非小细胞肺癌基础知识诊断篇治疗篇课件

,#,.,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）,1,.,非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）1.,病历特点,姓,名,:,徐友田,职,业,:,务农,性,别,:,男,民,族,:,汉族,工作单位,:,年,龄,:55,岁,婚,姻,:,已婚,供史者,:,徐友田,(,本人,),住,址,:,江苏盐城盐都区万胜村一组,36,号,出生地,:,江苏盐城盐都区,入院时间,:2016,年,10,月,25,日,08,时,记录时间,:2016-10-25 9:44:59,2,.,病历特点姓 名:徐友田,病历特点,主,诉,:,咳嗽、咳痰伴痰中带血一月余。,现病史,:,患者一月余前无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，痰以白粘痰为主，无明显黄脓痰，后出现痰中带血，鲜红色，咳嗽时感右侧胸痛，无发热、畏寒，无胸闷、心悸，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，后至我院门诊查血常规示白细胞,:6.49*109/L,、中性细胞比率,:60.0%,、中性粒细胞,:3.89*109/L,、血红蛋白,:108.0g/L,、血小板,:267.0*109/L,、超敏,C,反应蛋白,:7.99mg/L,，胸部,CT,示右中肺小片炎症；纵隔软组织影，纵隔型肺,MT,伴淋巴结肿大可能，淋巴结肿大融合不除外，予“云南白药胶囊、裸花紫珠片、柴芩清宁胶囊”口服症状好转不明显，住院后完善胸部增强,CT,示右上中肺小片炎症；右肺门影稍增厚，气管及右肺上叶支气管受压变窄，考虑,MT,所致；纵隔内软组织影，考虑淋巴结肿大融合，肿瘤指标示,CEA,：,29.65ng/ml,，后至长海医院查电子支气管镜示气管下段及右主、右上叶支气管新生物伴狭窄，行活检检查，,出院时,病理结果未归，现为进一步诊治再次入住我科。目前患者神志清，精神一般，仍有咳嗽、咳痰，痰中带血，食纳睡眠一般，二便尚正常。,3,.,病历特点主 诉:咳嗽、咳痰伴痰中带血一月余。3.,病历特点,既往史,:,否认“高血压、糖尿病、冠心病”史；否认,肝炎、结核、伤寒,等传染病史，否认重大手术史，否认输血史，无药物、食品过敏史。预防接种史随社会进行。,个人史,:,出生并生长于原籍，否认血吸虫疫水疫区接触史，否认工业毒物、粉尘、放射性物质等接触史，长期吸烟史约,1,包多,/,天,*20,余年，,未戒烟，,否认性病冶游史。,婚育史：适龄婚育，育有一子一女，体健。,家族史,:,否认高血压、糖尿病及肿瘤等病史。,遗传史,:,否认血友病等遗传病等病史。,4,.,病历特点 既往史:否认“高血压、糖尿病、冠心病”史；否认肝,病历特点,体,格,检,查,体温,36.3,脉搏,80,次,/,分,呼吸,18,次,/,分,血压,120/80mmHg,发育正常，营养一般，无贫血貌，神志清楚，精神一般，步入病房，自主体位，检查合作。皮肤粘膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣、皮疹、紫癜。头颅无畸形，无压痛、肿块，头发分布均匀。双眼睑无水肿，眼球无凸出，结膜无充血、水肿，巩膜无黄染，角膜无溃疡，双侧瞳孔等大等圆，,d=3mm,，对光反射灵敏。耳无畸形，耳道无分泌物，乳突无压痛，双耳听力正常。鼻无畸形，无鼻翼扇动，鼻腔无异常分泌物，鼻中隔不偏曲，副鼻窦无压痛。口腔无异味，无张口呼吸，口唇无发绀，牙龈无肿胀，伸舌居中，颊粘膜无发疹溃疡，咽无充血，扁桃体不肿大，发音清晰。颈软，无颈项强直感，颈静脉不充盈，气管居中，甲状腺不肿大。胸壁无压痛，胸壁无静脉曲张，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；心率,80,次,/,分，心律齐，未闻及明显杂音。,5,.,病历特点,病历特点,腹平坦，未见胃肠蠕动波，腹壁无静脉曲张，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，,Murphy,征阴性，肝、肾区无叩击痛，腹水征阴性，肠鸣音正常。肛门、直肠、外生殖器未检查。脊柱无畸形，四肢关节活动正常，双下肢无水肿。角膜反射、腹壁反射、肱二头肌反射、跟腱反射等等生理反射正常；巴彬斯奇征、奥本汉姆征、戈登征、查多克征、霍夫曼征等病理反射未引出；脑膜刺激征阴性。,实 验 室 及 器 械 检 查,1,、胸部,CT,（本院、,2016-10-11,）示右中肺小片炎症；纵隔软组织影，纵隔型肺,MT,伴淋巴结肿大可能，淋巴结肿大融合不除外。,2,、电子支气管镜（长海医院、,2016-10-21,）示气管下段及右主、右上叶支气管新生物伴狭窄。,6,.,病历特点腹平坦，未见胃肠蠕动波，腹壁无静脉曲张，腹软，无压痛,病历特点,血常规：,白细胞,:6.49109/L,、中性细胞比率,:60.0%,、红细胞,:3.681012/L,、血红蛋白,:108.0g/L,、血小板,:267.0109/L,生化指标：,总胆红素,:9.3umol/L,、直接胆红素,:2.9umol/L,、总蛋白,:69.9g/L,、球蛋白,:31.6g/L,、谷丙转氨酶,:15.3U/L,、谷草转氨酶,:14.3U/L,、钾,:4.21mmol/L,、钠,:139.0mmol/L,、氯,:102.2mmol/L,、钙,:2.18mmol/L,、尿素氮,:5.15mmol/L,、肌酐,:73.0umol/L,、葡萄糖,:4.62mmol/L,、果糖胺,:1.60mmol/L,；,凝血检验：,凝血酶原时间,:12.6,秒、凝血酶原时间比值,:1.10,、国际标准化比值,(INR):1.09,、活化部分凝血活酶时间,:35.6,秒、凝血酶时间,:16.6,秒、纤维蛋白原,:4.37g/L,、纤维蛋白,(,原,),降解产物,:2.20mg/L,、抗凝血酶,III,活性,:100.16%,、,D,二聚体,:0.21mg/L,；,肺癌常规：,癌胚抗原,:29.65ng/ml,、神经元特异烯醇化酶,:11.52ng/ml,、细胞角蛋白,19,片段,:5.20ng/ml,痰培养时：,正常菌群,:,菌、,痰,抗酸染色,:,未找到抗酸杆菌,7,.,病历特点血常规：白细胞:6.49109/L、中性细胞比率:,2012,年肺癌发病率,全球年估计值,1,160,万新病例,（,2008,年数据）,美国年估计值,2,226,160,新病例,约,85%,的肺癌是非小细胞肺癌（,NSCLC,）,3,50%,的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的,（淋巴结受侵或转移）,4,1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin,2011;61:69-90,2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin,2012;62:1029,3.,American Cancer Society,Cancer Facts&Figures,2012,4.seer.cancer.gov.Accessed Oct 8th,2012,2012年肺癌发病率全球年估计值11.Jemal et a,肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有,138,万人死于肺癌,（占癌症总死亡人数的,18.2%,）,1,美国,2012,年的估计值,2,160,340,人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。,1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin,2011;61:69-90,2.Siegel et al.,CA Cancer J Clin,2012;62:1029,肺癌居于致死癌症首位,肺癌,结直肠癌,乳腺癌,前列腺癌,肺癌是最常见癌症的死因，全球每年有138万人死于肺癌（占癌,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。,IIIB/IV,期非小细胞肺癌,的,5,年存活率很低。,根据,2001-2007,年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对,5,年存活率为,3.8%,。,seer.cancer.gov.Accessed Oct 4th,2012,肺癌的死亡,所有阶段,局部,区域,远处,无分期,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。htt,估计的,全球新癌症病例和死亡人数,(GLOBOCAN),Jemal et al.,CA Cancer J Clin,2011;61:69-90,发达国家,全球,新病例,死亡人数,估计的全球新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN)Jema,主动,吸烟,被动,烟量、年限、开始年龄,戒烟时间,纸烟风险比雪茄,/,烟斗高,50%,18,岁以前关系密切,肺癌的病因,空气污染,油烟，汽车废气，工业废气等,职业致癌因子,石棉，无机砷，氡，铬，煤烟,电离辐射,自然界，医疗仪器产生的射线,饮食与营养,维生素,A,，,胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足,遗传因素,原癌基因突变，抑癌基因失活,其它因素,病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等,美国人口肺癌发生率与吸烟率的关系：,20,年的间隔,12,.,主动吸烟被动50%18岁以前关系密切肺癌的病因美国人口肺癌发,肺的解剖结构,大体结构,左肺,2,叶，右肺,3,叶,13,.,肺的解剖结构大体结构左肺2叶，右肺3叶13.,肺的解剖结构,支气管分级和淋巴结分组,颈下、锁骨上、胸骨颈静脉切迹淋巴结,（右）上气管旁组,（左）上气管旁组,血管前组,气管后组,（右）下气管旁组,（左）下气管旁组,主动脉弓下组,主动脉弓旁组,隆突下组,食管旁组,肺韧带组,肺门组,肺叶间组,肺叶内组,肺段内组,肺亚段组,Detterbeck FC,et al.Chest.2009,136:260,14,.,肺的解剖结构支气管分级和淋巴结分组颈下、锁骨上、胸骨颈静,肺癌的病理学分类,大体类型,中央型，主支气管或叶支气管，肺门处肿块,周围型，近周边部，与支气管关系不明显,弥漫型，多个粟粒状结节，较少见,15,.,肺癌的病理学分类大体类型中央型，主支气管或叶支气管，肺门,小细胞肺癌,(SCLC),约占肺癌的,1/5,，恶性度高,发病年龄较轻（,40,50,岁）,多位于肺门附近的大支气管,生长快，侵袭力强,转移早,对放疗和化疗较敏感,非小细胞肺癌,(NSCLC),鳞状细胞癌,squamous,腺癌,adeno,（包括细支气管肺泡癌,BAC,）,腺鳞癌,(,腺癌混杂亚型,),大细胞肺癌,large cell,依不同组织学类型，表现不同,对放化疗敏感性较差,肺癌的组织学分型,小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌,16,.,小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)肺癌的组织,*因为诊断标准的差异，总和不等于,100%,。,Ginsberg RJ,et al.Cancer:Principles and Practices of Oncology.5th ed.1997;858-911.dui,30%,鳞状细胞癌,18%,小细胞肺癌,40%,腺癌,15%,大细胞癌,肺癌的组织学分型,非鳞癌,非小细胞,肺癌,17,.,*因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。Ginsber,鳞癌,多发于大支气管，中央型多见,发病年龄较大,根据分化程度可分为高、中、低分化,高分化者可见角化珠、细胞间桥等鳞状上皮特征,预后差，化疗较不敏感,腺癌,女性多见,多发生于较小支气管上皮，周围型多见,分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌,历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化疗药物的出现，预后提高,大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高,肺癌主要组织学类型的特征,18,.,鳞癌腺癌大细胞癌：分化差的腺癌或鳞癌，恶性程度较高肺癌主要,2012,Unknown,KRAS mutation,EGFR mutation,BRAF,mutation,ALK,rearrangement,MEK,mutation,PIK,3,CA,mutation,HER,2,mutation,ROS1 fusion,RET,translocation,MET,amplification,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法,。,非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。,Mok et al.,Expert Rev.,Anticancer Ther.,2010;10:16011611,Figures adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol,2011;12:17580and Heist and Engelman,Cancer Cell,2012;21:448.e2,非小细胞肺癌的个体化治疗,:,一种新思路,腺癌,鳞癌,大细胞癌,未知,传统观点,未知,KRAS,突变,EGFR,突变,BRAF,突变,ALK,重排,MEK,突变,PIK,3,CA,突变,HER,2,突变,ROS1,融合,RET,易位,MET,扩增,2012Unknown个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识,早期肺癌症状隐匿，早期诊断困难，大部分患者发现时病变已进展,临床表现与部位、大小、类型、发展阶段、有无并发症有关,肺癌,四大症状：,原发肿瘤引起的症状,咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等,肿瘤局部扩展引起的症状,呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等,癌肿远处转移引起的症状,头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等,肺外表现,激素、抗原、酶,肺癌的诊断：临床表现,20,.,早期肺癌症状隐匿，早期诊断困难，大部分患者发现时病变已进展肺,影像学检查,胸部,X,线检查，胸部,CT,检查；,PET,；,磁共振（,MRI,），,支气管造影,组织细胞学检查,痰脱落细胞检查,胸腔积液者：胸水癌细胞，胸膜活检,CT,引导下细胞学检查,组织活检,经气管镜肺活检,CT,导向下，行经皮肺穿刺活检,胸腔镜，纵隔镜，开胸探查,颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检,肺癌的诊断,：客观检查,21,.,肺癌的诊断：客观检查21.,22,.,22.,支气管镜,&,细针活检标本,标本小,可用于分子病理诊断的组织有限,手术切除标本,标本充足,23,.,支气管镜&细针活检标本手术切除标本23.,肺癌的分期：,TNM,临床分期,修订时间,所依据病例,病例的来源时间,治疗方式,特点,第六版,1997,5319,例（其中,4351,例来自,MD Anderson),1975-1988,手术为主,缺乏内部和外部评价标准,第七版,2009,67725,例非小细胞肺癌（,19,个国家,46,个中心）,1990-2000,多种模式,病例信息更全面，内部和外部评价标准更统一,UICC,最新,TNM,分期标准第七版,2010,年,1,月,1,日开始实施,是全球肿瘤研究和治疗领域的一件大事，是推动新一轮肿瘤诊断和治疗技术发展的重要指导性文件,24,.,肺癌的分期：TNM临床分期修订时间所依据病例病例的来源时间治,肺癌的分期：,TNM,临床分期,原发肿瘤（,T,）分期,区域淋巴结（,N,）分期,远处转移（,M,）分期,Tx,原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤,Nx,淋巴结转移情况无法判断,Mx,无法评价有无远处转移,T0,没有原发肿瘤的证据；,N0,无区域淋巴结转移,M0,无远处转移,Tis,原位癌,T1a,原发肿瘤最大经,2cm,，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小，不论是否累及主支气管,N1,同侧支气管或肺门淋巴结转移,M1a,胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）,T1b,原发肿瘤最大经,2cm,，,3cm,，其他同,T1a,M1b,原发肿瘤对侧肺叶出现卫星结节；有远处转移（肺,/,胸膜外）,T2a,原发肿瘤最大径,3cm,，,5cm,；或具有以下任一种情况：累及主支气管但距隆突,2cm,；累及脏层胸膜；产生肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎,N2,同侧纵隔和,/,或隆突下淋巴结转移,T2b,肿瘤最大径,5cm,，,7cm,其他同,T2a,T3,原发肿瘤最大径,7cm,，或具有以下任一种情况：累及胸壁、横膈、纵隔胸膜、心包；距隆突,2cm,但未及隆突；产生全肺不张或阻塞性肺炎；原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节,N3,对侧纵隔和,/,或对侧肺门，和,/,或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移,T4,任何大小肿瘤，或侵及：心脏、食管、气管、纵隔、隆突或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节,N0,N1,N2,N3,T1a,IA,IIA,IIIA,IIIB,T1b,IA,IIA,IIIA,IIIB,T2a,IB,IIA,IIIA,IIIB,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,T3,IIB,IIIA,IIIA,IIIB,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIB,M1a,IV,IV,IV,IV,M1b,IV,IV,IV,IV,根据相应的,TNM,组合分为,I,、,II,、,III,、,IV,共,4,期,其中,I,、,II,、,III,期各自再分为,A,和,B,期,25,.,肺癌的分期：TNM临床分期原发肿瘤（T）分期区域淋巴结（N）,肺癌的分期：,TNM,临床分期,I,期,肿瘤小（,3cm,），不累及其他部位,II,期,肿瘤较小（,7cm,），仅累及附近的区域淋巴结,Detterbeck FC,et al.Chest.2009,136:260,26,.,肺癌的分期：TNM临床分期I 期肿瘤小（3cm），不累及其,肺癌的分期：,TNM,临床分期,肿瘤大（,3cm,）但仅限于一侧肺，但可累及纵隔或对侧的区域淋巴结,肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官，或发生全身其他部位的远处转移,III,期,IV,期,27,.,肺癌的分期：TNM临床分期肿瘤大（3cm）但仅限于一侧肺，,31%,III,期,38%,IV,期,24%,I,期,7%,II,期,Fry WA,et al.Cancer.1996;77:1949-1995.,肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期,28,.,31%38%24%7%Fry WA,et al.Canc,最重要的预后因素之一：体力状态评分,ECOG(WHO),评分,评分,卡氏评分,正常活动,0,100,正常、无症状和体征,有症状，但几乎完全可自由行动,1,90,能进行正常活动，有轻微症状和体征,80,勉强可进行正常生活，有一些症状或体征,70,生活可自理，但不能维持正常活动或工作,有时卧床，但白天卧床时间不超过,50,2,60,偶尔需要扶助，但大多数时间可自理,50,常需人帮助或医疗护理,需要卧床，卧床时间白天超过,50,3,40,生活不能自理，需要特别护理和帮助,30,生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险,卧床不起,4,20,危重，需住院积极支持治疗,10,病危，临近死亡,死亡,5,0,死亡,29,.,最重要的预后因素之一：体力状态评分ECOG(WHO)评分评分,活检病理报告,30,.,活检病理报告30.,非小细胞肺癌诊断标准样式,右肺上叶腺癌,T3N2M1,（骨）,IV,期,c,右肺上叶腺癌,T3N2M1,（骨）,IV,期,31,p,右肺上叶腺癌,T2N1M0 IIb,期,.,非小细胞肺癌诊断标准样式右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）,总结,非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，,65%,左右确诊时已是晚期,中早期患者首选手术切除，但大部分患者均会复发，一旦复发即为晚期患者,个体化治疗的前提是获取,NSCLC,患者的肿瘤组织,小活检：气管镜、肺穿刺（细胞学,NO,）,大活检：手术切除、锁骨上淋巴结活检,32,.,总结非小细胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右确诊时已是晚期,非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）,33,.,非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）33.,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。,住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。,早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikova et al.,Lung Cancer,2005;50:143-54,肺癌的经济负担,门诊化疗,9%,门诊化验,2%,门诊就诊,35%,住院,49%,门诊处方,4%,急诊就诊,1%,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用,早期,NSCLC,治愈为目标,防止复发,/,转移,促进恢复,避免治疗的长期不良健康影响,选择获益的患者,目标,通过治愈或延缓病变进展来延长生存期,缓解症状,改善生活质量,最大限度地减少治疗所带来的不良反应,晚期,NSCLC,提高生存为目标,缓解症状,预防并发症,提高生活质量,延长生存期,治疗目标,35,.,早期NSCLC目标晚期NSCLC治疗目标35.,多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度提高治愈率。,规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断和治疗提出标准化诊治策略和手段。,权威性：权威专家推荐，得到广泛的认可和证实，能有效指导临床实践,实用性：符合临床实践的需要并具有可操作性,时效性：定期更新，根据最新的医学科学发展和研究进展不断修改完善,适用性：临床应用时应需要根据当地实际情况进行讨论修改,参考性：需要临床医生根据病人的实际情况进行综合的判断,个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向。,治疗原则,36,.,多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯,NSCLC,多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：,治疗方法,手术治疗,放射治疗,化学治疗,生物靶向治疗,支持治疗,37,.,NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：治疗方,全肺切除术（,20,世纪,40,50,年代）,1933,年,Graham,施行全肺切除术治疗肺癌，创立肺癌外科里程碑,肺叶切除术,(60,年代,),开始认识到全肺切除术并不是理想术式，肺叶切除术更为优越,多种改进术式（,70,年代）,以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能为指导思想，创立了各种支气管、隆突切除成形术式,区域淋巴结清扫（,80,年代）,完成了国际统一的肺癌胸腔淋巴结分区和分组的划定,心血管外科技术（,90,年代）,用于局部晚期肺癌的扩大切除和心脏大血管的重建,21,世纪：手术治疗成为多学科综合治疗的有机组成部分,NSCLC,的手术治疗,并发症减少,针对性提高,38,.,全肺切除术（20世纪4050年代）NSCLC的手术治疗并发,较敏感，作为综合方法之一,不适宜手术或拒绝手术的各期,NSCLC,早期,NSCLC,术后放疗,晚期,NSCLC,局部姑息性放疗,转移灶的姑息性放疗,放疗的副作用,近期副作用：,放疗部位的皮肤灼伤,/,溃疡,脱发,疲劳,恶心、呕吐,骨髓抑制,远期副作用：第二原发瘤,放疗的方式,传统放疗,三维适形放疗（,3DCRT,）,调强放疗（,IMRT,）,化放疗,质子,/,重离子放疗,NSCLC,的放射治疗,39,.,较敏感，作为综合方法之一放疗的副作用放疗的方式NSCLC的放,化疗的目的是根除肿瘤细胞,肺癌病人在诊断时大部分（,2/3,）超越了手术切除的范围，,1/2,已经有了临床或潜在的播散，因此化疗在,NSCLC,的治疗中占有重要的地位,NSCLC,的化学治疗,类别,作用机制,代表药物,铂类,与,DNA,双链结合，破坏生理功能，阻止细胞的生存和增殖,顺铂,卡铂,抗代谢药,核苷酸、叶酸等代谢途径中酶的竞争性底物或抑制剂，抑制,DNA,合成,吉西他滨,培美曲塞,紫杉类,抑制微管功能，阻止细胞分裂,紫杉醇,多西他赛,长春碱类,抑制微管功能，组织细胞分裂,长春瑞滨,喜树碱类,DNA,拓扑异构酶,I,抑制剂,伊立替康,鬼臼脂类,DNA,拓扑异构酶,II,抑制剂,依托泊苷,NSCLC,主要化疗药物,40,.,化疗的目的是根除肿瘤细胞NSCLC的化学治疗类别作用机制代表,类别,化疗方案,给药计划,已发表的含铂双药方案,顺铂,75 mg/m2,，,d1,（或总量分,3,天给予）,长春瑞滨,25 mg/m2,，,d1,、,8,每,28,天重复，共化疗,4,周期,顺铂,75,80 mg/m2,，,d1,长春瑞滨,25,30mg/m2,，,d1,8,每,21,天重复，共化疗,4,周期,顺铂,100 mg/m2,，,d1,依托泊苷,100 mg/m2,，,d13,每,28,天重复，共化疗,4,周期,顺铂,80 mg/m2,，,d1,、,22,、,43,、,64,长春花碱,4 mg/m2,，,d1,、,8,、,15,、,22,每,21,天重复，共化疗,4,周期,其他可接受的含铂化疗方案,顺铂,80 mg/m2,，,d1,吉西他滨,1000 mg/m2,，,d1,，,8,每,21,天重复,顺铂,75 mg/m2,多西他赛,75 mg/m2,每,21,天重复,存在其他合并症或不能耐受顺铂的患者的化疗方案,卡铂,AUC 5,，,d1,吉西他滨,1000 mg/m2,，,d1,、,8,、,15,每,28,天重复，共化疗,4,周期,卡铂,AUC 6,，,d1,紫杉醇,200 mg/m2,，,d1,每,21,天重复,卡铂,AUC 6,，,d1,多西他赛,75 mg/m2,每,21,天重复,吉西他滨,1000 mg/m2,，,d1,、,8,多西他赛,85 mg/m2,每,21,天重复，共化疗,8,周期,体力状态可耐受的患者首选含铂双药方案为标准化疗方案,含铂化疗方案共,4,6,周期,不能耐受的患者可考虑不含铂的联合双药方案或单药化疗方案,NSCLC,的化学治疗,41,.,类别化疗方案给药计划已发表的含铂双药方案顺铂 75 mg/m,NSCLC,的化放疗,类别,化疗方案,同步化放疗方案,顺铂,50 mg/m2,，,d1,、,8,、,29,、,36,依托泊苷,50 mg/m2,，,d1,5,、,29,33,同期胸部放疗（总量,61Gy,）（首选）,顺铂,100 mg/m2,，,d1,、,29,长春花碱,5 mg/m2,，每周一次,X5,同期胸部放疗,60Gy,（首选）,紫杉醇,45,50mg/m2,，输注,1,小时，每周,1,次,卡铂,AUC 2,，输注半小时,同期胸部放疗,63Gy/7,周,/,分,34,次,同步化放疗序贯化疗,顺铂,50 mg/m2,，,d1,、,8,、,29,、,36,依托泊苷,50 mg/m2,，,d1,5,、,29,33,同期胸部放疗（总量,61Gy,）,化放疗完成,4,6,周后给予多西他赛治疗，起始剂量为,75 mg/m2,紫杉醇,45,50mg/m2,，每周,1,次,卡铂,AUC 2,，同期胸部放疗,63Gy,序贯,2,个周期的紫杉醇,200 mg/m2,和卡铂卡铂,AUC 6,序贯化放疗方案,顺铂,100 mg/m2,，,d1,、,29,长春花碱,5 mg/m2,，每周一次,X5,序贯放疗,60Gy,，自,d50,开始，分,30,次给予,紫杉醇,200 mg/m2,，输注,3,小时，每,3,周,1,次，,2,个周期,卡铂,AUC 6,，,2,个周期,序贯胸部放疗,63Gy,，自,d42,开始,含铂,/,不含铂双药联合同步或序贯放疗用于早期或局部晚期,NSCLC,同步化放疗疗效由于序贯，但副反应较大,化疗药物的放射增敏作用（,5-Fu,、铂类、紫杉醇、吉西他滨）,42,.,NSCLC的化放疗类别化疗方案同步化放疗方案顺铂 50 mg,各种抗癌药共有的不良反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织,骨髓抑制,胃肠道反应,脱发,局部刺激,过敏反应,部分抗癌药的特殊不良反应,神经系统反应：,MTX,，,Ara-C,呼吸系统反应：,MTX,心脏反应：蒽环类,肝脏反应：,Ara-C,泌尿系统反应：大剂量,CTX,皮肤反应：,CTX,化疗的不良反应和优化原则,化疗的优化原则：,剂量强度,/,时间强度,剂量提高,:,治疗间歇期不变，增加每次用药剂量,用药密度增加,:,每次用药剂量不变而缩短用药间歇时间,提高耐受性,运用耐受性好的药物，以增加剂量强度,运用支持疗法减少骨髓抑制等副作用,后期出现的不良反应,不育,第二原发肿瘤,白血病：蒽环类,43,.,各种抗癌药共有的不良反应：出现较早，大多发生于增殖迅速的组织,分子靶向治疗的定义：,肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,NSCLC,治疗中的分子靶向治疗药物：,贝伐单抗,Bevacizumab/Avastin,西妥昔单抗,Cetuximab/Erbitux/,爱必妥,吉非替尼,Gifitinib/Iressa/,易瑞沙,厄洛替尼,Erlotinib/Tarceva/,特罗凯,NSCLC,的分子靶向治疗,44,.,分子靶向治疗的定义：NSCLC的分子靶向治疗44.,作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥,作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂,(TKI):,特罗凯、易瑞沙,特罗凯,易瑞沙,EGFR,突变状态对,EGFR-TKI,的亲和力的影响,EGFR,突变状态对,EGFR-TKI,疗效的预测作用,NSCLC,的分子靶向治疗：靶向,EGFR,的分子靶向药物,45,.,作用于受体细胞外区的单克隆抗体：爱比妥特罗凯易瑞沙EGFR突,止痛药：阿司匹林、醋氨酚、非甾体类抗炎药（,NSAIDs)、,可的松、鸦片类、类固醇,止吐药：灭吐灵、氟呱丁苯、氯丙嗪,5HT3,拮,抗剂,针对骨转移的治疗：双膦酸盐,抗泻药：,Lomotil,Imodium,抗抑郁药,/,抗焦虑药：,Tricyclics,输血,/,红细胞生成素,医学知识,/,心理咨询,营养,/,恶液质：营养物质支持,NSCLC,的支持治疗和其他治疗,46,.,NSCLC的支持治疗和其他治疗46.,准确的临床分期是决定治疗策略的前提关键：病史和体格检查，实验室检查，纵隔镜检查、胸腔镜检查、术中冰冻检查、术后病理报告等。治疗前、中、后动态评估。,早期,NSCLC,局部晚期,NSCLC,晚期,NSCLC,每个病人的条件不同，可能会具有很多复杂因素，且会随着治疗和疾病的进展发生转化，需要进行个体化、动态的治疗策略分析,不同治疗策略,NSCLC,的治疗策略,NSCLC,的分期和治疗与预后密切相关,47,.,准确的临床分期是决定治疗策略的前提关键：病史和体格检查，实验,早期,NSCLC,I,期,II,期,手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,术前新辅助化疗地位尚有争议,手术治疗为主，结合放疗和辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,早期,NSCLC,治疗策略,48,.,早期NSCLCI期II期手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若,早期,NSCLC,治疗策略,49,.,早期NSCLC治疗策略49.,早期,NSCLC,治疗策略,50,.,早期NSCLC治疗策略50.,早期,NSCLC,治疗策略,疾病复发限制了外科手术的治愈率,主要的复发方式为远处转移,只有小部分患者为局部复发,影响生存的主要因素为隐藏的微小转移灶的存在,PET,在常规检查认为可手术的患者中可发现,11,14,存在远处转移,48,的根治术后的,I,、,II,期患者，免疫组化技术发现骨髓内存在微转移灶，这部分患者的生存期下降,辅助治疗的重要性,51,.,早期NSCLC治疗策略疾病复发限制了外科手术的治愈率51.,IALT:,关于早期,NSCLC,手术后辅助化疗的,期随机对照临床研究,早期,NSCLC,治疗策略：辅助治疗,已经根治性手术切除并经病理确认的,I,、,II,或,III,期,NSCLC(n=1867),对照组（,n=932,）：不做化疗,辅助化疗组（,n=935,）：,顺铂依托泊苷,/,长春瑞滨等辅助化疗,后续治疗,后续治疗,主要研究终点：,OS,次要研究终点：无病生存期、第二原发肿瘤、安全性,52,.,IALT:关于早期NSCLC手术后辅助化疗的期随机对照临,总生存期,HR,0.86 0.76-0.98,P0.03,无病生存期,HR,0.83 0.74-0.94,P0.003,早期,NSCLC,辅助治疗的,IALT,研究,53,.,总生存期无病生存期早期NSCLC辅助治疗的IALT研究53.,早期手术患者大部分在,5,年之内复发,27%,42%,58%,83%,54,.,早期手术患者大部分在5年之内复发27%42%58%83%54,局部晚期,NSCLC,治疗策略,局部晚期,NSCLC,的概念：伴有纵隔淋巴结转移（,N2,）和锁骨上淋巴结转移（,N3,），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（,T4,），但用现有的检查方法未发现有远处转移的,NSCLC,主要包括,IIIA,和,IIIB,期,从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类,可切除的局部晚期,NSCLC,：,新辅助化疗,手术,术后辅助化放疗,不可切除的局部晚期,NSCLC,：,约占 NSCLC的2030,传统治疗是局部放射治疗,平均中位生存期 8-10月,平均3年生存率 10%,现行标准治疗：化放疗,55,.,局部晚期NSCLC治疗策略新辅助化疗手术术后辅助化放疗55.,晚期,NSCLC,治疗策略,晚期,NSCLC,治疗现状：,以化疗为基础：含铂双药标准方案,生物靶向治疗崭露头角,预后较差,中位生存期,8,10,个月,1,年生存率,30,35,2,年生存率,10,15,56,.,晚期NSCLC治疗策略56.,一线治疗,最为关键,二线治疗,三线治疗,进展,进展,晚期,NSCLC,治疗策略,晚期,NSCLC:,不能手术的,IV,期（,TNM7,版以前包括湿性,IIIB,期）,根据患者体力状态选择治疗方法,PS 0-2,：化疗分子靶向药物,PS 3-4,：最佳支持治疗,多线治疗的概念：针对未进行针对晚期,NSCLC,的全身性治疗而言,57,.,一线治疗二线治疗三线治疗进展进展晚期NSCLC治疗策略57.,分组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,CALGB 9730,1,P,17%,6.7,个月,PCb,30%,8.8,个月,ECOG 1594,2,PC,21%,7.8,个月,GC,22%,8.1,个月,DC,17%,7.4,个月,PCb,17%,8.1,个月,ECOG 4599,3*,PCb,15%,10.3,个月,贝伐单抗,/PCb,35%,12.3,个月,*Nonsquamous NSCLC,C=cisplatin;Cb=carboplatin,D=docetaxel;G=gemcitabine,P=paclitaxel,标准疗法和不作分子选择（,1,线）的治疗进展缓慢,1.Lilenbaum et al.,J Clin Oncol,2005;23:190-196,2.Schiller et al.,New Engl J Med,2002;346:92-98,3.Sandler et al.,New Engl J Med,2006;355:2542-2550,*,非鳞状非小细胞肺癌,C=,顺铂,;Cb=,卡铂,D=,多西他赛,;G=,吉西他滨,P=,紫杉醇,分组ORROSCALGB 97301P17%6.7 个月PC,分组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,TAX 317,1,最佳支持疗法,BSC,-,4.6,个月,多西他赛,75,5.5%,7.5,个月,多西他赛,100,6%,5.9,个月,TAX 320,2,长春瑞滨或,异环磷酰胺,1%,5.6,个月,多西他赛,75,7%,5.7,个月,多西他赛,100,11%,5.5,个月,JMEI,3,多西他赛,9%,7.9,个月,培美曲塞,9%,8.3,个月,BR.21,4,安慰剂,2,000,000,例化疗所致不良反应，其中约,100,000,名肿瘤患者因此而死亡,62,.,传统的化疗疗效已达到平台在美国62.,NCCN,非小细胞肺癌指南,2013,第二版,EGFR=,表皮生长因子受体；,NOS=,未确定组织学类型；,PS=,体能状态评分,a,参见病理评审原则（,NSCL-A,）。,b.,鳞状细胞癌患者中，观察到的突变发生率是,2.7%,，鳞状细胞癌患者中真实突变发生率的置信度,3.6%,。,EGFR,突变的频率不能证明需要对所有肿瘤标本进行常规检测。,Forbes et al.,Curr Protoc Hum Genet,2008;chapter 10:unit 10.11.c Maemondo et al.,N Engl J Med,2010;362(25):2380-2388.Mitsudomi et al.,Lancet Oncol,2010;11(2):121-128.d For PS 0-4.e.,世界范围吉非替尼可用的地区，可用于替代厄洛替尼。,f Janne et al.J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503.g Cappuzzo et al.,Lancet Oncol 2,010;11(6):521-529.,注释：所有建议都是针对,2A,类，除非另行说明。,临床试验：,NCCN,认为任何癌症患者的最佳管理都是在临床试验中。特别鼓励参加临床试验。,来源：,NCCN.,www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtype,a,Adenocarcinoma,Large Cell,NSCLC NOS,Squamous cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommended,b,EGFR mutation testing,a,(category 1),ALK testing,a,EGFR mutation or ALK negative or unknown,EGFR mutation positive,ALK positive,EGFR mutation discovered prior to first-line chemotherapy,EGFR mutation discovered during first-line chemotherapy,Erlotinib,c,d,e,Crizotinib,Progression,Switch maintenance:erlotinib or may add erlotinib,f,g,to current chemotherapy(category 2B),Progression,Progression,See First-line Therapy,(NSCL-14),See First-line Therapy,(NSCL-15),See Second-line Therapy,(NSCL-16),See Second-line Therapy,(NSCL-16),See Second-line Therapy,(NSCL-16),复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型,a,腺癌,大细胞,非小细胞肺癌,NOS,鳞癌,不建议常规进行,EGFR,突变检测,b,EGFR,突变检测,a,(1,类,),ALK,检测,a,EGFR,突变、,或,ALK,阴性、或未知,EGFR,突变阳性,ALK,阳性,一线化疗前发现,EGFR,突变,一线化疗中发现,EGFR,突变,厄洛替尼,c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持,:,厄洛替尼,、或加入厄洛替尼,f,g,到当前化疗,(2B,类,),进展,进展,参见,一线治疗,(NSCL-14),参见一线治疗,(NSCL-15),参见二线治疗,(NSCL-16),参见二线治疗,(NSCL-16),参见二线治疗,(NSCL-16),NCCN非小细胞肺癌指南 2013第二版EGFR=表皮生,个体化治疗是非小细胞肺癌治疗的未来,个体化治疗是非小细胞肺癌治疗的未来,总结,晚期患者使用传统化疗或者靶向药物（非选择性人群）疗效不佳，,ORR30%,，,mPFS 4,个月，,mOS1,年,个体化治疗是未来发展的方向,克唑替尼是,ALK,阳性非小细胞肺癌的首选治疗,ALK,阳性,NSCLC,是肺癌最新分子亚型,两大指南（,NCCN&ESMO,）共同推荐一线需使用克唑替尼治疗,65,.,总结65.,目前诊断：,1,、肺腺鳞癌,b,期（,pT4N2M0,）,2,、肺部感染,66,.,目前诊断：1、肺腺鳞癌 b期（pT4N2M0）66.,治疗,1,、吸氧、卧床休息；,2,、抗感染,3,、营养支持治疗,4,、放化疗,5,、基因检测，必要时可行靶向治疗,6,、中药治疗,7,、必要时行介入治疗，放置气管,-,支气管支架,67,.,治疗1、吸氧、卧床休息；67.,困惑和难点,1,、治疗困难，生存期短,2,、何时行介入治疗,68,.,困惑和难点1、治疗困难，生存期短68.,谢谢,69,.,69.,