用尿蛋白肌酐比值(或小时尿蛋白)算,至少蛋白小时,或有红细胞管型;,临床标准:,38, 神经病变:癜痫发作,精神病,多发性单神经炎,脊髓炎,外周或颅神经病变,脑炎(急性精神混乱状态);,溶血性贫血;,白细胞减少 (至少次细胞计数 )或淋巴细胞减少 (至少次细胞计数 ) ; 血小板减少症 (至少 次细胞计数 重度活动。,肾脏病理穿刺的评分,目前多采用评分系统,狼疮肾炎活动程度的判断,41,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,42,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,43,活动性病变包括项:肾小球毛细血管内增生、肾小球内中性白细胞浸润、白金耳现象和透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体和肾间质炎症反应。每项积分,共,分。肾小球病变(毛细血管内增生、白金耳现象、透明血栓形成、核碎裂和纤维素性坏死、细胞性新月体)积分如下:,无病变;小于肾小球受累;,肾小球受累;大于肾小球受累。中性细胞浸润定义为每个肾小球内白细胞数大于,按照轻、中、重程度分别及、分。纤维素性坏死和细胞性新月体因对预后影响大积分加倍。肾间质炎症按照无、轻、中、重程度分别及、分。慢性化指数积分中节段性或球性肾小球硬化和纤维性新月体若小于肾小球受累积,肾小球受累积,大于,积。肾小管萎缩和肾间质纤维化按照轻、中、重程度分别及、分。,利用此积分标准,等发现指数可以适度提示肾脏预后,指数大于的患者年肾脏生存率,但是任何一种活动性病变均不能单独预测肾脏预后。而指数较指数在肾脏预后方面更有意义。指数分,年肾脏生存率,分为,大于分则仅为。提示即使慢性化指数较低也能提示预后不良。而且每一项慢性化指标均对预后有提示作用,尤其是肾小管萎缩。,活动性病变包括项:肾小球毛细血管内增生、肾小球内中性白细胞浸,44,吴玉兰病历,患者吴玉兰,女,岁,已婚,农民,因“头昏、乏力、脱发年,反复关节疼痛、双下肢浮肿月,纳差、干呕周。”于年月日入院,其病史特点如下:.患者中年女性,慢性起病,病程较长。.患者以“头昏、乏力、脱发,关节疼痛、双下肢浮肿”为主要表现,年前,患者无明显诱因出现头昏、乏力、脱发,伴双侧面颊及鼻部皮肤色素沉着,无鼻出血、牙龈出血,无视力障碍,无关节疼痛,无高热、寒战,无恶心、呕吐症状,无尿少、夜尿增多,无血尿、泡沫尿,发病后,患者未予重视。月前,患者无明显诱因出现全身关节酸痛,以双侧肩部及腰部,双侧膝关节为主,局部无红肿、发热,无明显关节畸形及活动受限,伴双下肢胫前轻度凹陷性水肿,伴泡沫尿,无血尿,每日尿量约,发病后,患者在当地地滩购买“治疗风湿药物”口服月(具体不详),患者自诉服药后关节疼痛改善,停药后上述症状复发,未进一步检查治疗。周前,患者无明显诱因出现纳差、干呕,伴反酸、嗳气,无腹痛、腹泻,患者遂停用口服“治疗风湿药物”,患者再次关节疼痛,仍双下肢浮肿、脱发,无光过敏,无高热、寒战,在荣县人民医院检查:(),建议转我院进一步治疗,门诊以“系统性,吴玉兰病历患者吴,45,红斑狼疮?狼疮性肾炎?”收入我科。查体:,神清,精神稍差,慢性病容。中度贫血貌,双侧面颊及鼻部皮肤色素沉着,颈阻阴性,胸廓无畸形,胸骨无压叩痛,双肺未闻及干湿啰音,心率次分,心律整齐,无病理性杂音。腹平坦,中上腹轻压痛,无反跳痛及肌紧张,双肾区无叩击痛,移动性浊音阴性。双侧肩关节压痛,以右侧为甚,双侧肩关节上抬稍受限,腰骶部轻叩痛,双侧膝关节压痛,无活动受限,双下肢轻度凹陷性水肿。入院查,;生化:、:、肌酐,白蛋白;尿蛋白;抗抗体、总抗体阳性,抗双链抗体弱阳性;小时尿蛋白定量:,胸片:双侧胸膜增厚伴少量胸腔积液;彩超:肝右叶稍大、实质回声增多,双肾实质回声增强,心包腔、双侧胸腔、盆腔积液;肾活检:符合弥漫球性增生性狼疮性肾炎(),伴血栓性微血栓病改变,分,分。,诊断:.系统性红斑狼疮.弥漫球性增生性狼疮性肾炎.电解质紊乱:低钾血症、低钙血症。,红斑狼疮?狼疮性肾炎?”收入我科。查体:,神清,精神稍差,,46,八、治 疗,八、治 疗,47,(一)免疫炎症抑制治疗,、 肾上腺皮质激素(激素),作用期淋巴细胞,抑制免疫,对炎症细胞、炎症介质具强抑制作用。,应用原则:,首剂要足,减量要慢,维持时间长,(一)免疫炎症抑制治疗,48,强的松口服:,初始量:,,症状、指标控制后渐减至;,维持量: ;,急性期、活动期:分次给药;,病情稳定:晨顿服。,强的松口服:,49,甲强龙冲击:,次天,或 次,冲击前:寻找感染灶,胸片,尿、痰培养,,口腔涂片找霉菌。,冲击滴注时间分钟(防猝死)。,静脉 受体阻滞剂、抗菌素保护。,甲强龙冲击:,50,激素副作用,() 脂代谢异常:,向心性肥胖、满月脸、水牛背等,() 蛋白质代谢异常:,促进蛋白质分解,抑制蛋白质合成,皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、儿童生长发育受抑制,激素副作用,51,() 糖代谢异常:,血糖升高,类固醇性糖尿病,() 消化系统:应激性溃疡,() 电解质紊乱:,潴钠、排钾,水肿、高血压等,() 对感染抵抗力减弱,() 糖代谢异常:,52,() 造血系统:,多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多,() 性功能障碍:,月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮,() 神经、精神障碍,() 眼:白内障,() 运动系统:,肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏死,() 造血系统:,53,激素应用注意事项:, 低盐、低糖、低脂饮食;, 合并使用受体阻滞剂;, 控制高血压和或高血糖;, 尽早使用活性衍化物,补钙;, 史合并预防性抗痨;, 定期痰、尿细菌和霉菌培养;, 肝功能损害,强的松 强的松龙,激素应用注意事项:,54,、 免疫抑制剂( ),与激素合用。,:环磷酰胺() 环孢素,硫唑嘌呤() 霉酚酸酯(),雷公藤多甙,、脱氧精胍菌素、 (),、 免疫抑制剂( ),55,整个细胞周期均有作用,主要增生相,抗体抑制效果好,对细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。,美国总结(年):冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。,56,静脉剂型:国产,进口(安道生),进口异环磷酰胺(和乐生),剂量:体表面积(次),,次次次。,累积量:,静脉剂型:国产,57,副作用, 胃肠道反应:恶心、呕吐等, 脱发, 出血性膀胱炎, 诱发感染, 肝脏损害, 骨髓抑制:白细胞降低, 性腺抑制:月经不规则、闭经等, 远期肿瘤:皮肤癌、膀胱癌等,副作用,58,硫唑嘌呤:,,,肝毒性、骨髓抑制,雷公藤多甙:,次, 次,,胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、 性腺抑制,硫唑嘌呤:,59,环孢素 ( ),剂量: ,疗程月,, 的患者,应使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗,具体用药方案同原发性微小病变肾病的治疗()。而指南对于型或型狼疮肾炎患者的肾脏损害,不建议使用免疫抑制疗法()。,解析和狼疮肾炎治疗指南,68,型和型狼疮肾炎,型的初始治疗(诱导治疗),对型的狼疮肾炎患者,指南和指南(图)均建议应予以糖皮质激素联合免疫抑制剂的积极治疗。,指南建议,初始治疗应使用糖皮质激素()联合环磷酰胺()或者霉酚酸酯();指南也推荐糖皮质激素联合口服吗替麦考酚酯()或静脉注射环磷酰胺()(均为级证据)。,在此,有两点需要说明: 指南明确建议应先使用甲泼尼龙静脉冲击( )天后再予足量口服剂量治疗; 指南认为,与其他一些的随机对照试验相比,研究与疗效差异的临床试验所纳入的重型狼疮肾炎患者比例较低,因此对于重症型狼疮肾炎患者,还是应以作为首选;而指南认为和的效果相当,并特别建议非洲裔美国人和西班牙裔人群应首选。,型和型狼疮肾炎,69,型的维持缓解治疗,指南()及指南(,图)均建议应在使用小剂量糖皮质激素( )基础上,联合使用硫唑嘌呤或。,不同的是,指南推荐硫唑嘌呤的剂量为()(),而指南建议硫唑嘌呤剂量为 ()。,关于维持缓解治疗中硫唑嘌呤或减量的时机和方式,指南指出,在获得完全缓解后应继续治疗年,再考虑将免疫抑制剂减量(),而指南并未提出具体建议。,型狼疮肾炎,改善全球肾脏病预后组织()指南及美国风湿病学会()指南均指出,伴增殖性病变的型狼疮肾炎患者的治疗方案同型或型。,型的维持缓解治疗,70,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,71,对于单纯型狼疮肾炎且表现为正常肾功能和非肾病水平蛋白尿的患者,指南建议应主要使用降蛋白尿及抗高血压药物的治疗,需要根据系统性红斑狼疮肾外表现的程度来决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗();指南对于这部分患者则未作建议。,对于单纯型狼疮肾炎并表现为肾病水平蛋白尿的患者,指南及指南均建议联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂(图)。不同的是,在免疫抑制剂的选择上,指南建议的级别如下:环磷酰胺(,)、钙调神经磷酸酶抑制剂()、予吗替麦考酚酯(,)或硫唑嘌呤(,);而指南则建议首选() 。,对于单纯型狼疮肾炎且表现为正常肾功能和非肾病水平蛋白尿的患,72,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,73,型狼疮肾炎,指南推荐对该型患者须根据狼疮肾外表现的程度决定是否使用糖皮质激素及免疫抑制治疗(),指南对于这部分患者则未作建议。,狼疮肾炎的一般性治疗,两部指南都指出,若无禁忌证,所有类型狼疮肾炎患者均应加用羟氯喹作为基础治疗(),而指南更是强调了肾素血管紧张素系统阻断剂()、降压降脂等慢性肾脏病防治措施在狼疮肾炎基础治疗中的重要性。,由于目前的证据有限,关于复发性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎以及合并血管病变的狼疮肾炎,指南和指南均未给出证据级别较高的推荐意见。,型狼疮肾炎,74,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,75,多靶点疗法( ),由南京军区总医院专家、中国工程院院士黎石磊、刘志红领衔的“成功应用多靶点治疗重症狼疮性肾炎”研究报告,被国际最权威肾脏病刊物美国肾脏协会杂志发表,轰动国际医学界。,多靶点疗法( )是治疗重型(重度型、型、型、型)的一种新方法。多靶点疗法的突出特点是数种免疫抑制剂(糖皮质激素()吗替麦考酸酚酯()他克莫司())联用,副作用也相应下降,且会增加的血药浓度;每种药物的剂量只有常规的一半,由于药物的协同作用,仍能保持足够药物浓度并提高疗效。,多靶点疗法( )由南京军区总医院专家、中国工程院院士黎石磊、,76,作用机制:三种药物作用于不同靶点,其中具备有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,抑制淋巴细胞活化,调节细胞内皮功能,控制血管炎,有控制肾小球弥漫性增殖和局灶节段病变,抑制淋巴细胞增殖(抑制产生),有利于控制膜性病变。,多靶点治疗具体方案:诱导期采用、及激素三联治疗。起始剂量(体重,剂量为),分次,间隔,空腹服用,要求谷浓度在范围;起始剂量(体重,剂量为),分次,间隔,空腹服用,要求血药浓度(曲线下面积)在范围;所有患者均接受静脉甲基强的松龙()冲击治疗(静滴,每日一次,共三天)后口服泼尼松(起始剂量为,最大剂量为),周后减量,每周减至,再每周减直至维持。诱导期为月,若月内未达到完全缓解(),诱导期延长至个月。,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,77,新的研究动向,治疗:、全身淋巴结线照射 周,、体外免疫吸附,、免疫球蛋白静脉注射,、抗单克隆抗体治疗:利妥昔单抗。,、经臭氧处理的自体血液回流治疗。臭氧可灭活、细菌、真菌、原生物。刺激免疫系统。清理动脉和静脉,改善循环。净化血液及淋巴。平衡激素和酶的产生。氧化毒素。防范和逆转退行性疾病。防范治疗传染病,防范和消除自身免疫疾病。,新的研究动向,78,多项指标有预测作用:,瑞典学者达尔维斯()等发现,在患者发病前数年其血清中即可发现,的出现较症状出现平均早年,较诊断早年。最早出现的抗体为抗干燥综合征()抗体较症状出现早() 年,最晚出现的抗体为史密斯抗体(,较症状出现早年)。对预测最敏感的抗体为()、抗( ,)和抗抗体(),特异性最强的抗体为抗()、抗干燥综合征(,)和抗抗体()。,治疗系统性红斑狼疮有了“新钥匙”:,国家自然科学基金重大项目首席科学家、复旦大学免疫生物学研究所及苏州大学生物医学研究院熊思东教授领衔的课题组经过年研究首次发现,人体血清中存在着一种可以与结合的重要血清淀粉样蛋白成分(蛋白),并首次提出“蛋白”具有治疗系统性红斑狼疮的新功能。该研究进一步阐明了“蛋白”可诱导巨噬细胞类型转换的具体信号通路和具有治疗作用的关键原因,即“蛋白”可使致病性类型巨噬细胞“改邪归正”,转变成具有保护作用的亚群。,系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎课件,79,谢 谢 !,谢 谢 !,80,
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