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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,APPL1,对代谢,及血管内皮功能的影响,APPL1对代谢及血管内皮功能的影响,1,APPL1,(,AdaPtor,Protein,containing,PH domain,，,PTB domain and leueine zipper,motifl),由,APPL1,基因编码的衔接蛋白,包含,PH,结构域、,PTB,结构域以及亮氨酸拉链基序,其基因位于,3,号染色体长臂,3p21.1-p14.3,与,APPL2,具有,52%,的同源性及,72%,相似的氨基酸序列,APPL1(AdaPtor Protein containi,2,APPL1,蛋白结构域及与其直接相互作用的信号分子,Am J Physiol Endocrinol Metab.Jan 2009;296(1): E22E36.,APPL1蛋白结构域及与其直接相互作用的信号分子Am J P,3,提要,APPL1,在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,APPL1,在不同组织器官中对代谢的影响,APPL1,对血管内皮功能的影响,提要APPL1在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,4,APPL1,在脂联素信号转导中的作用,利用酵母双杂交实验，证实,APPL1,与脂联素受体胞内段直接相互作用,APPL1,通过,LKB1,增强,AMPK,磷酸化，介导脂联素信号转导,APPL1在脂联素信号转导中的作用利用酵母双杂交实验，证实A,5,APPL1,在胰岛素信号转导中的作用,APPL1,与,Akt,直接相互作用，并介导胰岛素刺激的,Akt,磷酸化,APPL1,通过竞争性抑制,TRB3,，增强胰岛素刺激的,Akt,磷酸化,在不同组织中，介导,Akt,下游信号转导,APPL1在胰岛素信号转导中的作用APPL1与Akt直接相互,6,APPL1,介导脂联素的胰岛素增敏作用,在骨骼肌细胞中，脂联素通过,APPL1,增强胰岛素刺激的,Akt,磷酸化,APPL1,介导的脂联素、胰岛素信号串扰，是脂联素胰岛素增敏作用的分子机制之一,APPL1介导脂联素的胰岛素增敏作用在骨骼肌细胞中，脂联素通,7,APPL1,在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用模式图,Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;28(1):3-13.,APPL1在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用模式图Bes,8,提要,APPL1,在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,APPL1,在不同组织器官中对代谢的影响,APPL1,对血管内皮功能的影响,提要APPL1在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,9,骨骼肌细胞中，,APPL1,介导脂联素刺激的,AMPK,磷酸化,Nat,Cell Biol. 2006 May;8(5):516-23.,骨骼肌细胞中，APPL1介导脂联素刺激的AMPK磷酸化Nat,10,脂联素,-APPL1-AMPK,信号通路介导,GLUT4,转位及葡萄糖摄取,Nat,Cell Biol. 2006 May;8(5):516-23.,脂联素-APPL1-AMPK信号通路介导GLUT4转位及葡萄,11,骨骼肌细胞中,APPL1,介导胰岛素刺激的,Akt,磷酸化,Nat,Cell Biol. 2006 May;8(5):516-23.,骨骼肌细胞中APPL1介导胰岛素刺激的Akt磷酸化Nat C,12,肝脏组织,肝脏在糖代谢中具有合成、贮藏及分解糖原的作用，使肝糖原与血糖之间保持动态平衡,摄食后，胰岛素通过激活,Akt,，抑制,PEPCK,、,G6pase,活性，减少肝糖输出,肝糖输出增加与胰岛素抵抗密切相关,肝脏组织肝脏在糖代谢中具有合成、贮藏及分解糖原的作用，使肝糖,13,肝脏细胞中过表达,APPL1,抑制肝糖输出,Cell,Metab. 2009 May;9(5):417-27,肝脏细胞中过表达APPL1抑制肝糖输出Cell Metab.,14,肝脏中过表达,APPL1,改善小鼠糖耐量,Cell,Metab. 2009 May;9(5):417-27,肝脏中过表达APPL1改善小鼠糖耐量Cell Metab.,15,胰岛,细胞,胰岛素抵抗与胰岛素缺乏是,2,型糖尿病的主要特征,亚洲人群中主要表现为胰岛素分泌不足,早期,2,型糖尿病尤其以胰岛素第一时相分泌缺乏为主,胰岛细胞胰岛素抵抗与胰岛素缺乏是2型糖尿病的主要特征,16,肥胖小鼠胰岛,细胞中,APPL1,蛋白表达水平下降,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 5;109(23):8919-24.,肥胖小鼠胰岛细胞中APPL1蛋白表达水平下降Proc Na,17,APPL1,敲除小鼠的糖耐量受损,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 5;109(23):8919-24.,APPL1敲除小鼠的糖耐量受损Proc Natl Acad,18,APPL1,敲除小鼠胰岛素第一时相分泌减少,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 5;109(23):8919-24.,APPL1敲除小鼠胰岛素第一时相分泌减少Proc Natl,19,胰岛素分泌减少与,胞吐相关蛋白,SNARE,表达下降有关,Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 5;109(23):8919-24.,胰岛素分泌减少与胞吐相关蛋白SNARE表达下降有关Proc,20,提要,APPL1,在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,APPL1,在不同组织器官中对代谢的影响,APPL1,对血管内皮功能的影响,提要APPL1在脂联素及胰岛素信号转导通路中的作用,21,血管内皮功能,血管内皮细胞可分泌舒张因子及收缩因子等血管活性物质,NO,为最主要的介导血管舒张的分子,ET-1,可引起血管收缩,血管内皮受到有害因素作用时，释放舒血管因子减少，缩血管因子增多，导致内皮功能紊乱,内皮功能紊乱,导致大血管病变发生,内皮功能紊乱引起微循环障碍，不利于外周组织对葡萄糖摄取，进一步加重代谢紊乱,血管内皮功能血管内皮细胞可分泌舒张因子及收缩因子等血管活性物,22,APPL1,通过,AMPK-eNOS,信号途径介导脂联素刺激的,NO,生成,Diabetes,. 2007 May;56(5):1387-94.,APPL1通过AMPK-eNOS信号途径介导脂联素刺激的NO,23,肥胖小鼠的血管内皮细胞中,APPL1 mRNA,水平降低，脂联素刺激的血管舒张功能下降,Diabetes 2007;56(5):138794.,肥胖小鼠的血管内皮细胞中APPL1 mRNA水平降低，脂联素,24,Adiponectin-AdipoR1-APPL1,信号途径抑制泡沫细胞形成,Atherosclerosis.,2012 Mar;221(1):66-75.,Adiponectin-AdipoR1-APPL1信号途径抑,25,胰岛素的血管活性作用,胰岛素的血管活性作用,26,胰岛素信号通路在调节血管及代谢稳态中的作用,胰岛素信号通路在调节血管及代谢稳态中的作用,27,APPL1,在胰岛素血管内皮功能中的作用,APPL1,介导胰岛素信号转导,APPL1,在肥胖及高血压动物模型的血管内皮细胞中表达水平降低,构建,APPL1,转基因及基因敲除小鼠，研究,APPL1,在胰岛素血管内皮功能中的作用,APPL1在胰岛素血管内皮功能中的作用APPL1介导胰岛素信,28,分离小鼠肠系膜上动脉用于血管张力检测,Wire-MYOGRAPH,Isolated branches of,superior mesenteric arteries,分离小鼠肠系膜上动脉用于血管张力检测Wire-MYOGRAP,29,过表达,APPL1,增强胰岛素刺激的内皮依赖的血管舒张,A,B,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,过表达APPL1增强胰岛素刺激的内皮依赖的血管舒张ABDia,30,过表达,APPL1,逆转肥胖介导的内皮舒张功能减弱,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,过表达APPL1逆转肥胖介导的内皮舒张功能减弱Diabete,31,APPL1,敲除小鼠的血管舒张功能减退,B,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,APPL1敲除小鼠的血管舒张功能减退BDiabetes.2,32,过表达,APPL1,对胰岛素信号转导的调节,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,过表达APPL1对胰岛素信号转导的调节Diabetes.2,33,APPL1,通过竞争性抑制,TRB3,增强胰岛素刺激的,Akt,磷酸化,A,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,APPL1通过竞争性抑制TRB3增强胰岛素刺激的Akt磷酸化,34,APPL1,通过改变,Raf-1,磷酸化位点调节胰岛素刺激,ET-1,生成,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,APPL1通过改变Raf-1磷酸化位点调节胰岛素刺激ET-1,35,在血管内皮细胞中，,APPL1,双向调节胰岛素信号转导模式图,Diabetes.,2011 Nov;60(11):3044-54.,在血管内皮细胞中，APPL1双向调节胰岛素信号转导模式图Di,36,APPL1,在调节代谢及血管内皮功能中起重要作用,APPL1,促进脂联素及胰岛素刺激的葡萄糖摄取,抑制肝糖输出，改善胰岛素敏感性,与第一时相胰岛素分泌相关,平衡,NO,及,ET-1,产生，调节内皮功能,抑制泡沫细胞形成，减少动脉粥样硬化,参与胰岛素刺激的,GLUT4,转位,APPL1在调节代谢及血管内皮功能中起重要作用APPL1促进,37,Thank you,！,Thank you！,38,
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