降尿酸药物新认识培训课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降尿酸药物新认识,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,降尿酸药物新认识,内容,高尿酸血症治疗目标及意义,1,山东沿海地区高尿酸血症流行病学,2,3,降尿酸药物的分类及药物特点,4,非布司他的特点及临床研究,5,5,总结,2,降尿酸药物新认识,尿酸代谢的进化,1.,动物越高级，血尿酸水平越高,（,1,）鼠类正常血尿酸浓度约,1 mg/dL,（,2,）人类正常血尿酸浓度约,6 mg/dL,2.,原因如下：,（,1,）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活,（,2,）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,3,降尿酸药物新认识,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,人类尿酸代谢的进化,4,降尿酸药物新认识,2004,和,2009,年课题组对山东沿海常驻居民（,2004,年：,5004,人，,2009,年,:,6382,人）进行了,2,次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查,我们的研究结果,5,降尿酸药物新认识,山东沿海,HUA,患病率,山东沿海痛风患病率,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,The Journal of Rheumatology,2008,35:1859-64,Rheumatol Int.2013,33(3):705-10,6,降尿酸药物新认识,中华内分泌代谢杂志，,2011,27,（,7,）：,548-552,（注：,男性,2254,例，年龄20岁,）,2009,年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性,MS,的患病率均明显增加，男性,HUA,患者,MS,患病率为,28.64%,，,女性为,50.93%,。,山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果,（注：,女性,2934,例，年龄20岁,）,7,降尿酸药物新认识,高尿酸血症的分型,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA,分型,根据,Cua/Ccr,比值,HUA,分型如下：,（,1,）,生成过多型：,Cua/Ccr,10%,（,2,）排泄不良型：,Cua/Ccr 420,mol/L,(,男,),SUA,360,mol/L,(,女,),SUA540,mol/L,420,（男）,360(,女,)SUA540,mol/L,生活指导,3-6,个月,生活指导,+,降尿酸治疗,每,3,个月检测,SUA,，观察痛风或相关伴发病的发生,长期控制目标：,SUA360,mol/,L(,痛风者,300,mol/,L),无效,有,无,有,无,10,降尿酸药物新认识,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象,开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：,mg/dl,有痛风，,开始治疗,11,降尿酸药物新认识,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是,决定痛风发病的主要因素,。当血尿酸,6mg/dl,，,发生痛风的危险明显升高，血尿酸,8mg/dL,时，痛风累计发病率迅速上升。,血尿酸,392mol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：,（,1,）男性增加94%（HR 1.94，95%CI 1.203.14,P=0.007),（,2,）女性增加420%（HR,5.20,95%CI 1.,9,0,1,4.,2,P=0.01),Nephrol Dial Transplant(2011)26:25582566,Q,5,组(392-480mol/L),Q,1-4,组,15,降尿酸药物新认识,H,UA,与急性肾功能衰竭,2449,例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素,。,SUA每升高60,mol,/,L,，发生急性肾衰的风险增加74%,（95%CI 33127%）。,Nephrol Dial Transplant(2011)26:25582566,Q,5,组(392-480mol/L),Q,1-4,组,16,降尿酸药物新认识,内容,高尿酸血症治疗目标及意义,1,山东沿海地区高尿酸血症流行病学,2,3,降尿酸药物的分类及药物特点,4,非布司他的特点及临床研究,5,5,总结,17,降尿酸药物新认识,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：,别嘌醇,、羟基别嘌醇,非嘌呤类：,非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：,苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：,URAT1,抑制剂,促进尿酸分解的药物,尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,18,降尿酸药物新认识,HUA,的饮食治疗,荟萃分析显示，严格,饮食治疗,大约可以使血尿酸降低,7090mol/L,。,2.,严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol,2011,23:192-202;,2.N Engl J Med,2004,350:1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,19,降尿酸药物新认识,降尿酸药物的选择,比较,别嘌醇,立加利仙,作用机制,抑制黄嘌呤氧化酶，,减少尿酸生成,减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌,价格,低廉,较高,对肾脏的毒性,较轻，可用于,肾功能不全的患者,有一定肾毒性；,不适合尿路结石的患者,国外使用情况,首选的降尿酸药,欧美国家禁止使用,皮肤不良反应,黄种人中出现严重皮疹，,病死率高,较少出现皮肤不良反应,中国使用情况,“,望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”,首选药物,20,降尿酸药物新认识,别嘌醇（,Allopurinol,）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（,xanthine oxidase,）抑制剂,于,1966,年获得美国,FDA,批准，是过去,40,多年中最为广泛使用的降尿酸药物,相关研究获得,1988,年诺贝尔生理学和医学奖,别嘌呤醇,21,降尿酸药物新认识,价格低廉，历史长,从“源头”控制尿酸,可用于肾结石、肾功能不全的患者,在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,22,降尿酸药物新认识,别嘌呤醇,作用机制,结构和嘌呤类似,非选择性抑制酶活性,影响其他嘌呤及嘧啶代谢。,导致,不良反应较多，毒副作用比较大,只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),需重复大剂量给药维持较高的药物水平,导致药物蓄积,从而产生药物毒性。,别嘌呤醇,SCHLESINGER N.Drugs,2004,64(21):2399-2416,起始剂量,100mg/d,，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量,50mg/d,每周可递增,50,100mg,，一日最大量,600mg,-Ccr60ml/min,，推荐剂量为,50mg-100mg/d,-Ccr100mg,360umol/L,61%,有一次以上发作,11%,有三次以上发作,32,有痛风石,60%,有关节肿胀,消化道不良反应,轻重不一的别嘌醇相关的药疹,别嘌醇,双刃剑,24,降尿酸药物新认识,轻者,固定性红斑型,麻疹样红斑型,荨麻疹型,玫瑰糠疹型,别嘌醇引起的皮疹,25,降尿酸药物新认识,重者,重症多形红斑型（,SJS,）,大疱性表皮坏死松解型,（,TEN,）,剥脱性皮炎型,别嘌醇引起的皮疹,26,降尿酸药物新认识,中国痛风人群,HLA-B*5801,突变阳性率,应用,PCR,测序分型法,(sequencing-based typing,，,PCR-SBT),对中国北方汉族,560,名痛风患者,HLA-B*5801,的检测结果显示，,HLA-B*5801,突变阳性率为,10.5%,，,在目前报道的各种族中仅次于韩国。,HLA-B*5801,基因突变阳性率,中国汉族,10,.5,%,韩国,12.6%,欧洲,1.6%,日本,1.2%,27,降尿酸药物新认识,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013,年,10,月,21,号国家食品药品管理局发布了第,57,期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。,2012,年,1,月,1,日至,12,月,31,日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应,/,事件病例报告,485,例，,超敏反应病例报告,140,例（,6,）,。,28,降尿酸药物新认识,1.,苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。,2.,其代谢产物,6-,羟基苯溴马隆,有生物活性，半衰期为,30,小时，主要由肾脏排出体外。,3.,达标率高、副作用少,4.,偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。,5.,该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。,6.,与,华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺,间存在相互影响。,苯溴马隆,29,降尿酸药物新认识,苯溴马隆的特点,作用机理,促进尿酸排泄,起效时间,快,，,1.5,升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿,路结石；,2.,严重肾结石患者禁用,3.,血肌酐水平,356umol/L,或内生肌酐清除,率,20ml/min,时禁用；,4.,肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致,尿液排出障碍的疾病,禁用；,5.,嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧,下降引起的,尿酸大量产生或过度排泄,时,相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆,作用部位,31,降尿酸药物新认识,内容,高尿酸血症治疗目标及意义,1,山东沿海地区高尿酸血症流行病学,2,3,降尿酸药物的分类及药物特点,4,非布司他的特点及临床研究,5,5,总结,32,降尿酸药物新认识,2004,年初在日本申请上市,2008,年,10,月欧洲,EMEA,上市,2009,年,2,月美国,FDA,批准上市,2012ACR,指南推荐,高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（,Febuxostat,）由日本帝人公司研发，为,新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国,FDA,批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物,高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,33,降尿酸药物新认识,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变,非布司他,40 mg,对,80 mg,和,120 mg,均有长效,Hamburger M,et al.Postgrad Med.2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011,年,EULAR,指南建议：,34,降尿酸药物新认识,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2012 Oct;64(10):1431-46.,2012,年,ACR,指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（,ULT,）药物,35,降尿酸药物新认识,PNP,：,嘌呤核苷磷酸化酶,-,参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤,OMPDC,：,乳清酸核苷酸脱羧酶,-,参与嘧啶代谢合成,DNA,XO,：,黄嘌呤氧化酶,-,产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶,(XO),高度选择性抑制,不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢,不良反应,非布司他,不同于别嘌呤醇的、,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,别嘌醇,非布司他,PNP:,嘌呤核苷磷酸化酶,XO:,黄嘌呤氧化酶,XO:,黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:,乳清酸核苷酸脱羧酶,36,降尿酸药物新认识,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),高效抑制，具有,强力降低尿酸,的作用；,小剂量即可发挥较高活性，,相对安全。,对于,不适合于别嘌呤醇治疗,的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型,XO,氧化型,XO,黄嘌呤氧化酶,XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,37,降尿酸药物新认识,药代动力学,吸收：,生物利用度,47%,。食物不影响其降尿血酸效果,分布：,血浆蛋白结合率,99.2,半衰期,：,5,8h,代谢：,药物主要经肝脏代谢,排泄：,非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质,49%,通过肾脏,排泄、,45%,经过粪便,排泄，属于,多途径排泄,38,降尿酸药物新认识,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物,-,羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，,肾功能不全的患者需要调整剂量,。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，,所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,39,降尿酸药物新认识,随机,双盲，多中心研究,题目,类型,方法,结论,出处,II,期临床研究,随机,双盲，多中心研究,153,例尿酸值,8.0mg/dL,的痛风患者，随机分为非布司他组（,40,，,80,或,120 mg,）及安慰剂组,降血尿酸非布司他各剂量组,VS,安慰剂组，均有显著性差异,(P,0.001),。,非布司他强效、快速降低血尿酸。,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923,FOCUS,研究,II,期临床试验,随机开放实验,116,例痛风患者，为期,5,年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平,6.0 mg/dl,情况,非布司他,80mg,或,120mg/d,时，,93%,患者维持,UA,非布司他,40mg,别嘌呤醇,(300/200mg),对于轻度,/,中度肾功能不全的患者，非布司他与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。,Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R63,40,降尿酸药物新认识,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组,VS,安慰剂组，均有显著性差异,(P,0.001),每次随访时尿酸值,6.0mg/dl,的患者比例,非布司他各剂量,组,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,安慰剂组,42,降尿酸药物新认识,FOCUS,研究,II,期临床试验,116,例痛风患者,为期,5,年的开放性研究,考察非布司他治疗期间维持尿酸水平,6.0 mg/dl,情况,FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and Safety,Schumacher et al.2009,43,降尿酸药物新认识,44,非布司他持久控制,血尿酸、痛风不再发作,非布司他,80mg,或,120mg/d,时，,93%,患者维持,UA6.0mg/dl,5,年后痛风不再发作,大部分患者痛风结节溶解,Schumacher et al.2009,降尿酸药物新认识,FACT,研究,III,期临床试验,非布司他对痛风石的影响,与别嘌呤醇对照,Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,研究对象：,760,例，其中,156,例有痛风石，血尿酸水平,480umol/L,随机分为,3,组：,-,别嘌呤醇,300mg,组,-,非布司他,80mg,组,-,非布司他,120mg,组,随访,52,周,45,降尿酸药物新认识,46,非布司他比别嘌呤醇组,痛风石缩小更显著,别嘌呤醇,300mg,非布司他,80mg,非布司他,120mg,随访,28,周时,28.6,29.5,49.5*,随访,52,周时,49.7,65.5*,83.4*,痛风石的缩小程度（,%,）,Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,注：,*P0.05,，,*P0.01,降尿酸药物新认识,APEX,研究,III,期临床试验,评价非布司他的临床疗效,。,是历史上,规模最大,的痛风试验。,Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,随机，双盲，,28,周,，多中心临床研究,纳入尿酸值,8.0mg/dL,的,1067,例痛风患者,随机分为,5,组：,-,安慰剂组：,121,例,-,别嘌呤醇组：,100300mg,，,268,例,-,非布司他,80mg,组：,262,例,-,非布司他,120mg,组：,269,例,-,非布司他,240mg,组：,134,例,47,降尿酸药物新认识,非布司他显著降低血尿酸，,优于别嘌呤醇,Susan P,Febuxostat:A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout.The Annals of Pharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194,*P0.05,（和安慰剂相比）*,P0.05,（和安慰剂、别嘌呤醇相比）,非布司他显著降低血尿酸，呈剂量相关,SUA,6.0 mg/dl,SUA,6.0 mg/dl,48,降尿酸药物新认识,CONFIRMS III,期临床试验,在,FACT,、,APEX,基础上，比较,非布司他与别嘌呤醇,对,轻、中度肾损害病人,(Clcr30-89ml/min),的临床疗效及安全性。,纳入尿酸值,8.0mg/dL,的,2269,例痛风患者，,6,个月,随机分为,3,组：,-,非布司他,40mg,组,-,非布司他,80mg,组,-,别嘌呤醇组：,300mg,（,轻、中度肾损害病人,200mg,）,Becker et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R63,49,降尿酸药物新认识,非布司他,-,强效安全,尿酸值,420mol/L,时,，,起始药物治疗,3.,高尿酸血症,合并心脑血管疾病或代谢性疾病,的治疗目标,为,血尿酸,360mol/L,，痛风患者血尿酸,应,300mol/L,4.,非布司他、别嘌呤醇均为治疗痛风的一线用药,5.,别嘌呤醇超敏反应在中国汉族人群中的发生率高于欧美及日本人群,6.,与别嘌呤醇相比，非布司他降尿酸作用更强、更安全,7.,高尿酸血症及痛风应坚持长期治疗，持续达标,54,降尿酸药物新认识,Thank you!,55,降尿酸药物新认识,