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单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抑制剂在肾脏病,中应用的共识,北京,抑制剂在肾脏病,1,肾素血管紧张素系统,肝脏,血管紧张素原,肺,肾素,血管紧张素,血管紧张素转换酶,血管紧张素,血管紧张素受体,生物学效应,肾素血管紧张素系统肝脏血管紧张素原肺肾素血管紧张素血管紧,2,血管紧张素受体,1R,3号染色体(人类),2,17号染色体(啮齿动物),2R,X染色体,血管紧张素受体1R,3,胚胎期,:,AT1: 24-40% AT2: 60-76%,成年期,:,AT1: 90-95% AT2: 5-10%,在肾脏发育的不同时期,1、2受体的表达,胚胎期:在肾脏发育的不同时期,4,1和2受体的作用,血管收缩,血管增殖,醛固酮分泌,心肌细胞增殖,交感神经活性增加,血管舒张,抗增殖,细胞凋亡,血管紧张素,1,2,1和2受体的作用血管收缩血管舒张血管紧张素12,5,缓激肽,非活化,2R,1R,旁路,缓激肽非活化2R1R旁路,6,的分布与作用,维持正性肌力和正常节律,血管收缩,通过分泌醛固酮而使水钠重吸收,循环 15%,短期效应,的分布与作用维持正性肌力和正常节律血管收缩通过分泌醛固酮而使,7,的分布与作用,心肌肥厚,血管肥厚,肾小球内高灌注,组织 85%,长期效应,组织中的是近年来研究的重点,组织中的在疾病的发生中起着重要作用。,的分布与作用心肌肥厚血管肥厚肾小球内高灌注组织 85%组,8,系统抑制,b受体阻滞剂 肾素分泌,生成缓激肽,1受体阻断,系统抑制 b受体阻滞剂 肾素分泌,9,分类,巯基类:以卡托普利为代表,羧基类:以依那普利为代表,磷酰基:以福森普利为代表,分类巯基类:以卡托普利为代表,10,抑制药物肾脏保护作用机制(一),降低系统血压,促进肾脏排钠降低系统性高血压,肾小管、交换,对利尿剂敏感性,扩张周围血管,抑制,抑制去甲肾上腺素释放,促进激肽、前列腺素等合成,肾脏血液灌流改善,扩张出球小动脉降低肾小球内压减缓慢性病变,肾小球内压 、高灌注 、高滤过,抑制药物肾脏保护作用机制(一)降低系统血压,11,肾小球,包曼氏囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压下降,白蛋白排泄率下降,抑制药物的肾内效应,入球小动脉,阻力下降,出球小动脉,阻力上升,肾小球毛细血管,内压升高,系统血压正常或升高,慢性肾损害肾脏,血液动力学改变,的分布与作用,肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉肾小球内压下降抑制药物的肾,12,抑制药物肾脏保护作用机制(二),减少蛋白尿,控制高血压,降低肾小球内压,降低肾小球跨膜压力,缓激肽作用?,选择性地降低对大分子物质的通透性,减缓肾硬化、纤维化,抑制药物肾脏保护作用机制(二)减少蛋白尿控制高血压降低肾小,13,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,大量蛋白质被肾小管重吸收,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,图. 蛋白尿促进肾损害的机理,抑制药物肾脏保护作用机制(二),肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小,14,对细胞肥大和增生的调节,细胞肥大,细胞增生,1、 P21、P27,、 、1,的非血流动力学作用,对细胞肥大和增生的调节细胞肥大细胞增生 1、 P21、P2,15,成份,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,1,1,成份胶原沉着金属蛋白酶胶原降解减少细胞外基质成份积聚金属蛋白,16,应用现状,大有推广,仍未达到应该应用的范围,合理使用尚不充分,应用现状大有推广,17,妨碍合理应用的几个主要原因,的非压力依赖性机制未被充分认识;,肾脏病进展性质未完全被理解;,使用后肾功能改变意义未充分认识,某些副作用被过分夸大;,对在肾脏病领域应用的宣传不如在心血管领域热情,缺乏后续大型临床验证来支持。,妨碍合理应用的几个主要原因的非压力依赖性机制未被充分认识;,18,应用中常被问及的问题,什么样肾功能可用,肌酐高了是否还用,什么标准?,高钾问题,降压效果不够理想怎么办,与之间的关系,与关系,其他,应用中常被问及的问题什么样肾功能可用,19,慢性肾衰病人应用抑制药物后的血肌酐升高,或延缓肾衰进展的机制之一是降低肾小球内的三高状态,肾功能不全患者开始应用或时血肌酐可以升高(基础值的30%),血肌酐升高在2周内开始,2-4周达到平衡,2个月内保持稳定。,应用时肾功能减退的程度与以后每年降低的幅度呈负相关。,血压达到目标值(130/85),血肌酐升高基础值的30%者效果最佳。,应用后导致的降低是可逆的,且与降低不相关。,慢性肾衰病人应用抑制药物后的血肌酐升高或延缓肾衰进展的机制,20,导致急剧下降的原因,肾动脉狭窄,血容量不足,使用非甾体类消炎药,严重肾功能减退,导致急剧下降的原因肾动脉狭窄,21,应用抑制药物时避免血肌酐明显升高的方法,避免同时服用大剂量利尿剂,有严重呕吐、腹泻暂停服用,肾动脉狭窄患者避免服用,在治疗初期监测血肌酐,应用抑制药物时避免血肌酐明显升高的方法避免同时服用大剂量利,22,长期应用过程中血肌酐水平升高,如果长期使用抑制剂过程中,血肌酐缓慢升高到4-5继续治疗(中断治疗血肌酐不会降低,血压却可能升高),长期应用过程中血肌酐水平升高 如果长期使用抑制剂过程中,23,与高钾血症,平均升高0.4,血钾水平达6-8以上罕见,血钾水平5应避免使用,慎用保钾利尿剂及含钾药物,与高钾血症平均升高0.4,24,蛋白尿与抑制剂的肾保护作用,过去15年已证实和1有明显的降蛋白尿作用,目前上市的所有和1均具有这一作用,与1的降蛋白尿作用与其降压效能无明显关系,抑制剂减少蛋白尿的作用在用药后最初数周或数月便已显现,蛋白尿与抑制剂的肾保护作用过去15年已证实和1有明显的降蛋白,25,降低肾保护作用的因素,原发病的类型,* 不同病人反应性有差异,某些病人尿蛋白可达50%,降低肾保护作用的因素原发病的类型* 不同病人反应性有差异,某,26,降低肾保护作用的因素,高血压的控制程度,降压的靶目标值需根据尿蛋白量调整(),尿蛋白 1.0 ,血压需降至130/80,尿蛋白 1.0 ,血压需降至125/75,如适当增加未能使血压降至靶目标值,应合用其他降压药,降低肾保护作用的因素高血压的控制程度,27,降低肾保护作用的因素,遗传背景,的遗因多态性可能影响肾脏保护作用的疗效,基因型为的糖尿病肾病使用后蛋白尿,降低明显,1998;53:1002,基因型为的非糖尿病肾病使用后肾保,护作用明显,2000;57:274,需要对其他基因进行更为深入的研究,降低肾保护作用的因素遗传背景,28,降低肾保护作用的因素,体重超重,肥胖本身可引起,预后不佳,50%发展至,2001;16:1790,过去几年肥胖导致的肾小球疾病发生率明显增高,2001;59:1498,肥胖所致对降蛋白尿的作用反应欠佳,多数病人612月后反应丧失,2001;16:1790,对反应丧失与体重增加有关,降低体重能增进减少蛋白尿的作用,1995;70:35,降低肾保护作用的因素体重超重,29,出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。,肾单位和胰岛数量少导致肾小球硬化和胰岛功能不足,促使高血压、型糖尿病和肾衰发生。,成年期体重超重加重肾小球高滤过和胰岛负担,促使上述疾病发展,加强妊娠期营养,避免成人期肥胖有助肾脏保护,肥胖促使肾功能恶化的可能机制,(暴露学说),出生时低体重导致肾单位和胰岛数量减少。肥胖促使肾功能恶化的可,30,钠摄入量影响降和蛋白尿的作用,左图:高盐或低盐饮食服用,右图:低盐改为高盐饮食和高盐加噻嗪类药物,摄盐量对作用的影响,钠摄入量影响降和蛋白尿的作用摄盐量对作用的影响,31,饮食中蛋白摄入量对作用的影响,低蛋白饮食是降蛋白尿作用的决定因素,治疗病人,摄入蛋白 ( ) 0.3 1.0,蛋白尿 () 1.7 3.0,中等度蛋白尿病人,摄入蛋白量 () 1.31 0.81 加,蛋白尿 () 7.4 6.3 3.4,严重蛋白尿应用治疗病人,摄入蛋白量 () 1.3 0.87,蛋白尿 () 8.8 5.9,饮食中蛋白摄入量对作用的影响低蛋白饮食是降蛋白尿作用的决定因,32,增强肾保护作用的因素,早期治疗,在出现明显肾功能减退前应用可望获得更好的肾保护作用,糖尿病患者在微白蛋白尿期用治疗可明显减少发展至糖尿病肾病的危险,增强肾保护作用的因素早期治疗,33,增强肾保护作用的因素,早期治疗,肾病(蛋白尿1.0),随访5年,观察肾脏的存活率(以未基础值50%为标准),增强肾保护作用的因素早期治疗,34,所有伴有明显蛋白尿(0.51.024)的慢性肾脏病患者,无论其血压增高与否,均应以(或)治疗。,最好在出现肾功能不全之前开始用药。,所有伴有明显蛋白尿(0.51.024)的慢性肾脏病患者,,35,增强肾保护作用的因素,增加剂量,减少蛋白尿的作用与剂量相关,降低蛋白尿所需的剂量可能大于降压所需的剂量,降压作用的剂量曲线比较平坦,在一定范围内增加剂量不致引起低血压,增强肾保护作用的因素增加剂量,36,与其他降压药的协同作用,与其他降压药的协同作用,37,发生率各国报告不一(欧洲3-6%、美国5-12%、韩国40%、中国20% 左右),很多情况不一定就是引起,验证时需观察停药,再用药反应,剂量依赖性不明确,各种咳嗽的发病率无明显区别,机制可能与P物质、缓激肽、前列腺素积聚有关,也可能与基因多肽性有关(服用咳嗽者型和型频率增高),之间的咳嗽发生率有差异,文献显示福辛普利最低。咳嗽的发生率可能较为低,与咳嗽,发生率各国报告不一(欧洲3-6%、美国5-12%、韩国40%,38,用后一般下降0.8-1.5%,超过该值大多有其他原因,机制不清, 周围血管扩张,组织氧供改善,减少生成, 阻断了A促进内源性生成的作用, 阻断血浆乙酰-丝氨酰-天冬氨酸-赖氨酰-脯氨,酸()的降解,后者阻止生血干细胞,和前祖细胞的循环,可以通过增加外源性解决,与用量,用后一般下降0.8-1.5%,超过该值大多有其他原因与用量,39,与重组剂量对肾性贫血的影响,与重组剂量对肾性贫血的影响,40,血压未达标,1.5,血压未达标,1.5,加噻嗪类利尿剂,加袢利尿剂,血压仍未达到目标值,加用长效钙离子拮抗剂(调整至中等剂量),血压仍未达到目标值,基础脉率84次/分,基础脉率84次/分,加用阻滞剂,加用其它亚组药物,血压仍未达到目标值(130/80),可加用长效阻滞剂,或,2W,2W,肾脏疾病时降压治疗的方案,血压未达标,1.5血压未达标,1.5加噻嗪类利尿剂加袢利,41,应用或,12W后测及钾,不变,30%,50%,血压达到目标值,血压未达目标值,排除低灌注状态:,容量不足,肾动脉狭窄,定期检查,降压至血压达到目标值,30% 药物减半加其他降压药,加用其他降压药直至血压达到目标值,仍30%停用或,定期测及钾,慢性肾功能不全时或应用流程图,应用或12W后测及钾不变30%50%血压达到目标值,42,2012版 血压管理指南,从指南的层面认可福辛普利作为双通道代谢的,推荐福辛普利作为解决患者服用其他产生高血钾时的解决方案,1、蒙诺(福辛普利)大约50%是经肝脏代谢,因此与主要通过肾脏代谢的类药物相比,血药浓度受肾衰影响更小。,2、若患者服用发生高血钾,解决方法包括饮食调整、减少药物剂量、将换成蒙诺,或加用排钾利尿剂。,3. 研究证实:蒙诺能够降低微量白蛋白 尿患者的心血管风险的达40%,2012版 血压管理指南 从指南的层面认可福辛普利作为双,43,有待解决的问题,非旁路究竟占多大地位、其意义如何,非旁路诱发对血压影响如何?,应用后等增多在整个作用中意义如何,1-7等意义,有待解决的问题非旁路究竟占多大地位、其意义如何,44,各种,ARB,作用间的差异,与,ACEI,如何互补,过高,Ang ,有否危害,AT2R,究竟起什么作用,其他在各种临床情况中与,ACEI,有什么差别,剂量与蛋白尿间的关系,有待解决的问题,各种ARB作用间的差异有待解决的问题,45,
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